Knjiga "Klinična farmakologija in zdravljenje z zdravili," vodja 6 Glavni voprosyfarmakokinetiki 6.8 modeliranje farmakokineticheskihprotsessov

MODELIROVANIEFARMAKOKINETICHESKIH PROCESI

Ko farmakokineticheskomizuchenii Zdravilo egokontsentratsiyu merjeno v bioloških tekočinah (kri, urin, sluz, itd) ob določenem času in trajanje vremeni.Chastota zaborabiologicheskih vzorcev odvisna prodolzhitelnostiprebyvaniya egometabolitov ali drog v telesu. Kontsentratsiyupreparatov določi s tekočinsko kromatografijo iligazozhidkostnoy, radioimmunnogoili encim-kemične analize, polarografijo, spektrofotometrijo, itd Na podlagi poluchennyhdannyh narisane na abscisi kotorogootkladyvayut času in ordinata je koncentracija zdravilna snov vbiologicheskoy vzorca (najpogosteje plazmekrovi) v posameznih enotah. Curve "koncentracija - čas" harakterizuetfarmakokineticheskie procesov, ki se pojavljajo sissleduemym zdravilo

Za farmakokinetični matematicheskogomodelirovaniya protsessovorganizm zastopana kot eno ilineskolkih enote (kamere), ogranichennyhpronitsaemoy membrano, pri kateri ravnomernoraspredelyaetsya zdravila. Izraz "kamera" običajno, saj zanj ni stoitkakoe anatomsko ogranichennoeprostranstvo- le edinitsaformalizovannoy farmakokinetike sistem.

Najbolj prostoyfarmakokineticheskoy vzorec yavlyaetsyaodnokamernaya vzorec, kjer organizmpredstavlyaetsya kot eno samo homogeno komoro (Shema 2). Ta model je primeren koncentracija dlyaanaliza zdravila v krvi, plazme isyvorotke ter analiziranje vmoche drog koncentraciji, bystroraspredelyayutsya med drugimizhidkostyami in krvno plazmo in telesnih tkiv. Uporaba Dinamikakontsentratsii drog v enodomni krovipri modelipredstavlena na sl. 2. Dannayamodel predpostavlja, da vsaka izmeneniyakontsentratsii zdravilo v plazmeotrazhayut spremeni svojo vsebino v en komorni tkanyah.Raspredelenie pripravki modeliproiskhodit hitro, pri čemer vskoreustanavlivaetsya stacionarnimi dinamično ravnovesje t.e.ustoychivoe mezhdupostupleniem zdravila v krvi in ​​izstopom iz mnogih zdravil nee.Odnako tkivo postupayutv snovi v in iz njih zelo počasi. Krometogo glede na enega oddelka podatkov skorostvyvedeniya zdravilo izloča stalno izločanje iharakterizuetsya konstantno ilieliminatsii (Kel). To konstantno hitrost je dlyakolichestvennoy ocena vyvedeniyapreparata izloča tangensuugla in številčno enaka naklona pollogaritemski krivulje osiabstsiss. Zmanjšanje hitrosti kontsentratsiibolshinstva sredstvproportsionalna koncentracijo drog. Podatki Poetomukineticheskie pridobljeni primatematicheskih enega oddelka izračune modela, za veliko zdravil ni primerna za res.

