Onkologiya-

A.M.Garin, I.S.Bazin

vir RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
15. kemoterapijo širi raka prostate kot monoterapija.

Večina raziskav o učinkovitosti kemoterapije ubolnyh metastatskega raka trebušne slinavke pričajo nizko učinkovitost. Trenutno ni standardno zdravljenje suschestvuetedinogo rak prostate (142). Vendar pa glede na Glimeliuset.al. Primerjajte rezultate uporabe simptomatsko lecheniyai kemoterapije pri 90 bolnikih, je bilo ugotovljeno, da se obravnavajo zdravljenje lishpodderzhivayuschee preživela v povprečju 2,5 meseca, v skupini s kemoterapijo, medtem ko je bilo preživetje 6 mesecev, z njimi, in kakovost življenja je bila boljša (143 ).

Zgodovinsko gledano, lahko delimo izkušnje s kemoterapijo RPZhna 2 obdobji: a) v sedemdesetih in osemdesetih letih, in b) v devetdesetih.

Od zgodnjega obdobja našega časa v arzenal zdravil protivraka trebušna slinavka ostali fluorouracil, Mitomicin, streptozomitsin, methylCCNU, doksorubicin, epirubicin, ifosfamid. Od novega periodav arsenal vključuje spiroplatine, UFT, FUDR, Campto, paclitaxel, docetaksel, gemcitabin, in nekatere druge droge.

SKUPINA kemoterapija bo razloženo zaporedoma, najprej raka monoterapiyadisseminirovannogo, nato kombinacijske terapije, neoadjuvantne terapijo in zatemadyuvantnaya. Naslednji pripravki harakteristikalekarstvennyh (144.145), in opis njihove vloge v terapiiRPZh:

a) fluorouracil (FU) - sintetični analog naravno vstrechayuschegosyapirimidina - uracil. V procesu razpadanja neskolkoego fluorouracila metaboliti imajo škodljiv učinek na sintezo DNA in RNA ifunktsionirovanie tumorskih celic. Glavni mishenyuyavlyaetsya encim timidilatne sintetaze, ki nadzoruje sintezo normalnyhtimidinovyh nukleotidov s. Ta encim je inhibiran metabolit ftoruratsila- 5 fluorodeoxyuridine monofosfata. Druge farmakološko aktivnyymetabolit 5-fluoro-uridin trifosfat je vključena v DNKopuholevyh celice namesto timidin trifosfata, kar vodi do njegovega metabolita razryvam.3 minutah - 5 fluorouridin trifosfat je vključena v RNA iserezno poškoduje njeno stabilnost.

FU se proizvaja v številnih državah. Najbolj znana produktivno podjetje Hoffman La Roche.

Zdravilo se uporablja na različne načine: 500 mg / m2 vnutrivennostruyno 5 zaporednih dni vsake 4 tedne-ali 500-600 mg / m2 / venno, curka 1-krat na teden, 6 nedel- ali 1000 infuzijske mg / m2 5 dni (120 ur ) vsake 4 tedne, ali 200-300 mg / m2 intravensko infuzijo za mesec ali 2,6 g / m2 techenie24 infuzijo v urah, 1-krat tedensko, 4-5 tednov.

Ko je treba rešitev infuzije FU zaščiteno pred svetlobo. Bolnymrekomenduetsya se ne uporablja skupaj z aspirinom in drugimi FU nesteroidnyeprotivovospalitelnye sredstvi.

V delih študij pionir v rak prostate fluorouracilom Moertel poudarja, da je cilj učinek pri bolnikih nerezektabilnyh doseže 26%. Ta učinek je bil delen in kratkotrajen. PrimenyalsyaFU bolus 5 dni mesečnih ciklih (146).

Carter in COMIS povzeti 15 študij o uporabi struynogovvedeniya FU pri raku prostate. Učinkovitost v razponu od 0% do67. Takšne velike razlike v številu je bila posledica dejstva, da zarehimioterapii ni bilo jasne kriterije protivoopuholevogootveta, saj je bil učinek je celo rahlo zmanjšanje obsega tumorja (147). Po trenutnih ocenah je realna effektivnostFU metastatskega raka prostate - 15%. (148).

Kot se je izkazalo kasneje učinkovitost pryamoyzavisimosti FU shranjeni v trajanju izpostavljenosti drog na opuholevuyukletku. Večina raziskovalcev v 80-90-ih letih se gibljejo bomo cut dolgoročno infuzijo 96-120 ur ali celo več, za 14-30 dni. Tako Ahlgren poročali, da lahko uporaba sutochnyhinfuzy FU povečujejo stopnjo protitumorskega effektas 15% do 20%. (149).

V načinu teden infuzije FU trebušne slinavke zhelezyeffekt raka dosežen pri 21% (150).

Na daljši dajemo FU 300 mg / m2 na izkoristek toksičnosti način progressirovaniyaili bila 22,7% (151).

Ob kronobioloških načelih - večini FUvvodilas ponoči in vsaj v zgodnjih jutranjih urah - lahko dobitsyavyzhivaemosti razširjajo bolniki od 8 do 12 mesecev. Preparatinfuzirovalsya 14 dni v presledku 2 tednov v dnevnem doze0,15 mg / kg (152).

Z intraperitonealno uprave je bilo rahlo povečanje vyzhivaemostibolnyh PCA brez izrecnega objektivnega odgovora (153).

Znano je, da se učinek moduliran FU levkovorina (5-formil tetrahidrofolat) .Ta metotreksat zdravilo antidot in druge antifolates (trimetreksat, edatrexate). Vendar pa povečuje effektivnostFU toksičnosti in s tem, da v procesu presnove tvorjen metabolit- 5,10-metilen tetrahidrofolat, ki ojača zavorni timidilatne izvedemo fluorodeoxyuridine monofosfata (metabolitomFU). V povezavi z zgoraj pri uporabi kombinacije FU in levkovorinom se prvi odmerek zmanjšati za 25-30%. Okrepitev ftoruratsilaleykovorinom učinek na rak prostate ni tako izrazni kot raka tolstoykishki. Mediana preživetja je bila v De Caprioet.al študija. le 6,2 mesecev. V tem delnem smislu zaregistrirovanv 7%. Vendar pa je 17% bolnikov, ki so preživeli več kot 1 leto (154).

