Porodništvo in ginekologiya- spolni hormoni in rak dojk (pregled)

Molochnaya železo novorojenec je soboybilateralny zakrnele organe, ki bodo kasneje razvivaetsyav zaradi zunanjih in notranjih dejavnikov, intimnosvyazannyh na reproduktivni sistem. Jajčnikov hormonov (estrogena, progesterona, androgen in Inhibin) so v glavnem stimuliruyuscheedeystvie v mlečno žlezo.
Sodobni pogledi na vpliv nosečnosti na dojenja dojke
V prvih urah po implantaciji blastociste primitivnyytrofoblast razporeja hCG, ki stimulira telo in vsakokrat funktsiyuzheltogo sintezo njej zheltomtele progesterona, 17-hidroksiprogesteron, estradiol, inhibin in relaksin [1]. Po 9 tednih nosečnosti chorion postane pomembno istochnikomsinteza teh hormonov. Kot je tvorba postane funkcionalno chelovecheskoyplatsenty syncytiotrophoblast edinitseyplatsenty in sintetizira progesteron, HCG in placente trofoblast laktogen.Kletki sintetiziramo tudi nevropeptidov kot GnRH, TRH, somatostatin, kortikotropin sprostitvenega faktorja, Inhibin protomelanokortini. HCG podpira corpus luteum funkcijo Nosečnost in ima zaviralni učinek na proliferacijo epiteliyamolochnyh žlez in sinteze Inhibin [1].
Menijo, da je za razvoj mlečne žleze, ki ga njeni osuschestvlyaetsyasamoregulyatsiya Auto- in parakrin effektov.V prsi nameščen kot lokalni dejavniki Rostand sintezo nekaterih hormonov. To področje raziskav v zadnjih godynachala aktivno razvit.
V času rojstva dekličino dnevnik zhelezynerazvity. Celotna razvitiyamolochnaya železo doseže po prvih donošenih rojstev in beremennostyu.Soglasno podatki J.Russo I.Russo [1], v procesu rasti in se lahko oblikuje razvitiyamolochnoy prostate mešičke 4 vrste (tabela 1)..
Rezine sem tip. Najmanj differentsirovanyi znan kot deviška rezine, kot so nezreluyuzhenskuyu prsih pred menarhe. V lobules sem tip od 6 do 11 kanalov.
Rezine tipa II. Razvije iz vrste dolek1 so predstavljeni bolj zapleteno morfološko vzorec, število kanalov - 47 na rezino.
Dolezain tipa III. Evolyutsioniruyutiz lobules tipa II, imajo povprečno 80 ali alveolarnih vodov dolku.Eto mlečne žleze pod hormonskih vplivom stimulyatsiivo nosečnostjo.
Tip Rezine IV. Ta vrsta rezine zastopanosti žensk z dojenjem, vendar je ni mogoče najti pri ženskah, ki ne imevshihberemennosti. Ta vrsta rezine predstavlja največjo razvoj differentsirovkui ženskih prsi. V vrsti lobule IV okoli 120protokov. Po zaprtju dojenje rezine IV tiparegressiruyut narezan tipa III. Torej, v začetku nosečnosti sposobstvuetistinnoy diferenciacija lobules, ki nikoli ne zgodi v nerozhavshihzhenschin [1].
Tabela 1. Razvrstitev in lobules dojke struktura [1]

V nulipare zhenschinv v pretežni meri predstavljajo nediferenciranega strukturo - dolkiI in vrste II redko - tip III. V nulipare žensk mlečnih žlez z diferencirana segmentih tipa III v pretežni meri predstavljajo predstavljajo 70-90% celotnega. Po 40 letih chislosnizhaetsya.
J.Russo sod. [2] je pokazala, da vrsta protokahdolek I preneoplastičnih lezija mogoče opaziti, podobnoatipicheskoy hiperplazije, ki lahko napreduje v kanal raka (in situ) in k invazivnega raka dojke. Ugotovljeno je bilo, da lahko v lobules tipa II razviti atipicheskayagiperplaziya lobularni karcinom in situ, in nageljnovih žbic. V vrsti lahko III lobules voznikatsekretornye adenom, fibroadenom, sklerozirajoče adenozo in apokrinovyekisty. Analiza kinetiko tipa celic lobules je pokazala, da ženske rodijo manj dovzetna za raka na dojki. Priprimenenii označena DNK je pokazala, da rezine II II vrste rastejo hitreje kot vrsto segmenta III [2, 3].
Tabela 2. Razmerje koncentracije estrogena v opuholevoytkani (v gramih) in v plazmi (v ml) pri bolnikih z rakom dojke [25]