Bolj sprejemljiva dvo- itrehkamernye modela. Za centralne (obychnomenshuyu) kamero (shema 3) sprejme komponente krvi v plazmi svoje elementyi tudi perfundirali organov (srce, pljuča, jetra, ledvice, žleze z notranjim izločanjem) - zaperifericheskuyu -ploho perfundirali organe (mišice, koža, maščobe) (shema 3). V etihkamerah zdravila porazdeljena hitrost sraznoy: hitro - v osrednjem imedlenno - obodni, nakar chastichnovyvoditsya. Na primer, po prvem vnutrivennogovvedeniya drog bystroraspredelyaetsya v osrednjo komoro, v mensheystepeni - v obodni komori in chastichnonachinaet izloča. V rezultatekontsentratsiya hitro pade. Ta faza prinyatonazyvat alfa fazi ali fazi intenzivna raspredeleniya.Zatem vyvedenielekarstvennogo pomeni izperifericheskoy in njegov prehod v osrednjo komoro. To taknazyvaemaya beta fazi ali fazi izločanja (sl. 3). V je določen promezhutokvremeni med temi fazami povzročajo porazdelitev snovi ravnovesie.Kinetika tako modeliharakterizuetsya tri konstantami: konstantoyskorosti izločanja (Kel), konstanta izločanja iztsentralnoy obodni komori (K1-2), prehod iz konstantne obodne komore vtsentralnuyu (K2-1). Organizmalekarstvennoe snov pridobljena iz le preko tsentralnuyukameru, periferna služi dopolnitelnymrezervuarom.

V teh modelih se uporabljajo farmakokineticheskihissledovaniyah dlyaotsenki lekarstvennogosredstva spremembe skozi čas v koncentraciji posebne celice, želenega terapevtskega gdeproyavlyaetsya deystviepreparata.

Pomemben dejavnik, ki vpliva nakontsentratsiyu zdravila se izloči ihvyvedenie ali izločanja je eliminatsiya.Pokazatelem razdalja (ml / min) .Obschy razdalja - volumen plazme, kotoryyochischaetsya droge v časovni enoti račun izločanja preko ledvic, jeter, itd Obschiyklirens predstavlja. ipechenochnogo znesek ledvični očistek. Pod klirensompodrazumevaetsya jetrne presnove potrditvi v izločanju jeter zdravila v žolč. Na primer, ledvični očistek cimetidina pomeni približno 600 ml / min, metaboličnega jeter - 200 ml / min izhelchny - 10 ml / min, zato je skupna klirensraven 810 ml / min. Druge poti izločanja, ilivnepochechny presnovo imajo suschestvennogoznacheniya in pri izračunu skupne zračnost vovnimanie splošno ni bila sprejeta.

Glavni fiziologicheskimifaktorami določanje razdalja yavlyayutsyafunktsionalnoe stanje jeter, volumen pritokakrovi, jetrna hitrost toka krvi ifunktsionalnaya sootvetstvuyuschihfermentov sposobnosti. Na primer, razdalja lidokainA kotoryyintensivno presnavlja jetrnih encimov, je odvisno predvsem od hitrosti dostave kpecheni, tj Obseg priteka krvi skorostikrovotoka. Torej, medtem ko je zmanjšanje nastalo pechenochnogokrovotoka kongestivnega potrditvi serdechnoynedostatochnosti lidokainin zmanjšana.

Hkrati klirensfenotiazinov odvisna predvsem otfunktsionalnogo državnih encimov. Poetomupri lezija hepatocitov razdalja fenotiazinovrezko snizhaetsya- naravno vkrovi njihovo koncentracijo tako znatno poveča.

Za določitev klirensaispolzuyut formulo:

kjer Vd - volumen porazdelitve, D -Dose zdravilna snov, AUC - območje subcurve "koncentracija - čas" T1 / 2 - periodpoluvyvedeniya zdravila.

V kliničnem okolju klirenssluzhit za izračun odmerka potreben dlyapodderzhaniya preparatav ravnotežna koncentracija krvi, tj Vzdrževalni odmerek: Cl • CSS, kjer CSS je ravnotežna koncentracija.

Razpršilec raspredeleniyalekarstvennogo snov (Vd) - gipoteticheskiyobem telesnih tekočinah, ki se zahtevajo dlyaravnomernogo distribucijo kolichestvadannogo vse snovi v koncentraciji egokontsentratsii plazme. Razpršilec raspredeleniyazavisit na fizikalno-kemijskih lastnosti zdravila (molekulska masa, stopnja ionizacijske ipolyarnosti, topnost v vodi in maščobah), ki vplivajo na njegovo prehodno cherezmembrany, starost in spol pacienta, obschegokolichestva maščobe v telesu. Na primer, novorojenčkih in volumna pozhilyhlyudey raspredeleniyasnizhen. Poleg tega je v skladu z določeno količino raspredeleniyaizmenyaetsya patologicheskihsostoyaniyah, zlasti pri boleznih jeter, ledvic, srca in ožilja itd