Več jasni rezultati doseženi Pozzo. Etoykombinatsii Izkoristek je bil 21,8%, mediana časa do progressirovaniya- 6 mesecev (155).

Okrepljeni učinek Pala [N- (fosfonatsetil) -L -asparaginovayakislota], povezano z zaviranjem sinteze encima aspartat transkarbamilazy.Tormozitsya citozin in uridin trifosfati, ki vodi do povysheniyuterapevticheskogo indeks fluorouracil raka želodca in tolstoykishki. Pri raku trebušne slinavke, predvsem otritsatelnyepo vpliva na preživetje (le 5% pa živi po enem letu). Vendar neposredstvennyyobektivny izrazni učinek pri 20-35% bolnikov (156, 157,158).

Ker FU, je eden od glavnih zdravil za lecheniyaraka debelega črevesa, veliko je bilo vzeto iz te izkušnje in lecheniyaRPZh. Še posebej je bilo ugotovljeno, da je interferon modulira farmakokinetiko blagodaryaizmeneniyu FU in inhibicijo timidina nazadnje kinazy.Odnako, reproducirati s krepitvijo učinkovitosti FU pri raku na prostati, kot etootmechaetsya raka kolona, ​​da ni. Pazdur et.al. zaregistrirovalichastichnuyu odpust le v 41% primerov. Mediana preživetja je bila 22 tednov vseygruppy. Interferon stopil pogostost in stepenmukozitov in nevtropenija (159).

V drugi študiji, v kateri je lahko dvojna modulyatsiyaFU levkovorina in alfa interferona zaregistrirovatstabilizatsiyu PCA v 40,5% bolnikov in regresijo tumorjev pri 12,5% .Vendar je bila mediana preživetja 5,5 meseca, stopnja preživetja presega Chthon uporabo enega fluorouracil . (160).

Dosledno uporaba metotreksata in nato ftoruratsilayavlyaetsya sinergistični način raziskali pri številnih tumorjih imalootsenennom PCA. V 1999 Japonski znanstveniki so poročali, da je ta ureditev pripeljala do enoletno stopnjo preživetja 27,9% bolnikov sdisseminirovannym raka na prostati, takojšnji učinek zaregistrirovanv 12,9% primerov. (161)

b) dostavo Najpomembnejša zdravila po FU za zdravljenje rakapodzheludochnoy prostate, vendar devetdesetih smo upoštevali mitomitsinS. (MMC). Zdravilo se prodaja podjetja Kyowa Hakko in Bristol-MyersSquibb.

Čeprav MMC je antibiotik izvora z mehanizmuego besedilu alkilirna sredstva, ki zahtevajo aktivacijo v vivo.Sredi neželeni učinki MMC - levkopenija in zlasti trombotsitopenii.Redko drog povzroči razvoj intersticijske pljučnice, priprimenenii z antraciklini Izboljša kardiotoksichnostposlednih. Med drugim zapleti: kožni izpuščaj, spremembe nohtov, alopecija. Emetogena ni zelo izrazita. Zdravilo se daje strogovnutrivenno na Izliv nekroza razvija. Naznachaetsyapo 10-20 mg / m2 vsake 6-8 tedne oziroma 5-6 mg na m2 vsak 4nedeli.

Leta 1975, Carter in generalizirane materiali COMIS 4 študije, h kateri je označena z izkoristkom MMC raka podzheludochnoyzhelezy pri 27% bolnikov. Možno je, da je učinek mitomicina C pereotseneniz nestandardnih meril vrednotenja (147). monoterapija nato MMSv v lokalno napredovalega SPS ispolzovalsyadlya selektivno intraarterialno upravo. Pri odmerku 25 mg / m2vvodimoy intervalih kliničnega izboljšanja pri bolnikih zafiksirovanou 17/22 5-6 tednov. Polovica bolnikov je imelo zmanjšanje ravni C-19-9 več kot tretjina začetnica. CILJ učinek otmechenv 45,5%. Avtorji opazili popolno remisijo 2 (162). c) streptomicinom (SZT) smo izolirali kot antibiotik, nato pa se je izkazalo, da se nanaša na himicheskomustroeniyu nitrozouree z D-glukopiranoze svyazyu.Iz ker pogreša zadnja aparati celice pankreatičnih otočkov in antitumorsko aktivnost pri etimobyasnyaetsya insuloma in drugihnovoobrazovaniyah endokrinega pankreasa. V skladu z mehanizmom deystviyaSzt - tipično DNA alkylator.

Zdravilo dajemo intravensko strogo 500 mg / m2 5 dni vsakih 6 tednov.

Zapletov - toksičnosti ledvic, bruhanje, zmerno mielosu tiska, hipoglikemije, vročina, depresija, letargija (2 zadnji oslozhneniyaredki).

Ko trebušne adenokarcinomi SZT učinka predelah8-10%. Značilno je, kratkoročnih učinkov. (147). Pozneje Sztshiroko vključeni v kombinaciji (kot kasneje).

g) ali methylnitrosourea semustin (metil CCNU) tudi otnositsyak nitrozo razreda. To je alkilirno sredstvo. Ko RPZhsemustin učinkovita pri 13% primerov, predvsem delni remisiji (163).

d) doksorubicin (ADM) - antibiotik iz skupine, v kateri so antraciklini sostoyaschihiz multiring kromofor in aminosladkorjev. Predvsem v mehanizmedeystviya ADM interkalacijo kromofor DNK.Krome med spirale inhibirana topoizomeraze II encima otvetstvennyyza topologijo DNK in tvori proste radikale, ki tsitotoksichnydlya tumorskih in normalnih tkivih.

ADM uvedemo / venno ali intraarterijsko (možne in znotraj votline) .Če ekstravazacijo tvorjen nekroza tkiva. Namenski dozypo 25-30 mg / m2 vsake 2 dni 3-4 tednov ali 20 mg / m2 tedensko, 60-75 mg / m2 1 vsake 3 tedne. Zapleti: chastye- toshnotai bruhanje, vnetje sluznic leykopeniya- več redkie- fleboskleroz, trombocitopenija, zvišanje sečne kisline, alergijske reakcije. Najbolj sereznymoslozhneniem šteje kardiotoksičnost (tveganje za povečano priprevyshenii kumulativni odmerek 450 mg / m2).