Po menopavzi, pride mlečna žleza Involucija procesi, kot so na parous in nulipare ženskah. To se kaže s povečanjem dolekI in II tipov. Ob koncu petega desetletja življenja v rozhavshihi mlečnih žlez se nulipare ženske predstavljene predvsem lobules sem tip. Kazalosby mlečnih žlez sta oba enaka zgradbi. Odnakomolochnye parous žleze nosi napisom predshestvuyuschihfenologicheskih dogodkov, ki lahko vplivajo vozniknovenieopuholey [2, 3] ,.
Podatki iz epidemioloških študij kažejo, da nulipare ženske večjo incidenco raka na dojki, ki je rodila. Dejstvo, da je karcinom vod nastane v lobules I tipa kažejo, da so segmenti tipa I nerozhavshihzhenschin parous in je lahko biološko ali različna, predstavljata razlichnuyupredraspolozhennost raka [2, 3]. Vendar morfološke razlike, na videz nepomembna. D-I dojke nulipare zhenschinpredstavleny zelo aktivna intralobular strome sostoyascheyiz ohlapno veznega tkiva. V nulipare ženskah D-I soderzhatgialinizirovannuyu Stroma. Ta razlika, ki označuje protsessyregressii opazili v tkivu dojke in ženske prinimavshihgormony Druga pomembna razlika je, da v D-I nerozhavshihzhenschin praznoval aktivnejše proliferacijo od nerozhavshih.Bolee pomembno je dejstvo, da v mlečnih žlez nerozhavshihzhenschin manjši delež celic v Go-fazo (fazi mirovanja) kletochnogotsikla. Pri porodu, nasprotno stanje, tudi WD-I. Te značilnosti lahko pojasnijo višje predraspolozhennostetih strukture za rakotvornost. J.Russo sod. [3] je bilo ugotovljeno, da je D-I nulipare nikoli skozi proces diferenciacije, medtem ko porodu rezine prehod iz D-I® A-II® D-III® D-IV, in obratno - D-I ¬A-II ¬ D-III ¬ DIV.
Tako nosečnost (faktoryrosta hormoni jajčnikov, posteljice, zarodek in plod), kot tudi, da zagotavlja sledenje laktatsiyapozhiznenno biološko karakterizacijo molochnoyzhelezy [3].
Trenutno ni sedežem suschestvuyutli posebnih genov, ki so odgovorni za nadzor teh differentsirovok.Yasno, da je širjenje celic pomembna funkcija celic igra pomembno vlogo tudi pri rakotvornosti. Običajno povečanje rosttrebuet v populaciji celic v razvojnem ciklu, "avtodomi" (Go-faza) in smrtjo (apoptozo). Proliferativni Dejavnost epiteliyamolochnoy raka je odvisna od stopnje differentsirovkidolek. D-I ima višjo indeks proliferacije po comparisonwith D-II in D-III.
J.Russo sod. [1-3] menijo, da kartsinogenezmolochnoy žleza pridobljen iz nediferencirani - tako terminalnyhstruktur. Terminal vodi D-I je domača razvitiyaraka vod. In vitro študije so pokazale, da L-I predstavlyayutfenotipy v kateri rak razvija pod vplivom kemičnih študij kantserogenov.Eti so pokazale, da je epiteliju D-1 tarča dlyakantserogena. Tako, nosečnost povzroča spremembe na nivoju genoma, ki stalno ostanejo na mlečne žleze in vliyayutna specifične funkcije, kot so občutljivost rakotvornim [3, 4].
Kakšni so mehanizmi, ki ščitijo pred rakom dojkeŽenske so rodile? Ugotovljeno je bilo chtochelovechesky hCG (hCG), ki se tvori med nosečnostjo, okazyvaetzaschitnoe učinka na tkivo dojke. Lahko okazyvatpryamoe zaviralno na epitelija dojke, ki proyavlyaetsyaingibitsiey celično proliferacijo [4].
HCG posredovana parakrin učinek aktivacije osuschestvlyaetsyaposredstvom inhibin sinteza [5, 6] molochnoyzhelezy krpo (glej. Sliko).
Inhibin učinek na celično proliferacijo cherezaktivatsiyu gena kontrolni celičnega cikla ali zaprogrammirovannuyugibel celic (apoptozo) [5, 6].
Pod vplivom hCG konstantno strukturnyeizmeneniya pride v prsnih celicah, katerih cilj je preodolenienachalnyh procesov, ki lahko nastanejo pod vplivom kantserogennyhagentov. Neposredni učinek hCG na epitelnih celic sestoji naslednjim [6].