V obemraspredeleniya klinični praksi izračunava nagruzochnoydozy zdravila, potrebnega za doseganje egoneobhodimoy od koncentracije v krvi: D = Vd • C, pri čemer je D -Dose, Vd - porazdelitveni volumen in C - neobhodimayakontsentratsiya. Zvezek določi raspredeleniyapo formulo:

kjer je D - AUC je uporabljen odmerek površina pod krivuljo "koncentracija - čas".

Na izločanja lekarstvennyhsredstv iz telesa je ocenjena z periodupoluvyvedeniya (t1 / 2) (Sl. 4). Za odinperiod izloča lekarstvennogosredstva proizvodnje 50%, za dve - 75%, tri - 90%. Periodpoluvyvedeniya drog je odvisna od obemaraspredeleniya in potrditev:

T1 / 2 ni tochnympokazatelem karakterizacijo vyvedenielekarstvennogo sredstva. Na primer, ko se je obseg distribucije serdechnoynedostatochnosti lidokainasnizhaetsya zaradi njegove plohogoproniknoveniya tkiva. razdalja lidokainin takzheumenshaetsya z zmanjšanjem pochechnogokrovotoka. Kot rezultat, T1 / 2 izmenyaetsyaneznachitelno. Če se osredotočite pridozirovanii lidokainin dobljena vrednost, tokontsentratsiya okazhetsyatoksicheskoy zdravila v krvi. V zvezi s tem izhajajo optimalnympokazatelem pred sredstvaostaetsya drog in T1 / 2 je glavni obrazomdlya določanje časa, ki je potreben, da se doseže krvni ravnovesnoykontsentratsii zdravila (to je navadno 3-5 razpolovna doba zdravila).

V praksi je čas za oblikovanje rascheteintervala ravnovesnoykontsentratsii drogo v krovisleduet s T1 / 2 tega pripravka udannogo bolnika, namesto na povprečne vrednosti T1 / 2. Ta vodene je posledica dejstva, da T1 / 2 shirokihpredelah razlikuje v različnih bolezni, ampak iz takzhezavisit starost. Pri otrocih, t1 / 2 pripravki kakpravilo je povečana v primerjavi s tistimi uvzroslyh zato treba povečati intervalmezhdu vnosa drog ali zmanjša odmerek.

Equilibrium kontsentratsiyaustanavlivaetsya ko kolichestvoabsorbiruyuschegosya in število vvodimogopreparata enaka. Kot rezultat kontsentratsiyalekarstvennogo vopredelennyh pomeni giblje med največjo vrednost iminimalnymi koncentracijo zdravila (sl. 5). Ko ustanovleniiravnovesnoy Koncentracije razvidno iz kliničnih polnomobeme učinek zdravilo. ravnotežna koncentracija Dlyadostizheniya zahteva, kot je navedeno zgoraj, 3-5 dobe poluvyvedeniya.Chem krajša razpolovna doba temskoree drog dosežen njen ravnotežje kontsentratsiyai bolj izrazit bodo vibrirajo. Na primer,novokainamid ima razpolovni čas približno 2-3ch in njegovo ravnotežje kontsentratsiyaharakterizuetsya velikih Scatter vrednosti so vrednosti prinaznachenii zdravila vsakih 6 ur. Poetomudlya ukazannyhkolebany preprečevanje in zmanjšanje ravnotežna koncentracija v vposlednee krvnega bolj uporabljajo droge kot dozirna oblika, zamudo kotorayaobespechivaet vysvobozhdeniepreparata.

V praksi ravnovesnuyukontsentratsiyu mozhnovychislit zdravilo pri koncentraciji preparataposle enkratnem odmerku:

kjer je t - časovni interval otmomenta dajanje pred vzorčenjem, F -biodostupnost pripravek. Druge oznake zgoraj.