V veliki multicentrično US sravnivalaseffektivnost študija pri raku na prostati z doksorubicinom in metotreksatom daktinomitsinom.Pervy zdravila izkazala bolj aktiven kot drugi 2. Vendar effektivnostADM je zmerna - 13% (164).

V zadnjih letih se je onkološka klinika obširno raziskan effektivnostliposamalnogo doksorubicin. V predkliničnih issledovaniyahna golih miših, da je zdravilo značilno učinkovito naksenograftah PCA. V kliničnih stanj pri 30% primerov otmechalasstabilizatsiya bolezni (165).

Druga antraciklin - epirubicin (EPI) je stereoizomeromdoksorubitsina, se razlikuje od orientacije hidroksilne skupine v legi 4 amino sladkor.

Uporablja se v odmerku 75-90 mg / m2 vsakih 21 dni. Vvoditsyastrogo drog intravenozno. Skupni odmerek ne sme preseči 700 mg / m2.Sredi pogosti zapleti mielosupresijo, vnetje sluznice, slabost in rvota.Sredi redki stranski učinki povečajo sečno kislino, trombocitopenijo, fleboskleroz, driska, temne lise na koži, spremembe nohtov, alergijske reakcije. Kardiotoksičnost je šibkejša od otADM.

EPI je pojavil na raka trebušne slinavke bolj učinkovito ADM. Protivoopuholevyyeffekt zabeležena v območju od 13-37% letno vyzhivaemost- 12%. (166, 167, 168, 169).

g) naslednja formulacija izkazuje aktivnost na PCA - ifosfamid (IFO). IFO se nanaša na gorčica je ciklofosfamid sinteticheskimanalogom. Aktivirani jetrnih mikrosomskih fermentami.Ego aktiven metabolit - 4-gidroksiifosfamid vyzyvayaee alkilati DNA zlomi in zavira tudi sintezo RNA in proteinov.

Najpogostejši načini (intravensko): a) po1000 mg / m2 5 dni vsake 3 tedne-B) 1,2-2,4 g / m2 do 3 dnyapodryad vsake 3 tedne-a) 5000 mg / m2 1 vsake 3 tedne .

Bodite prepričani, da pri uporabi tega zdravila ispolzovatmesnu potrebujete - uroprotektor za preprečevanje hemoragično cistitis, ki akrolein povzročajo - presnovek IFO.

Uvršča med zapletov IFO: mielosupresija, slabost, bruhanje, diareyai včasih zaprtje, alopecija, hepatotoksičnost, redke letargija, gallyutsinatsii- ima lahko cistitisa simptome - disurija, chastoemocheispuskanie.

Ifosfamid je intenzivno raziskovali pri raku prostate v osemdesetih godah.Rezultaty nasprotujočih si.

Loehrer in Williams z IFO opisano v trebušni slinavki 22% primerov. En bolnik celo popolno effekt.Srednyaya preživetja je bila 6 mesecev. 18% leta bolnikov vyzhili1 (170).

Ajani et.al. učinek dosežemo samo 3 od 31 bolnikov s PCA - 9,6% .Pravda, v enem primeru je bil učinek popoln (171).

Zelo negativne rezultate v zadružne issledovaniiGastrointestinalnoy skupine. Poteka na 30 bolnikov. (172)

Novo upanje pojavil pri menjavi načina uvajanja IFO.Preparat vlita v odmerku 1,75 g / m2 za 120 ur. Chastichnyeremissii so pri 16% bolnikov opazili tudi pri 20,6% opazili sokrascheniemetastazov manj kot 50%. (173). Ampak Wilset.al validacijske študije. ni potrdila učinkovitost te tehnike. Vendar pa smo uporabili nižjo dozo etimiavtorami - 1,6 g / m2 na dan (174).

B) spiroplatine (raltitreksed) kinazolina antifolat (kompaniyaZeneka). To je neposredna in konkretna zaviralec timidilatne sintetaze. Ko v celici tumorja spiroplatine (Tom) podvržemo učinkovanju poliglutaminirovaniyu folipoliglutamatsintetazy. Pyroglutamate ujet v ciljnih celicah in dlitelnoingibiruyut zgoraj omenjeno.

Volumen vbrizga pri 3 mg / m2 intravensko 1 vsake 3 tedne. Med oslozhneniyot dajanje tomudeksa- levkopenijo (18%), driska (10%), vnetje sluznic (3%), astenija (18%), bruhanje (13%) zvišanje transaminaze (7%) (175).

Spiroplatine je aktivna kot monoterapija pri PCA vdiapazone 12-14%. Pri 29% bolnikov je imelo stabilizacije rostaopuholi. Postavite novo Antimetabolit sistem zdravljenja RPZhesche ns (176, 177, 178).

in) UFT - pripravek, sestavljen iz 2 komoponentov - ftorafurai uracil. Molsko razmerje teh komponent je 1: 4. Ftorafurrassmatrivaetsya kot depo obliki s fluorouracilom. Metaboliti poslednegoftordezoksiuridin monofosfata (inhibiranje timidilatne sintetazo) daje sinteze DNA in fluorouridin funkcijo trifosfat daje RNK.Poskolku fluorouracilom hitro inaktivira encim v jetrih (DPD) dihidropirimidin dehidrogenaze koncentraciji v opuholevyhkletkah neznaten. Pri uporabi UFT uracil, ki C4-krat večja od ftorafura veže tudi DPD, kjer kontsentratsiyaftoruratsila tumorske poveča 6-8-krat (179,180).

Učinek UFT pri raku trebušne slinavke je zabeležena v 22,7% primerov (5 od 22 bolnikov), je bila mediana preživetja celotnega SKUPINE 9 mesecev. (181).

K) FUDR (floksouridin) sintetični analog uridin, yavlyaetsyametabolitom FU. Aktivna snov, ki nastane pri razkroju FUDR, - 5-fluorodeoxyuridine monofosfat inhibira timidilatne sintetezu encim.