• Zmanjšanje kancerogene - DNK svyazyvaniya-
• povečanje okrevanje DNA
• apoptoza- aktiviranje
• kletochnogorosta stimulacija ustavi.

Ti vplivi mogutosuschestvlyatsya parakrin tudi preko Inhibin izločajo molochnoyzhelezoy. V poskusi na živalih pokazali zaščitna vliyanieHG v mlečne žleze pri poskusu, da povzročajo raka hrbet himicheskihkantserogenov [6]. Zato lahko potencialna uporaba chHGv klinika prispevajo k kemoprofilakse in terapijo rakamolochnoy žleze. Vendar pa mora biti pred dlitelnyyperiod kliničnih preskušanjih.
Vpliv spolnih hormonov na mlečna zhelezuRegulyatsiya normalne rasti in razvoja molochnoyzhelezy vpliva zapletenih interakcij mezhdurazlichnymi hormonov.
Tkivo homeostazo v mlečne obespechivaetsyav žleze zaradi ravnotežja med celično proliferacijo, diferenciacijo iapoptozom. Apoptozo ali programirano spontani gibelkletok igra pomembno vlogo pri rasti in regulacijo običajnih in tumorskem tkivu [7].
Uredba apoptoze v slozhnai dojke nadaljuje s sodelovanjem več različnih proteinov, vendar je znano, chtoprotoonkogen bcl-2 igra posebno vlogo. Izkazalo se je, chtoon preprečuje vstop celic v apoptozo in podaljša vyzhivaniyakletok. V zvezi z apoptozo, je bilo ugotovljeno, cikličen kolebanieekspressii bcl-2 na dojki epitelijskih celicah, je največja ekspressiyadostigaet pozni folikularni fazi in lutealni fazi umenshaetsyav. Ta ciklična nihanja Izraz bcl-2, ki korelira z menstrualnim ciklom, njena ureditev kaže ogormonalnoy [8].
Mlečna žleza je ciljni organ dlyapolovyh hormonov, ampak osnovno znanje hormonske effektahkrayne omejene in pogosto nasprotujoče si. Življenjski cikel ne molochnyhzhelez v celoti pojasnjen. Na podlagi teh fizioloških dogodkov, kot so menstrualnega cikla, nosečnosti, dojenja in menopavzi, so molochnyezhelezy pod vplivom spolnih hormonov danih variatsiisekretsii. V rodni dobi v nulipare ženskem epiteliymolochnoy žleze podvržen ciklično proliferacije celic apoptoze, ki so drugotnega pomena tsiklicheskoyfunktsii jajčnikov. V folikularni fazi širjenja menstrualnega cikla proiskhoditkletochnaya pri končnem duktusa lobularni strukture.Progesteron da igra ključno vlogo pri stimulaciji lobularnega-alveolyarnogorazvitiya in diferenciacije.
Trenutno ponuja tri ravnovozmozhnyhi ne izključujeta mehanizem proliferacije deystviyaestrogenov na mlečne žleze:
- direktna stimulacija račun celične proliferacije interakcije estradiola z estrogenskim retseptoroms povezanih jedrno DNA;
- posredni mehanizem - s spodbujanjem rasti sintezafaktorov deluje na dojki epitelija autokrinnoili parakrin;
- spodbujanje rasti celic z otritsatelnoyobratnoy povezavi s katerim estrogeni zanika effektyingibiruyuschih rastnih faktorjev.
Auto-, para- in endokrine dejavnike stimuliruyuti / ali zaviranje rasti celic.
Iz klinične prakse je znano, da molochnayazheleza odziva na ciklično sproščanje spolnih hormonov. Maksimalnyyrazmer dojk je opaziti v pozni lutealnifaza cikla. Peak fluid izločanje, mitotični aktivnost in DNA izdelki foregut epitelija ugotavlja tkiva ikletkami (in vitro) v lutealni fazi [9,10]. Peak mitoza na koncu lutealni fazi apoptozom.Itak nadomesti, je glavna vloga je spodbujanje progesterona razvitiyaalveol. Glede na odziv vozdeystviyaprogesteron odmerka in trajanje potencialno lahko spremenijo tako normalne in rakave celice dojke na različnih ravneh:

• stimulacijo proizvodnje 17b-gidroksisteroidegidrogenazyi estron sulfotransferase, ki hitro oksidira E2aE1 Izata, vezanje estrona, ga preoblikovali neaktivnega estron sulfata,
• zorenje in differentsirovkaepiteliya alveol, ki je nadalje kletochnomudeleniyu-
• navzdol ureditev estrogen retseptorovv epitela dojk kaže zmanjšanje proliferatsiikletok stimulirati estrogenami-
• modulacija apoptoze s p53 molochnoyzhelezy od zaviralnih
• modulacija mitogeno proto-onkogenov, kot je C-myc inC-FOC.

Estrogenovyhretseptorov številke v epitela mlečnih žlez v lutealni fazetsikla zmanjša, medtem ko se število ostaetsyavysokim receptorje progesterona skozi celoten cikel [11]. Imunocitokemijski issledovaniiaspirata pridobljeni iz "normalnega" dojk, tudi izražen ustanovlenabolee proliferacijo v lutealni fazi ciklusa kot v folikularni [12]. Hkrati je ugotovil, krvni progesterona neposredna povezava dejavnost proliferatsiis. Dokaz za sinergistično vliyaniyaestrogenov in progesterona Študije in vitro, prikazana v "normalnem" tkivu dojke, dobljenega pri biopsiji pri raku fibroadenomoyili. Pri ženskah z rednim ciklusom kot je določeno maksimumproliferatsii mlečne epitelijske celice v lyuteinovuyufazu proti visoki stopnji progesterona [13, 14].
Ti rezultati kažejo, da progesteronpodderzhivaet ciklični proliferacije mlečnih žlez v normalnommenstrualnom ciklusu in med nosečnostjo. Zato je bilo splošno sprejeto, da progesteron zavira rast endometrija, vendar rostepiteliya stimulira mlečne žleze. V zvezi s tem, nekateri avtorji menijo, da estrogen, progesteron ciklični orožja sposobstvovatakkumulyatsii genetskih napak, ki lahko vodijo do razvitiyuraka mlečne žleze [15].
Kultura dojke epitelija (in vitro) celice odzivajo kot endometrija, in sicer proliferatsiyapod vpliv estrogena in njegovo zaviranje z dodajanjem progesterona [16]. Zato sta antagonistični učinek dveh glavnih polovyhsteroidov zdelo logično in v skladu z nashimitraditsionnymi znanja o antagonističnega učinka estrogena progestagena.
Kako lahko pojasnimo tako protislovno rezultatyo vpliv spolnih hormonov in vivo in in vitro?
Ker kultura celice dojke izolirovanaiz habitata normalno deluje celice so lishenymoduliruyuschego vpliv aktivne snovi, ki se dostavijo s tokom od okoliških krvi in ​​maščobno stromalnih celic. Zato je očitno, da reakcijo njihovih spolnih hormonov in vitro se lahko razlikuje od reaktsiiin vivo. Vendar pa je ta položaj s študijami (in vivo) po dojk zunanjih vplivov spolnih gormonov.Issledovaniya vzorci mlečna žleza tkiva dobimo po lecheniyazhenschin estradiol in progesteron ni potrjena, so pokazale, da eksogeno progesterontormozit vivo proliferacijo z estradiolom [16] inducira.
V zadnjih letih se vedno več podatkov, da eksogeni progesteronmozhet vpliva na proliferacijo mlečnih epitelija, podoben tistemu, endometrija, in sicer kjer estrogennyyeffekt. Lokalno dajanje progesterona gela v visokih odmerkih sposobstvovalosnizheniyu proliferacije normalnih epitelijskih celic molochnoyzhelezy [17]. Progestini lahko dobimo posredstvomvozdeystviya proapoptotičnih učinkovati antiapoptotic protein Bcl-2, da se zmanjša njegovo izražanje, tudi v prisotnosti estradiola [18].
Trajanje izpostavljenosti je zelo pomembno progestagenana mlečna žleza. Tako je namen kombinacije estrogena in progesteronav 14 dni povzročila zmanjšanje širjenja epitela [19] .Naznachenie kombinacijo konjugiranih estrogenov in MPA obezyanamv menopavze napredoval epitelne proliferacije privečja od ozadja monoterapiiestrogenami [20]. Vendar pa, kot čas sposobstvovalosnizheniyu kombinirano zdravljenje celic z estrogena in progesterona receptorjev.
V kohorti 1150 žensk v francoskih premenopauzes benigne bolezni dojk obdelane proizvodnymi19-norsteroidov, označena zmanjševanje tveganja raka na52 dojke% (relativno tveganje 0,40) [21].
Učinek estrogena na celično proliferatsiyumozhet izvedemo posredno - prek dejavnikov rosta.Stimuliruyut proliferacijo in diferenciacijo epitelijske kletokmolochnoy žleze in inhibira apoptozo po rastnih faktorjev in proto-onkogenov:

• epidermalni rastni faktor (EGF) -
• inzulinu rostatipov faktorjev I in II (IGF-1 in IGF-II) -
• -Rast transformiruyuschiyfaktor (TFR) in proto-onkogeni: c-fos, c-myc,c-Jun.

Stimulans inhibitorja rasti apoptozai mlečne epitelne celice jeb-transformirajoči rastni faktor (TGFb).
Podatki Zgornje o vplivu spolnega gormonovne so fiziološki razlogi za vlogo progesterona in ekzogennyhprogestagenov pri patogenezi raka na dojki, ki temelji na njihovem proliferativnoyi mitotične aktivnost v lutealni fazi ciklusa. Klinicheskienablyudeniya kaže, da je (ne cikličen) naznachenieprogestinov zagotavlja zaviralni učinek na njihove prsi.
Tako nadaljnje raziskave je potrebno vliyaniyaekzogennyh in endogeni spolni hormoni na prsih, takkak ga podvržemo poseben učinek estrogenov in progestogeni v naslednjih obdobjih življenju ženske:

• po rojstvu, ko materina postupayuschies mleko estrogeni in morda kontracepcijska mogutvyzyvat povečanje devochki- prsi
• rodni dobi, kogdazhenschina uporabljajo peroralno kontracepcijo, katerih učinek je železo namolochnuyu spornym-
• pri ženskah po menopavzi z hormonsko ispolzovaniizamestitelnoy.

Menijo, da estrogeni igrajo pomembno vlogo pri razvoju in rasti raka molochnoyzhelezy. Približno 2/3 primerov raka dojke za hormonskimi receptorji definiciji zavisimye.Poetomu do spolnih hormonov v udalennoyrakovoy tkanine so zelo pomembni za izbiro taktike suzhdeniyao zdravljenje in prognozo. Zelo dovolj podatkov o možnih differentsirovannomvliyanii estrogenov in progestagenov o raku na dojki. Poskolkuestradiol je eden od najbolj pomembnih rastnih faktorjev in razvitiyaraka prsi, estradiol ukrepi odnuiz blokade glavnih ciljev zdravljenju raka dojke v zadnjem desetletju.
Pri raku dojke, pravi poseben lokalnyysteroidogenez estrogen. Pri tvorbi estradiola pri raku dojke tkanimolochnoy je sestavljen iz treh glavnih mehanizmov:

• sulphatase, ko so pretvorjene v sulfate kotoromestrona estron-
• aromataze, kjer pretvorijo v androgenov, estrogenov;
• 17b-gidroksisteroiddegidrogenazny (17b-HSD), pri čemer prevraschaetsyav estradiol estrona [E1-E2].

Pri raku tkanitakzhe prisoten encim sulfotransferase da sulfate v svojem prevraschaetestrogeny (estradiol sulfat, estron sulfat).
Obstaja veliko količino podatkov kaže, da rak dojke tkiva vključujejo vse encime neobhodimyedlya formaciji estradiola v krvi krožijo prekurzorje vključno sulfataze in aromataze 17b-HSD [22-24]. rak dojke tkiva sposobnostyuobrazovyvat razpolagati estrogena sulfati nevezanega estrogena. Priopredelenii estrogena (estron, estradiol in njihove sulfate) vtkani raka na dojki pri bolnikih z rakom dojke najdemo v periodpostmenopauzy visoke vsebnosti (zlasti estronasulfata), ki je 15-25 krat višja kot v plazmi (tabeli. 2) [24,25] .
Vloga encimov v lokalna centrala estrogenovv rakavega tkiva dojk je zelo pomembno. Zato rakav tkivo dojke ima sposobnost avtonomnonakaplivat različnih metabolitov spolnih steroidov in / ali drugihveschestv, kljub dejstvu, da ravni estrogena v krvi menopavze zhenschinv nizka, t.j. lokalne spremembe pride steroidogeneza.Potentsialnye progestinov sposobnost za nadzor mitozah iaktivnost celice raka dojke neskolkimimehanizmami pojasnili, da povzeti B.Wren [26]:

• povečana fermentov17 aktivnostb-HSD in estron sulfotransferase spodbuja pretvorbo konstanta E₂®E₁ in vezavo estrona v relativno neaktivni E₁S;
• indukcija zmanjšanja celice sozrevaniyai celične mitoze pri vivo-
• estrogennyhretseptorov zmanjšanje števila in s tem zmanjšana sposobnost estrogenovvyzyvat mitozy-
• Zmanjšanje proto-onkogeni izdelkov, kot so C-myc inC-fos;
• katepsinaD upad proizvodnje - rastnega faktorja aktivnost rakavih celic.

Učinek progesterona na celični estrogena tsiklDo še vedno razpravljajo o tem, kaj gormonyigrayut vodilno vlogo pri rakotvornosti: estrogena in progesterona, ali kombinacije le-teh. Menijo, da prekomerno celično delenieyavlyaetsya podlaga za razvoj malignega fenotipa. Kartsinogennyemutatsii pojavljajo v onkogenov, gene, ki inhibirajo tumorska rast, in genov, vključenih v obnovo DNK.Krome tega je več genov, ki nadzorujejo odziv celični rastni da vliyaniefaktora tudi kodira receptorje za rastne faktorje in dlyaproteinov vključenih v pretvorbo signalov v citoplazmi in jedrska transkripcijski faktorji.
Ali celičnega ciklusa 4-faza: G sintezDNK in S-faza, G₂-mitoza (M). Celice lahko zapusti celični ciklus in vstopiti v fazo mirovanja-G_o, od kotoroymogut ponovni vstop v cikel celic. Celice lahko prav tako proytikletochny cikel, čemur sledi vstop v ireverzibilno programmudifferentsiatsii.
prsi progestagenyvliyayut celičnega ciklusa različno rakavih celic. Progestogeni lahko ostavitkletochny cikel in vnesti počitkom ali g_o-faza, iz katerih lahko nato ponovno vstopiti celični ciklus. V poryadkealternativy lahko celice zapustijo krog celic z Cilj vhozhdeniyav programa diferenciacije nepovraten celic. Mitogenega effektestrogenov izvedena v začetku G₁-fazu.Progestiny inhibira celično ciklus na začetku G₁-fazei pospeši celični ciklus v poznem G₁-faza. Tako je učinek progestinov osuschestvlyaetsyavnutri G₁ - faza.
ZaklyuchenieStepen razvoj prsi in differentsiatsiyakrayne so pomembne za oceno dovzetnosti za rakotvornost. Beremennosts diferenciacija mlečne žleze vodi zaščititi mlečno zhelezyot napredovanje maligni fenotipi. Morfologija znakov spetsificheskoydolchatoy služi kot kazalec stopnje diferenciacije posledično morebitne konverzije tveganja molochnoyzhelezy epitela v primeru genotoksičnih učinkov različnih dejavnikov. Regulyatsiyarosta in diferenciacija mlečne žleze pod vliyaniemdvuh večjih ženski spolni hormoni - estradiol in progesterona.Imeyutsya dokaz, da so estrogeni niso kartsinogenami.Kak mitogeni lahko delujejo kot pospeševalci rasti, je eslizlokachestvennaya preoblikovanje že pojavili kot posledica vliyaniyadrugih dejavnikov. Estrogeni vplivajo z vezavo na specifične- in b- receptorji. V študiji kinetiko proliferativne dojke normalnogoepiteliya prepoznani vrhom proliferacija II menstrualnogotsikla fazi.
Sodelovanje v nastanek raka molochnoyzhelezy progestagena je bolj celovita in zagotavlja ingibitornyymehanizm vpliva na proliferacijo celic s fazo tormozheniyaG1 in končne diferenciacije. Vpliv progestina proyavlyaetsyav podpornih genomike in stabilnost DNA vzaimodeystviyavnutri G1 / S - kontrolne točke celičnega cikla.
Sposobnost regulyatsiymozhet celično specifičnega vključujejo tako stimulacijsko in inhibitorni vliyaniya.Dlya poglobljeno razumevanje regulacije imutageneza celične proliferacije, ki jih spolnih steroidov in njihovo sposobnost blokirovatmnogostupenchaty tumorja so potrebne dodatne študije kaskado tej smeri.

Reference:
1. Russo IH, Russo J Environ. Zdravje Perpect1996- 104: 938-69.
2. Russo J Gusterson BA, Rogers AE Russo IHet al. Lab Invest 1990- 62: 1-32.
3. Russo J Russo IH. V napredku themanagement v menopavzi, BG Wren (TD-r), Parthenon Publist1996- 184-93.
4. Russo IH, rusko J. IV Europ kongres menopause.Eds M Birkhauser, H Rosenbaum, Dunaj ESKA 1998- 133-42.
5. Alvarado MV, rusko IH, Russo JJ. HistochemAnd Cytochem 1992- 41: 29-34.
6. Stivastava P Russo IH, Russo JJ. Carcinogenesis1997- 18: 1799-808.
7. Ellis RE Juan J Horwits VP. Ann Rev Cellbiol 1991- 7: 663-98.
8. Sabourin JC Martin A Baruch JB, et al.Int J Rak 1994- 59: 1-6.
9. Ferguson DP Anderson TJ. Br J Rak 1988-1944: 177.
10. tekoč JJ Anderson TJ, Battersby S, MacintyreCC. Am J Pathol 1988- 130: 193.
11. Söderqvist G Von Schoultz B tani E, SkoogL. Am J Obstet Gynecol 1993- 168: 874-9.
12. Söderqvist G Isaksson E, Schoultz B, et al. Am J Obstet Gynecol 1997- 176: 123-8.
13. Clarke CL, Sutherland RL. Endocr Rev 1990-1911: 266.
14. Graham JD, Clarke CL. Endocr Rev 1997- 18: 502-19.
15. Spicer DV, Krecker AE Pike M. Rak Invest1995- 13: 495-504.
16. Gombel A Malet C Spritzer P, et al. JClinEndocrinol Metab 1986 63: 1174-1180.
17. Chang K-J, Lee TTY Linarez-Cruz G et al.Fertil Ster 1995- 63: 785-91.
18. Gompel A Chaoudt M, Lery D, et al. Maturitas, 2000- 35 (Supp 1.): 343.
19. Foidart J-M, Colin C Denoo X, s sod. FertilSteril 1998- 69: 963-9.
20. CLinija JM, Söderqvist G Von Schoultz E, et al. Am J Ostet Gynecol 1996- 174: 93-100.
21. Plu-burean G Le MG, Situk Ware r. et al.Br J Rak 1994- 70: 270-7.
22. Pasqualini JR, Schatz B Varin C nguyenB-L J Sterid Biochem Molec Biol 1992- 41: 323-9.
23. Pasqualini JR, Chetrite G J.Gynec Endocrin1996- 11 (Suppl 1): 69-75.
24. Nguen B-L, Chetrite G Pasqualini JR. Rak dojke res Privoščite 1995- 34: 139-46.
25. Pasqualini JR, Chetrite G Nguyen B-L, et al. J Steroid Biochem Molec Biol 1995- 53: 407-12.
26. Wren BG. Europ Mena J 1995- 2: 13-9.