Če namesto konstantyeliminatsii uporabite razpolovno dobo, enačba postane:

Belousov YB, Moiseyev VS, VK Lepahin

URL

MODELIROVANIEFARMAKOKINETICHESKIH PROCESI

Ko farmakokineticheskomizuchenii Zdravilo egokontsentratsiyu merjeno v bioloških tekočinah (kri, urin, sluz, itd) ob določenem času in trajanje vremeni.Chastota zaborabiologicheskih vzorcev odvisna prodolzhitelnostiprebyvaniya egometabolitov ali drog v telesu. Kontsentratsiyupreparatov določi s tekočinsko kromatografijo iligazozhidkostnoy, radioimmunnogoili encim-kemične analize, polarografijo, spektrofotometrijo, itd Na podlagi poluchennyhdannyh narisane na abscisi kotorogootkladyvayut času in ordinata je koncentracija zdravilna snov vbiologicheskoy vzorca (najpogosteje plazmekrovi) v posameznih enotah. Curve "koncentracija - čas" harakterizuetfarmakokineticheskie procesov, ki se pojavljajo sissleduemym zdravilo

Za farmakokinetični matematicheskogomodelirovaniya protsessovorganizm zastopana kot eno ilineskolkih enote (kamere), ogranichennyhpronitsaemoy membrano, pri kateri ravnomernoraspredelyaetsya zdravila. Izraz "kamera" običajno, saj zanj ni stoitkakoe anatomsko ogranichennoeprostranstvo- le edinitsaformalizovannoy farmakokinetike sistem.

Najbolj prostoyfarmakokineticheskoy vzorec yavlyaetsyaodnokamernaya vzorec, kjer organizmpredstavlyaetsya kot eno samo homogeno komoro (Shema 2). Ta model je primeren koncentracija dlyaanaliza zdravila v krvi, plazme isyvorotke ter analiziranje vmoche drog koncentraciji, bystroraspredelyayutsya med drugimizhidkostyami in krvno plazmo in telesnih tkiv. Uporaba Dinamikakontsentratsii drog v enodomni krovipri modelipredstavlena na sl. 2. Dannayamodel predpostavlja, da vsaka izmeneniyakontsentratsii zdravilo v plazmeotrazhayut spremeni svojo vsebino v en komorni tkanyah.Raspredelenie pripravki modeliproiskhodit hitro, pri čemer vskoreustanavlivaetsya stacionarnimi dinamično ravnovesje t.e.ustoychivoe mezhdupostupleniem zdravila v krvi in ​​izstopom iz mnogih zdravil nee.Odnako tkivo postupayutv snovi v in iz njih zelo počasi. Krometogo glede na enega oddelka podatkov skorostvyvedeniya zdravilo izloča stalno izločanje iharakterizuetsya konstantno ilieliminatsii (Kel). To konstantno hitrost je dlyakolichestvennoy ocena vyvedeniyapreparata izloča tangensuugla in številčno enaka naklona pollogaritemski krivulje osiabstsiss. Zmanjšanje hitrosti kontsentratsiibolshinstva sredstvproportsionalna koncentracijo drog. Podatki Poetomukineticheskie pridobljeni primatematicheskih enega oddelka izračune modela, za veliko zdravil ni primerna za res.

Bolj sprejemljiva dvo- itrehkamernye modela. Za centralne (obychnomenshuyu) kamero (shema 3) sprejme komponente krvi v plazmi svoje elementyi tudi perfundirali organov (srce, pljuča, jetra, ledvice, žleze z notranjim izločanjem) - zaperifericheskuyu -ploho perfundirali organe (mišice, koža, maščobe) (shema 3). V etihkamerah zdravila porazdeljena hitrost sraznoy: hitro - v osrednjem imedlenno - obodni, nakar chastichnovyvoditsya. Na primer, po prvem vnutrivennogovvedeniya drog bystroraspredelyaetsya v osrednjo komoro, v mensheystepeni - v obodni komori in chastichnonachinaet izloča. V rezultatekontsentratsiya hitro pade. Ta faza prinyatonazyvat alfa fazi ali fazi intenzivna raspredeleniya.Zatem vyvedenielekarstvennogo pomeni izperifericheskoy in njegov prehod v osrednjo komoro. To taknazyvaemaya beta fazi ali fazi izločanja (sl. 3). V je določen promezhutokvremeni med temi fazami povzročajo porazdelitev snovi ravnovesie.Kinetika tako modeliharakterizuetsya tri konstantami: konstantoyskorosti izločanja (Kel), konstanta izločanja iztsentralnoy obodni komori (K1-2), prehod iz konstantne obodne komore vtsentralnuyu (K2-1). Organizmalekarstvennoe snov pridobljena iz le preko tsentralnuyukameru, periferna služi dopolnitelnymrezervuarom.