Zdravilo dajemo intravensko ali intraarterijsko. Ko vnutrivennomupotreblenii odmerek FUDR - 0,1-0,15 mg / kg na dan - 14 days- tsiklypovtoryayut vsake 4 tedne. Intraarterialno odmerka FUDR -0,2-0,3mg / kg na dan, so 14 days- cikli ponovi vsake 4 tedne. OslozhneniyFUDR- slabosti, bruhanja (blago), vnetje sluznice redko, driska (29%), gastritis, glavobol, srbenje, dermatitis, povišane transaminaze.

Strokovnjaki pri zdravljenju raka prostate je pritegnila dela iz Ardalan et.al.dobivshihsya infuzijske FUDR učinkom pri 7/17 bolnikih nerezektabilnymRPZh. Zdravila smo dali za 24 ur na teden (182).

A) ali Campto irinotekan (CPT-11), - se nanaša na inhibitorje topoizomerazyI. To je kamptotecin analog. Dozah350 intravensko v mg / 1 m2 vsake 3 tedne (5-6 odmerkih). Med zapletov - driska, nevtropenija, včasih z zvišano telesno temperaturo, bruhanje, alergijske reakcije, stomatitis.

Ko je rak trebušne slinavke učinkovit pri 12% bolnikov. (183,184).

M) Paklitaksel (Tah) - je kompleksna diterpena z taksanske koltsomi verige ogljikovodikov (potreben za antitumorsko aktivnostjo) ima .Paklitaksel rastlinskega izvora, izolirano iz tisa korykaliforniyskogo.

Max - (prvo aktivno pripravek iz skupine, taksanov) stimuliruethaotichnoe in nepravilne tvorba iz tubulina mikrotubulov potem prepreči njihovo razgradnjo. Te kršitve skeletne tumor jih kletokvedut do smrti. Max uvedemo v odmerku 175-200 mg / m2 vnutrivennoinfuzionno v 3 urah (včasih 24) 1 vsake 3 tedne z predvaritelnoypremedikatsiey bi preprečili preobčutljivostne reakcije (deksametazon, difenhidramina, in cimetidinom).

-mielosupressiya neželeni učinki, anemija in trombocitopenija, padec tlaka (12%), nevrotoksičnosti (60%), anoreksija, alopecije, mukozitisa in bruhanje niso pogoste.

V 20% TAH označena stabilizacijo tumorja pri raku prostate, objektivni učinek pri 13% (185, 186).

n) Drugi reprezentativni razred taksanov intenzivno izuchaemyypri PCA - ali Taxotere docetaksel (THT).

To zdravilo je polsintetični derivat 10-deacetilbakatina od igel Shvydelen Tise. Mehanizem delovanja TAH in THT tesnem zaklyuchaetsyav in uničenje celic skeleta zaradi stimulacije njihovega zatiranja mikrotubularne depolimerizacije. V poskusu, TXT effektivneeTah. Izpolnite navzkrižne odpornosti med brez drog.

Txt uporablja intravensko v odmerku 100 mg / m2 1 vsake 3 tedne (5-6 ciklov). Za zmanjšanje preobčutljivost in trebuetsyapremedikatsiya difenhidramina in steroide.

Neželeni učinki - nevtropenije (70%), dermatoloških toksičnosti (60%), zadrževanje tekočine (30-68%), driska (31%), stomatitis (20%), nevrotoksičnosti (12%) in drugih zapletov so redke.

Txt pri raku prostate so preučevali v zadnjih 2 letih. V japonski issledovaniibyla označena stabilizacijo rasti tumorja pri 30% primerov (187).

Rougier sod ugotovljeno, da TXT učinkovita pri 21% pankreasnega adenokarcinoma s 42bolnyh (188). Kot je bilo že tsitirovannoyrabote Verweij primerjali učinek TAH in TXT pri raku prostate. Effektivnost2 drugo zdravilo je bolj izrazit (186). Med del v 1998 otmetimissledovanie z ugotovitvijo, da je nadzor nad simptomi dostigaetsyaot TXT 27% bolnikov. Čas do napredovanja - 24% bolnikov, ki so preživeli nedeli.63 9 mesecev. (189).

V nemški študiji docetaksela kot prvi liniilecheniya nerezektabilnogo PCA kontrolo rasti tumorja (predvsem stabilizacije in delno remisijo) zafiksirovanou 74%. Mediana časa do napredovanja - 5 mesecev. Dotsetakselprimenyalsya 100 mg / m2 1 vsake 3 tedne (190).

D) Največji napredek pri kemoterapiji, povezane s PCA preparatomkompanii Lilly Gemzar gemcitabina in (GEM). Gem je ftorzameschennymanalogom deoksicitidinsko strukturno blizu citarabinu. Vendar pa je v nasprotju s tem, da je bolj lipofilni in zato etogobystree prehaja skozi membrano tumorskih celic, da ima ciljati bolshiyaffinitet - dezoksitsidin kinaze, njegova aktivna trifosfat metabolitgemtsitabin dlje kot Cytosar shranjeni v opuholevoykletke (191). Med presnovo gem 5 tvorjen metabolite, od katerih 4 samopotentsiruyut protitumorskega učinka: a) metabolitgemtsitabin monofosfat služi kot prehod ali napravlyaetpoezd smeri nadaljnjega fosforilacijo ali gemcitabinom prevraschaetsyav nitrozomerkapto monofosfat- b) slednje lahko istochnikomdlya citidin di in trifosfate, gemtsitabindifosfata, in c) diftordezoksiuridin- inertno snovjo med nadaljnjim preoblikovanjem katerega ostanki vynosyatsyahimicheskie gemzara- g) gemcitabin difosfat metabolit tormozitnakoplenie FIZ iologicheskih dioksinukleotidov z podavleniyasootvetstvuyuschego encima. To zmanjšanje dioksitsitidina kletkesnimaet pojemajočo vpliva na proces nadaljnjega fosforilacije-d) gemcitabin trifosfata je vključena v končnih odsekov DNKnarushaya podvajanje in predelave, to povzroča celično gibel.Pri zatreti aktivnost DNA-polimeraze (192,193,194, 195)

Gemzar intravensko v odmerku 1000 mg / m2 dni 1,8,15, kazhdye4 teden. Med zapletov gem; levkopenija (19%), anemija (22%), astenija (12%), periferni edem (10%).

Prvi podatki o Gem pozitiven učinek na raka prostate poyavilasv 1990 Casper in kolegi poročajo, da je 3/9 nelechennyhbolnyh preteklosti označevali nazadovanje, tumor krčenje in onasoprovozhdalas izboljšanje kliničnega stanja več kot 4 mesyatsev.Avtory imenom njihovo sporočilo - dokazilo o dejavnosti Gempri SPS. (196).

Naslednje leto, Casper in kolegi objavi gradiva na 2-oyfaze Gem študiji pri 43 bolnikih. 14 jih je bilo s mestnorasprostranennoyboleznyu .u 26 imeli metastaze v jetrih in 3 - v pljuča. Pri 5 bolnikih so ovrednotili iz39 registrirana delni odgovor (13%, je povprečna dolžina več kot 6 mesecev.) Poleg tega pacienti Y3 (7,7%) regresijo tumorjev menee50% smo zabeležili (197).

V podrobnejši članek o istem članku je navedeno, srokiremissii pri 5 bolnikih. To je trajalo povprečno 13 mesecev. V vseh5 bolnike opozoriti, izboljšanje splošnega zdravstvenega stanja. (198).

zaporedno Študija treh center v različnih letih, je poročal, da: 18 bolnikov ovrednotene pri 2 delnih odgovorov (11%) in 6 stabilizacijo. Čas do napredovanja bolezni se giblje od 4 tednov do24. (199).

Fink sod opozoriti izrazit simptomatsko učinkom U20 / 28 bolnikov. Tako delna tumorja remisije je le B7%. V 8/28 zmanjšal markerja CEA in CA 19-9. Drug učinek bylmenshe od 5 do 50% (200).

Vsi primeri kliničnega izboljšanja in izpostavljena mednarodni meditsinskoyekspertize potrjeno (201).

Rothenberg in kolegi ugotovil izrazito simptomatsko učinek, 17/63 bolniki napredovala pri zdravljenju fluorouracil. Etouluchshenie označena z oslabitvijo bolečine, uluchsheniemobschego stanju z Karnovsky, 50% zmanjšanje analgetično odmerjanje (202). Sistem za ocenjevanje učinka pri zdravljenju raka prostate. Kriteriyamiuluchsheniya je lajšanje bolečine za 50%, snizheniepotrebleniya analgetikov za 50%, 20% statusu Karnovskogona sprememb in pozitivne dinamike mase (203).

Randomizirano študijo 5-FU in Gem 126 simptomatsko bolnyhbylo izvedena v Združenih državah Amerike in Kanadi, in rezultate objavi v letu 1995. Simptomatična učinek smo opazili pri 23,8% bolnikov, zdravljenih z Gem in 4,8% - 5-FU. Cilj učinek pri naznacheniiGem 5,4%, 5-FU - ni opaziti (204).

Uporaba kontrolnih simptome Gem za vrednotenje kot glavni kriteriyeffektivnosti PCA pred kratkim objavljena v ameriški kooperirovannyhmaterialah navaja, da ta pripravek povzročil klinicheskoeuluchshenie pri 17/63 bolnikov, v zaprogressirovavshih FU (27%). Etouluchshenie trajala od 4 do 69 tednov. Več kot 6 mesecev vyzhilo31% več kot 9 mesecev - 15% in več kot 4% na leto. Cilj effektzafiksirovan v 10,5% (205).

Pozneje, veliko število študij učinkovitosti Evropi in Gemzar Amerikepodtverzhdayuschih v razponu od 8 do 24% izboljšanje iklinicheskoe tretjini bolnikov. Zbirni rezultati so objavljeni monoterapiigemtsitabinom Storniolo et.al .. To delo obobschenyrezultaty zdravljenje 3023 bolnikov z rakom trebušne slinavke. 80% bolnikov je imelo stopnjo 4 bolezen na začetku zdravljenja je bilo 84% splošno bolnikovo stanje manj kot 70. Kot posledica kemoterapije odnogotsikla bila kliničnega izboljšanja navedeno v 12,9%, in tri dvuh15,9% - 17,2% bolnikov. Verodostojni cilj otvetsostavil 12,1%, od katerih je (potrjeno) 1,4% skupnega števila zabeleženih regresijo tumorjev. Mediana preživetja učinek - več 8mesyatsev. (206).

Okrepitev Gemzar tedenske odmerke do 2200 mg / m2 sravneniiso običajnem odmerku 1500 mg / m2 izkazala za neučinkovito. 1year preživela pri 23% bolnikov, ki so prejemali nižji odmerek, in nobeden od bolnikov, ki prejemajo visoke odmerke (število bolnikov v tej študiji, -93). (207)

V Avstriji za zdravljenje 15 bolnikov z PCA neoperabilnyh primenenovnutriarterialnoe dajanje zdravila Gemzar (v celiakijo arteriji 30 minutnayainfuziya 1200 mg / m2 1 vsake 4 tedne). V 2/15 primerov dostignutpolny učinek (13,3%) kot 4- stabilizacijo (26,7%). Toksičnost rezhimabyla majhna. Raziskave še naprej (208).

Podoben postopek je bil uporabljen v Italiji. Zdravila smo dali superselective podružnica celiakijo arterijo v dozi 1500 mg / m2 1 vsake 4 tedne. Iz7 bolniki na 6. določen objektivno učinek z izboljšano kachestvazhizni in brez toksičnosti. (209).

Go študije učinkovitosti pri raku prostate pokaesche nova zdravila z nejasnih rezultatov: marimastatom zaviralec matriksmetalloproteinaz (210) seokalcitola - vitamin D analog, ki ima antiproliferativnymii diferenciacije stimulirajoči lastnosti (211).

16. Kombinacija kemoterapijo nerezektabilnogo raka podzheludochnoyzhelezy.

Večina kombinacije zdravil v osemdesetih stroilisna na osnovi fluorouracilom, učinkovitosti, ki, pa čeprav majhna, da bi prepričali večino onkologi, ki zdravijo disseminirovannogoRPZh.

a) Najbolj znana kombinacija FAM, spremembe v začetku dlyalecheniya raka želodca (212).

Kombinacija sestoji iz fluorouracila uporablja v odmerku 600 mg / m2vnutrivenno 1 krat na teden 1,2,5,6 in 9 nedel- doksorubitsina30 mg / m2 1-krat tedensko 1,5 in 9 nedel- mitomicin C 10 mg / m2 1-krat na teden za 1 in 9 tednov.

V prvi objavi te kombinacije dovoljene pereotsenkaeffekta očitna. Tako je v Smith et.al. poročalo 37% chastichnyhregressy iz FAM (10 bolnikov). so otsenennyhpatsientov skupaj 27, srednje trajanje učinka 9 mesecev, medianavyzhivaemosti zdravijo z izboljšanjem - 12 mesecev, obdelamo bezeffekta - 3,5 mesecev, 1 leto, preživelo 20% bolnikov (213). Blizkierezultaty Dobimo v študiji Bitran et.al. (214). Zatemposledovala vrsto negativnih objav. Najbolj ekspresivne issledovateleyne lahko potrdili uspešnost prvih člankov. 2 sodelovanja ameriške študije so postavljeni okonchatelnyeitogi. V obeh študijah je bil učinek FAM 14%, in medianavyzhivaemosti - 11,6 tednov (215, 216). Ko dodamo kombinatsiiFAM streptozotocinskim takojšnje aktivnosti se ni spremenilo, čeprav je enoletno preživetje dosegla 28% (217). Vendar pa isti avtorji poročajo, da vyzhivaemostpri FAM in FAMS ne razlikujejo v študiji boleepozdnem. (218). Ni vključeno tudi izid izboljšano kombinacijo strukture FAM - cemustina (219).

b) Na drugem mestu v priljubljenosti v osemdesetih stoyalakombinatsiya SMF. Od FAM novo kombinacijo različnih zamenjava doksorubitsinana streptomicinsko. 2 uporabljene sorte SMF:

SMF1 (streptomicinsko 1 g / m2 / m, enkrat na teden, 9 tednov-1,2,5,6i mitomicin C 10 mg / m2 / enkrat na teden 1, teden 9 6U, fluorouracila 600 mg / m2 enkrat na teden v tednih 1,2,5,6 U9).

SMF2 (ctreptozototsin 350 mg / m2 1-krat tedensko, 1-5 in mitomicin-C 10 mg / m2 enkrat na 1 teden in 9. tedna-ftoruratsil600 mg / m2 enkrat na teden 1- devetega tedna 5. in 9. teden).

Kot je razvidno iz izvedbenem SMF1 bistveno primerjavi z FAM povyshenasummarnaya odmerek mitomicina C, poleg tega pa se uporablja v nestandartnyhdozah streptomicinsko. V SMF2 izvedbi osobennostyuyavlyaetsya neprekinjenega tedenskega uporaba standardnih odmerkov streptozototsinai fluorouracil (5 tednov).

V prvi objavi Wiggans et.al. SMF1 stekel učinek pri 43% bolnikov. Skupno 23 bolnikov. Mediana preživetja otvetivshihna zdravljenja je 7,5 meseca. Nekaj ​​bolnikov je imelo 1year (220).

Papir Bukowski K. et.al.- SMF1i primerjali učinkovitost mitomicin in fluorouracilom kombinaciji (v enakih odmerkih v kombinaciji whichhe vključenih v SMF1). Ugotovljeno je bilo, da učinek SMF1byl 34%, in z MF - 8%. Vendar pa je bila mediana preživetja v obeihgruppah 18 in 17 tednov, v tem zaporedju. Byloochen reprezentativni študiji - 70 bolnikov (221).

V že navedenih zadružnih študijah (215.216) sravnivalaseffektivnost FAM in FAM SMF.V prvim izkazali za učinkovite SMF (učinek oziroma 14% in 4, v drugem - učinek FAM -14% SMF1-14% SMF2 - 15% in srednji čas preživetja 11 , 6- nedelsootvetstvenno 17,7 in 13,3.

c) Drug primer nepriznan "zmaga" yavlyaetsyapublikatsiya Mallinson et.al. leta 1980, s kombinacijo (F-MVC) fluorouracilom, metotreksatom, vinkristin in ciklofosfamidom pri raku nerezektabilnyhbolnyh prostate v roku 10 dni po laporatomii, ti avtorji dobilismediany preživetje pri 44 tednih, medtem ko bolniki brez poluchavshiehimioterapii, živeli v povprečju 9 tednov . Poleg indukcijsko terapiipatsienty dobljene v 2 letih pred napreduje vsak 6nedel fluorouracil in mitomicin C (222). V issledovaniyahetot sistem preverjanja ni prišlo do podaljšanja življenja bolnikov. Vyzhivaemostisostavlyala mediana 4,5 meseca. Eden od ciljev učinek so opazili pri 21% (223).

D) nitrozo pogosto vključeni v kombinaciji vosmidesyatyhgodov. Poseben primer je študija Kovach et.al., kjer je sravnivalasaktivnost FU, karmustin (BCNU) in kombinacije teh preparatov.Chastichnye remisiji brez znatnega podaljšanje življenja dosegla 16%, 0% in 33%, v tem zaporedju (224).

Primerjava kombinacije fluorouracilom + mitomicina C in fluorouracila + semustinokazalos ni v korist slednjih. S kombinacijo FU in MMC je obektivnyyeffekt pri 10/45 bolnikih - 22%, kombinacije in MeCCNU-FU pri 2/43 - 5% (225).

Dodajanje kombinacije FU ± metil CCNU ne uluchshilorezultatov streptomicinom (226).

D), ki temelji na kombinaciji fluorouracila z modulacije leykovorinomizuchalis v več klinikah. Tako način MFL uporablja kazhdye4 tedni (mitomicin C 12 mg / m2 dnevno 1, fluorouracilom 400 mg / m2 1-5dni in levkovorina 200 mg / m2 1-5 dni) stekel v smislu, v 33% sluchaev.Prichem, čas do napredovanja učinek zdravljenja je 14mesyatsev obdelamo brez učinka - 4 mesece (227).

EVFL kombinacija obsegali epirubicin (60 mg / m2 1. dan), etopozid (80 mg / m2 IV na dneve 1-3), fluorouracil (340 mg / m2 na dneve 1-3) in levkovorina (100 mg / m2 IV dni 1 -3 ). Protivoopuholevyyeffekt zabeležili pri 15% bolnikov. Mediana preživetja je bila nizka vseygruppy - 4 mesece (228).

Pri primerjavi učinkovitosti kombinacije fluorouracila in leykovorinas kombinirano IFL (ifosfamid 5 g / m2 intravensko d.1, ftoruratsil200 mg / m2 1-5 dni in levkovorina 200 mg / m2 iv dni 1-5) je bilo ugotovljeno, da je učinek pri dvojni kombinaciji 3% in kadar IFL- 13%. Poleg tega je bil še en 13% v tej skupini stabilizatsiya.Mediana preživetja je bila 16 tednov (229).

Kombinacija z vključitvijo mitomicina C, cisplatinom in fluorouracilom infuzionnogovvedeniya (MCF) smo preučevali britanski issledovatelyamipri PCA. Učinek je vpisana v 19% primerov. Cisplatin primenyalsyav doze 60 mg / m2 tedensko 3 odmerke in mitomicin C 7 mg / m2 na dan etizhe, fluorouracilom 300 mg / m2 neprekinjeno infuzijo. Prodolzhitelnosteffekta - 9 mesecev. Opazili IV toksičnost (230).

E) ločeno dodelijo na podlagi kombinacije cisplatinom.

Leta 1986 je bilo predlagano za zdravljenje s kombinacijo FAP, sostoyaschayaiz fluorouracil, doksorubicin in cisplatinom. Od 29 bolnikov, 21% dosežemo delno remisijo. Vendar pa je čas življenja bolnikov bylikorotkimi - 4 mesece. (231). Kasneje se je FAP režim ocenjena kakmaloeffektivny. Odpust je pojavila pri 15% bolnikov, njihova prodolzhitelnostsostavila 15 tednov. (223).

Kombinacija FP vključeni fluorouracil (1 g / m2 intravensko dan 1-5) in cisplatin (dan 100 mg / m2 2). Cikli so se ponovijo vsako 4nedeli. Učinek je bil zabeležen pri 26% bolnikov, ki so živeli v srednem11 mesecih zdravljenja brez effekta- 5,4 mesecev. (232).

Cisplatin uporablja tedensko, v kombinaciji s fluorouracilom, infuzijo vnesenega za en mesec v odmerku 300 mg / m2. Čeprav obektivnyyeffekt zabeležili pri 16%, 25% bolnikov (od 56) živele 1 leto (233).

Leta 1999 so poročali, materialov cisplatin (75 mg / m2) s velikim odmerkom infundiranimi fluorouracila (4,5 g / m2 za 72chasov). Učinek je registriran pri 20%, mediana preživetja - 11mesyatsev. (234).

V randomizirani študiji z 18 frantsuzskihtsentrov kombiniran FP (fluorouracilom 1 g / m2 do 24 urno infuzijo, 1-5dni cisplatin 100 mg / m2 na dan 2) v primerjavi z načinom monoterapiiftoruratsilom (500 mg / m2 / curka 1-5 dni). 1 leto preživelo 17% bolnikov, ki so prejemali kombinacijo, in 9% - monoterapiji. Stabilizacija delna remisija s kombinacijo opazili pri 29/94 bolnikov (30%) v monoterapiji 13/97 bolnikov (14%). (235)

Intenzivno razvili kombinacijo cisplatina, epirubicina ftoruratsilai. Obstaja več študij. Munzone et.al.kombinatsiyu FEP, kakor sledi: Fu- 200 mg / m2 infuziya120 ur, epirubicina - 50 mg / m2 dnevno 1, cisplatina - 60 mg / m2d.1. Zdravilo se uporablja vsake 3 tedne. Od 17 preučenih bolnyhu je 4 delna remisija - 27%, celo pri bolnikih 7 - Stabilizacijsko (41%). 1 leto preživelo 30% bolnikov, mediana preživetja - 8,5 meseca (236) .. Podobne rezultate so poročali Underhill et.al. (237).

V FLEP načinu dodaja učinkovitost modifikatorsko ftoruratsila- levkovorina. Poleg tega je bila cisplatin dajali vnutriarterialno.Effekt ocenili pri 47 bolnikih z nerezektabilnym ker lokalni rasprostraneniyaRPZh. Od 47 bolnikov omenjeno objektivno učinek v višini 30%. Pri 50% bolnikov z označevalcev zmanjšala. V 63% registriranega klinicheskoeuluchshenie. Bolniki s stopnjo 3 živeli v povprečju 13,5 mesecev. (238).

Nadaljnja rast FLEP združitev izvede Lin et.al.Krome fluorouracila, levkovorina, etopozid in cisplatin v rezhimbyli dajemo epirubicin in megestrol acetat. Učinek PCA otmechenv 20%, stabilno bolezni pri 70%. Način se uporablja kot pervayaliniya. Mediana preživetja je bila le 6,2 meseca. (239).

Mi je treba preskusiti tudi v kombinaciji s cisplatinom Sloane KetteringTsentre v New Yorku. SAS Kombinacija sestavljena iz cisplatinom, tsitozarai kofein. Učinek se doseže v 39% primerov v 7 od 18 bolnikov s PCA sizmeryaemym. Mediana preživetja je bila 26 tednov (240).

F) na podlagi kombinacije zdravil v devetdesetih letih.

Pred zdravljenja prve izbire PCA zdravila Gemzar (1000 mg / m2 1,8,15dni) v kombinaciji z infundiranimi fluorouracila (200 mg / m2 1-5 dni). 16bolnyh z lokalno napredovalega ali metastatskega raka vključenih študij, 13 oceniti. V 3 remisije (s polnim 2) - 23%, celo pri 6 - stabilizacijsko - 46%. Klinično izboljšanje pri 66% bolnikov z življenja ne .Prodolzhitelnost poročali (241).

To izvedemo prvo fazo kombinacijo Gemzar + fluorouracil + način leykovorin.Rekomendovanny Gem 1000 mg / m2 / m 1,8,15 dni- FU 500 mg / m21-5 dni- FA 20 mg / m2, 1-5 dni. Polovica bolnikov doseglo tumorja stabilizatsiyarosta. Mediana preživetja - 8,5 meseca (242).

V drugi študiji je bila fluoroacila uporablja v odmerku 400 mg / M2V 1. dan bolusu in infuziji 2-3 g / m2 do 48 ur (dnevi 1 in 2) - Gemzar 1000 mg / m2 Dan 3 in levkovorina, 400 mg / m2do fluorouracil. Celoten učinek je bila registrirana v 19% primerov, simptomaticheskiyeffekt - pri 59% primerov. 1 leto, 38% bolnikov, ki so preživeli. (243).

Odmerek FU 750 mg / m2 (24 ur) z levkovorinom (200 mg / m2) in Gemzar 1000 mg / m2 na dan, 1,8,15 in 22 smo uporabili pri 17 bolnikih z metastatskim nelechennyhranee PCA. Zdravljenje je trajalo doprogressirovaniya, v povprečju 7,5 mesecev. 13/17 bolniki zhivybolee 10,5 mesecev. Režim dobro prenašali (244).

V italijanski študiji pri kombiniranem fluorouracila in gemzarapervy drogo smo dajali intraarterijsko infundiranje bolnyms jetrne metastaze raka prostate pri dozi 15 mg / kg na dan techenie15 dni Gemzar intravensko na dneva 1 in 8 v dozi 1000 mg / m2. Celotna in delna učinke dosežemo pri 33% primerov in stabilizatsiyaesche 35% bolnikov (245).

Ugodni rezultati so bili doseženi z španščina issledovatelyamiot kombinirano fluorouracil - 3 g / m2 na teden infuziyav kapljanje 48 ur, 4 tedne in Gemzar od 800 do 1200 mg / m2 v1,8,15 dni. Klinično izboljšanje so opazili pri 57% primerov, obschiyeffekt 19% (vključno z okoli 1 od 21 bolnikov fiksni polnayaremissiya), mediana - 22 tednov. (246)

Kombinacija PEF-G sestavljajo cisplatin in epirubicin (obe zdravili dajemo v prvi dan ciklusa). Fluorouracil 200 mg / m2, je bila uporabljena 14 dni infuzijo zdravila Gemzar in 600 mg / m2 1. dan in 8. Tečaji ponovi vsake 4 tedne (skupno 4). Pri 18 / 26bolnyh PCA opazili objektivnega odziva (69%), tudi pri 6 je stabilizatsiya.T.O., Takojšnji učinek kombinacije je zelo izrazit. Vendar pa je mediana preživetja je kratka dovolj - 7 mesecev (247).

Nemščina filter poročali Asco 1996 materijal primeneniyutsisplatina 50 mg / m2 na 1 in 5 dni in Gemzar 1000 mg / m2 1,8i 15 dni (v povprečju 4 ciklusov). Delna remisija zaregistrirovanau 17%, stabilizacijo - 52%. Učinek opazili po 4-6 ciklih. (248). Isti avtorji v večjem številu pacientov (37) dosežena klinicheskogouluchsheniya v 56,7% primerov. Mediana preživetja v tem sostavlyala8,6 mesec. (249).

Leta 1999, v zvezi z nadaljnjo akumulacijo materialnega skupine etoyzhe, je bil objektivni odziv ugotovili pri 11,5% in 57,1% stabilizatsiyav. 1 leto, 28% preživelo. Odpust pri bolnikih, ki so trajale od 8,5 do26 mesecev ustalile na eno tretjino bolnikov z več kot 1 leto, medianavyzhivaemosti -8.3 mesecev. (250).

Raziskave kombinacija Gemzar in cisplatina intenzivno razvivayutsyav 1999. Torej, Filip in zaposlenih cilj učinek na raka prostate bolnyhgeneralizovannym zabeležena v 36,4% primerov. Na 60% bolnyhotmecheno zmanjšanje markerja 19-9 več kot 50% (251).

To izvedla randomizirano študijo gemzarav učinkovitost monoterapije je s kombinacijo zdravila Gemzar in cisplatina. Obektivnyyeffekt registrirana oziroma v 10% in 30%, simptomaticheskoeuluchshenie 45% in 38% (zaradi poslabšanja zdravstvenega cisplatin) (252).

Kombinacija Gemzar (1000 mg / m2 dni 1,8,15) in docetaksela (dan 100 mg / m2 8) zaščiten granulocitov koloniestimuliruyuschegofaktora (150 mg / m2 N / K 9-16 dni) smo ocenjevali pri 27 bolnikih disseminirovannymRPZh. Stabilizacija in delna remisija bil dosežen pri 40,7% patsientov.1 leto preživelo 22% bolnikov, Srednji čas preživetja - 7 mesecev (253).

V drugi ameriški raziskavi Gemzar (800 mg / m2 dni 1,8,15) in docetaksela (75 mg / m2) smo uporabili pri 12 bolnikih z nerezektabilnymRPZh. Učinek so opazili pri 33% primerov (vsi bolniki poleg pervichnoyopuholi imeli metastaze v jetrih (trajanje učinka 6 mesecev) .Ta poročali kot začasni (254).

Pravimo, da celo kombinacije odpadkov v naši kliniki, - mitomitsinS 5 mg D.1, Gemzar 1000 mg / m2 intravensko 1,8 in 15 od 16 bolnikov dni.Iz cilj učinek je bil zabeležen pri 28,5% bolnikov, stabilizacije v 50% klinično izboljšanje 46,6%.

Poskusi so bili narejeni za združevanje z drugimi taksane preparatami.Tak Muller et.al. Rabljeni kombinaciji z vključitvijo suramin, tamoksifen, taksola, cisplatina in fluorouracil. Poleg preparatovzarekomendovavshih pri zdravljenju raka prostate v kombinaciji s tamoksifenom vključujejo suramin upanje, da inhibira angiogenezo. Udalospoluchit učinek pri 36% bolnikov, vendar je bila stopnja preživetja takoyzhe bolniki so kombinacije fluorouracila in levkovorina (255).

Kombinacija novega derivata metotreksata - sftoruratsilom trimetreksat in levkovorinom je privedlo do precejšnjega snizheniyamarkera 19-9 pri 6/11 bolnikih z napredovalim rakom prostate, odpust otmechenau 3, en bolnik pa je trajala več kot 11 mesecev. Srednyayavyzhivaemost celotna skupina - 26 tednov (256).

Pet kombinacija ciklofosfamida, levkovorina, fluorouracil, in gemcitabin, je tamoksifen uporabljena pri 17 bolnikih z rakom na prostati. V 6bolnyh zaznamovalo neposrednega učinka protitumorskega (257).