V teh modelih se uporabljajo farmakokineticheskihissledovaniyah dlyaotsenki lekarstvennogosredstva spremembe skozi čas v koncentraciji posebne celice, želenega terapevtskega gdeproyavlyaetsya deystviepreparata.

Pomemben dejavnik, ki vpliva nakontsentratsiyu zdravila se izloči ihvyvedenie ali izločanja je eliminatsiya.Pokazatelem razdalja (ml / min) .Obschy razdalja - volumen plazme, kotoryyochischaetsya droge v časovni enoti račun izločanja preko ledvic, jeter, itd Obschiyklirens predstavlja. ipechenochnogo znesek ledvični očistek. Pod klirensompodrazumevaetsya jetrne presnove potrditvi v izločanju jeter zdravila v žolč. Na primer, ledvični očistek cimetidina pomeni približno 600 ml / min, metaboličnega jeter - 200 ml / min izhelchny - 10 ml / min, zato je skupna klirensraven 810 ml / min. Druge poti izločanja, ilivnepochechny presnovo imajo suschestvennogoznacheniya in pri izračunu skupne zračnost vovnimanie splošno ni bila sprejeta.

Glavni fiziologicheskimifaktorami določanje razdalja yavlyayutsyafunktsionalnoe stanje jeter, volumen pritokakrovi, jetrna hitrost toka krvi ifunktsionalnaya sootvetstvuyuschihfermentov sposobnosti. Na primer, razdalja lidokainA kotoryyintensivno presnavlja jetrnih encimov, je odvisno predvsem od hitrosti dostave kpecheni, tj Obseg priteka krvi skorostikrovotoka. Torej, medtem ko je zmanjšanje nastalo pechenochnogokrovotoka kongestivnega potrditvi serdechnoynedostatochnosti lidokainin zmanjšana.

Hkrati klirensfenotiazinov odvisna predvsem otfunktsionalnogo državnih encimov. Poetomupri lezija hepatocitov razdalja fenotiazinovrezko snizhaetsya- naravno vkrovi njihovo koncentracijo tako znatno poveča.

Za določitev klirensaispolzuyut formulo:

kjer Vd - volumen porazdelitve, D -Dose zdravilna snov, AUC - območje subcurve "koncentracija - čas" T1 / 2 - periodpoluvyvedeniya zdravila.

V kliničnem okolju klirenssluzhit za izračun odmerka potreben dlyapodderzhaniya preparatav ravnotežna koncentracija krvi, tj Vzdrževalni odmerek: Cl • CSS, kjer CSS je ravnotežna koncentracija.

Razpršilec raspredeleniyalekarstvennogo snov (Vd) - gipoteticheskiyobem telesnih tekočinah, ki se zahtevajo dlyaravnomernogo distribucijo kolichestvadannogo vse snovi v koncentraciji egokontsentratsii plazme. Razpršilec raspredeleniyazavisit na fizikalno-kemijskih lastnosti zdravila (molekulska masa, stopnja ionizacijske ipolyarnosti, topnost v vodi in maščobah), ki vplivajo na njegovo prehodno cherezmembrany, starost in spol pacienta, obschegokolichestva maščobe v telesu. Na primer, novorojenčkih in volumna pozhilyhlyudey raspredeleniyasnizhen. Poleg tega je v skladu z določeno količino raspredeleniyaizmenyaetsya patologicheskihsostoyaniyah, zlasti pri boleznih jeter, ledvic, srca in ožilja itd

V obemraspredeleniya klinični praksi izračunava nagruzochnoydozy zdravila, potrebnega za doseganje egoneobhodimoy od koncentracije v krvi: D = Vd • C, pri čemer je D -Dose, Vd - porazdelitveni volumen in C - neobhodimayakontsentratsiya. Zvezek določi raspredeleniyapo formulo:

kjer je D - AUC je uporabljen odmerek površina pod krivuljo "koncentracija - čas".

Na izločanja lekarstvennyhsredstv iz telesa je ocenjena z periodupoluvyvedeniya (t1 / 2) (Sl. 4). Za odinperiod izloča lekarstvennogosredstva proizvodnje 50%, za dve - 75%, tri - 90%. Periodpoluvyvedeniya drog je odvisna od obemaraspredeleniya in potrditev:

T1 / 2 ni tochnympokazatelem karakterizacijo vyvedenielekarstvennogo sredstva. Na primer, ko se je obseg distribucije serdechnoynedostatochnosti lidokainasnizhaetsya zaradi njegove plohogoproniknoveniya tkiva. razdalja lidokainin takzheumenshaetsya z zmanjšanjem pochechnogokrovotoka. Kot rezultat, T1 / 2 izmenyaetsyaneznachitelno. Če se osredotočite pridozirovanii lidokainin dobljena vrednost, tokontsentratsiya okazhetsyatoksicheskoy zdravila v krvi. V zvezi s tem izhajajo optimalnympokazatelem pred sredstvaostaetsya drog in T1 / 2 je glavni obrazomdlya določanje časa, ki je potreben, da se doseže krvni ravnovesnoykontsentratsii zdravila (to je navadno 3-5 razpolovna doba zdravila).

V praksi je čas za oblikovanje rascheteintervala ravnovesnoykontsentratsii drogo v krovisleduet s T1 / 2 tega pripravka udannogo bolnika, namesto na povprečne vrednosti T1 / 2. Ta vodene je posledica dejstva, da T1 / 2 shirokihpredelah razlikuje v različnih bolezni, ampak iz takzhezavisit starost. Pri otrocih, t1 / 2 pripravki kakpravilo je povečana v primerjavi s tistimi uvzroslyh zato treba povečati intervalmezhdu vnosa drog ali zmanjša odmerek.

Equilibrium kontsentratsiyaustanavlivaetsya ko kolichestvoabsorbiruyuschegosya in število vvodimogopreparata enaka. Kot rezultat kontsentratsiyalekarstvennogo vopredelennyh pomeni giblje med največjo vrednost iminimalnymi koncentracijo zdravila (sl. 5). Ko ustanovleniiravnovesnoy Koncentracije razvidno iz kliničnih polnomobeme učinek zdravilo. ravnotežna koncentracija Dlyadostizheniya zahteva, kot je navedeno zgoraj, 3-5 dobe poluvyvedeniya.Chem krajša razpolovna doba temskoree drog dosežen njen ravnotežje kontsentratsiyai bolj izrazit bodo vibrirajo. Na primer,novokainamid ima razpolovni čas približno 2-3ch in njegovo ravnotežje kontsentratsiyaharakterizuetsya velikih Scatter vrednosti so vrednosti prinaznachenii zdravila vsakih 6 ur. Poetomudlya ukazannyhkolebany preprečevanje in zmanjšanje ravnotežna koncentracija v vposlednee krvnega bolj uporabljajo droge kot dozirna oblika, zamudo kotorayaobespechivaet vysvobozhdeniepreparata.

V praksi ravnovesnuyukontsentratsiyu mozhnovychislit zdravilo pri koncentraciji preparataposle enkratnem odmerku:

kjer je t - časovni interval otmomenta dajanje pred vzorčenjem, F -biodostupnost pripravek. Druge oznake zgoraj.

Če namesto konstantyeliminatsii uporabite razpolovno dobo, enačba postane: