Porodništvo in ginekologija adjuvantno kemoterapijo zaradi raka na dojki

Zdaj obstaja razlog za domnevo, da onkologi naučili provedeniyuadekvatnogo lokalno zdravljenje, saj v najslabšem primeru chastotamestno-regionalne ponovitve ne presega 10%, tudi z SHA stadiiRMZh. Toda klinično onkologijo še ni a effektivnymilekarstvennymi sredstva in sistemske sheme za nadzor bolezni, kot tudi s klinično resektabilne zgodnje oblike raka na dojki nemenee 40% bolnikov, ki umrejo zaradi oddaljenih zasevkov, nesmotryana kemoterapijo in hormonsko terapijo.

Obstaja tisoče publikacij na adjuvans himioterapiiRMZh včasih zavrnejo seboj. Mogoče, da je razlog, zakaj je mirovoeonkologicheskoe skupnost se strinjali, da je najbolj dostovernoi objektivno odraža stanje in presegajo kemoterapije meta-analize (ali makro-analizo) v randomiziranih kliničnih preskušanj, predložene na koncu Splošne Anketa Oksfordskogouniversiteta 1-krat v 5 letih. Na splošno, pri čemer se upoštevajo rezultati in podatki etogoanaliza velikih multicentričnih študij, provodimyhv okvir EORTC, je NSABP, oblikovali 3-letna standardna adyuvantnogolecheniya San Gallen (Švica), ki je primerna za zahodni stran.Ocherednoy Pregled Oxford University pade na sentyabr2000, na redni San -Gallenovskie standardi bodo sprejete februarja 2001. Zato nas vodijo standardi iz leta 1998. Onkološki inštitut. NN Petrov sodeluje v meta-analizeOksfordskogo Univerze za 15 let (od leta 1985), podatke regulyarnopredstavlyaya skoraj 1.000 bolniki z rakom dojke, ki sodelujejo v randomiziranih preskušanjih adjuvans razlichnyhklinicheskih lecheniyaRMZh.

Pregled Oxford vseh randomiziranih preskušanjih adyuvantnoyhimioterapii videz z največjo natančnost set aktivnostkombinirovannoy kemoterapijo za zgodnje oblike raka na dojki (tabela 1).

Vendar pa je veliko vprašanj ostaja otveta.Kakoy kemoterapija režim adjuvantno kemoterapijo je optimalna za segodnyashniyden? Kaj je nekaj načinov, kako lahko povečajo učinkovitost kemoterapije? Sprejemljivih toksičnost adjuvantne kemoterapije?

Tabela 1.
Učinkovitost adjuvantne kemoterapije za zgodnje raka fazi dojke dannymOksfordskogo meta-analize (Lancet, 1988).

Standardni adjuvantni sistem vključuje lechenieRMZh hormon in kemoterapijo. Immunoterapevticheskiepodhody, vključno z uporabo cepiv so vsi razvoj eschev korak, pa je pomembna sestavina imunoterapija mozhetokazatsya adjuvantno zdravljenje uzhev prihodnjih letih. Glavni cilj adjuvantno zdravljenje yavlyaetsyaizlechenie ali vsaj povečanje obscheyvyzhivaemosti brez bolezni in.

V metastatskega raka dojk je najbolj chastymobosnovaniem zdravljenje paliativno vozdeystvieili preprečevanju neželene simptome in te razlichiyav ugotoviti razliko v terapevtski rezultat podhodah.V, mnogi zdravniki pri načrtovanju adyuvantnogolecheniya izvoli bolj strupene načine, če schitayutih bolj učinkovito, medtem ko pri zdravljenju zdravnikom lahko metastaticheskogoRMZh izbrati manj strupen zdravljenja, čeprav je manj učinkovit proti izmeryaemyhotvetov na kemoterapijo. Ta pristop predstavlyaetsyavpolne upravičena, če je bolj učinkovito zdravljenje za povečanje stopinj skazyvaetsyatolko "odgovor" tumor, vendar ne naprodolzhitelnosti življenje. Adjuvans dolgosrochnyepokazateli enakimi pogoji (brez bolezni in celokupno preživetje) yavlyayutsyaedinstvennymi izhodišča ki omogoča opredeliteffektivnost izbran terapijo in na - za gruppybolnyh, ne pa za posameznega pacienta.

Najbolj prepričljive utemeljitve dlyaprimeneniya kemoterapija v nasprotju monohimioterapiiyavlyaetsya njeno večjo učinkovitost in manjšo toksichnost.V dejstvo, že v zgodnjih fazah razvoja raka na dojki adyuvantnoyhimioterapii zdelo očitno, da odnovremennoenaznachenie dva ali več zdravil, ki imajo razlichnyymehanizm ukrepe bo presegajo odinochnyhagentov aplikacij. Prvi uspehi v kombinaciji s kemoterapijo, kazalosby, potrdili to hipotezo in privedla do ustanovleniyuneskolkih standardne zdravljenje, ki je metastaticheskihi zgodnje oblike raka na dojki. Poleg tega je nedavna metaanaliza iOksfordsky pregled tudi potrdil, da vzglyad.V pregled analizirali podatke o 18.000 bolnikih z rakom dojke prejema adjuvans, ki temelji na randomizirani himioterapiyuneskolkimi zdravili (običajno shemo CMF in FAC) v sravneniis nadzora.

Tam so bile majhne razlike med razlichnymirezhimami kemoterapije, vendar klinično pomembna uluchsheniyav odvisno od posameznega sistema in režima himioterapiis meta-analiza je skoraj nemogoče dobiti. Razlogi za katere je splošen pregled ni nujno identificira idealnyyrezhim kemoterapijo, ležijo v tem, da je meta-analiza - etoprotsess homogenizacija (zmanjšanje na enakomernost), v kotoromispytaniya podobne vrste zdravljenja (kemoterapijo) kombiniruyutsyadlya znatno povečanje zanesljivosti rezultatov (npr preživetje). Vendar obzoreapriori dovoljeno, da nekaj predmetov rezhimovhimioterapii so bolj ali manj enakovredno votnoshenii vpliva na bolezni.

Eden od načinov za premagovanje te ocene problemypredpolagaet rezultatov posameznih klinicheskihispytany vključeni v meta-analizo. To je mogoče v tehsluchayah ko posamezni testi precej krupnyepo velikosti. Druga metoda je, da imajo podgruppovogoanaliza. Prav tako lahko resen problem, saj je statistična moč celotnega pregleda proiskhoditimenno veliko število bolnikov študiral, in boleemelky analiza podskupin očitno slabi statisticheskuyuznachimost prejete razlike. V nekaterih primerih je lahko analiza takihkak vsebuje antraciklini shemo kemoterapije comparisonwith kemoterapijo CMF, zadostno chislopatsientov za analizo podskupin, učinek antratsiklinovv adjuvantno kemoterapijo določi pregled pomoschyuobschego.

Monochemotherapy ali kemoterapijo?

Začetni uspeh uporabe kemoterapija kombinirovannoyadyuvantnoy stremitelnomurostu pripomogla k njeni priljubljenosti v klinični praksi. Vendar predstavlyaetsyamaloveroyatnym, da so vse droge izkazala naiboleeeffektivnymi le v kombinaciji režimih. V nekotoryhsluchayah, kot je to primer s trastuzumabom, doklinicheskayaotsenka in testiranja kažejo pomembno preimuschestvahi dobrobit zdravila, medtem ko naznacheniis kemoterapijo. Vendar pa obstajajo samo maloubeditelnyedoklinicheskie dokazi za kombinirovannyhrezhimov za večino primenyaemyhhimioterapevticheskih droge (Baselga, 1998). Na primer, v zadnjih dveh klinicheskihispytaniyah adjuvantno taksola (CALGB-9344 projektov, NSABP-B28) pokazala, da je eden ne more sklicevati na svojo vlogo, da kombinirovannomrezhime. Po drugi strani pa je zaradi precejšnjih aktivnostikombinatsii "bolus" uporaba doksorubicina in taksola chasovoyinfuzii 3 v kliničnih študijah II-nd fazi uzhepredprinyata III-I test za fazno primerjavi z kombinirovannogolecheniya zaporedno dajanje posameznih drog (Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).

V pravkar končani testna skupina prospektivnomrandomizirovannom ECOG 1193 sravnivshemkombinirovannoe doksorubicinom in taksola zdravljenje s temi zdravili posledovatelnymprimeneniem (kot posameznih agentov), ​​nevyyavleno vseh pomembnih prednosti, če ta zdravila odnovremennomprimenenii (sanke, 1997). Vendar pa je v ispytanievklyuchalis le pri bolnikih z metastatskim rakom dojk. Provodimyeseychas adjuvans poskusi, da preizkusite taksane (TAXOTERE, Taksol) v kombinaciji z doksorubicinom ali epirubicinom je treba odgovoriti na to vprašanje. IspytaniyaECOG Glede teh in drugih študij, se prav lahko zgodi, da je zaporedna uporaba (vsaj nekotoryhpreparatov) lahko dobimo enake koristi v otdalennoyperspektive kot hkratni kombinaciji z drugimi zdravili, vendar z minimalno toksičnostjo (Joensuu, 1998). Tako je skupno mnenje, da adjuvantno kemoterapijo dolzhnabyt vedno v kombinaciji ni vedno upravičena. V mnogihsluchayah (predvsem pri razvoju novih zdravil), lahko da "dosledno" adjuvans lecheniepredpochtitelnee zaradi nižje toksičnost in po možnosti večje učinkovitosti.

Vloga antraciklini v adjuvantno kemoterapijo

Na splošno je znano, da je klasična skhemahimioterapii CMF a osnovne oblike adjuvans lecheniioperabelnyh raka dojke. V poskusih, da bi pridobili dopolnitelnyylechebny učinek periodična zamenjava pojavlja v nekaterih pripravkih etoyskheme druge, potencialno bolj aktivnymi.Odnim teh zdravil je izkazalo, da doksorubicinom posledokazannoy svojo visoko učinkovitost pri metastaticheskomRMZh. Prvi testi doksorubicinom pogosto osnovyvalisna zmerne odmerke zdravila. Vendar pa smogliprodemonstrirovat prednost primeneniyapreparata adjuvans, zlasti v podskupinah z velikim tveganjem ponovitve (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991- Bonadonna, 1995). Odnakohorosho znana toksičnost doksorubicin, vključno alopecija, mielosupresije in kardiomiopatije povzroča opredelennuyuozabochennost zdravniki in nadaljnje polemike otnosheniipokazatelya "tveganja in koristi".

Oxford splošni pregled za leto 1995 (objavljeno leta 1998) v 11 kliničnih preskušanjih pri 6000 bolnikih z krmilita fazah raka dojke, bager od 5 do 10 let, primerjalno otsenkarezhima CMF z režimi, ki vsebujejo antraciklini. V tselomotmecheno znižanje 12% letnega tveganje za ponovitev in smrti pri bolnikih, zdravljenih z antraciklini, ampak absolyutnyeotlichiya predstavljali le 3%. Zaradi posebne toksichnostiantratsiklinov njihove uporabe je še vedno predmetomdebatov v zgodnjih fazah raka dojke. Treba je takoj rezervirati, ki v zahodni literaturi (zlasti v Oxfordu), da rannimstadiyam raka na dojki vključuje vse oblike operativnosti. Za klinitsistovsuschestvuet več načinov za rešitev te dileme. Eslitolko stroški zdravil, je velik problem, medtem ko imajo 4-6 tečaje, vključno z doksorubicinom (skhemyAS ali FAC), se zdi povsem razumno, poskolkuih vrednost manjša ali enaka ceni CMF. Če minimalnayatoksichnost in zdravnik in bolnik je pervostepennoytselyu, potem morate določiti podskupino korist pacientov imeyuschihnaibolshuyu iz uporabe antraciklini in podgruppus minimalen učinek. V zadnjem podskupini mneniyuFisher (1996), se lahko shema CMF treba uporabiti.

Kako lahko identifitsirovattakie podskupine? Najenostavnejši način temelji nauchete običajnih prognostičnih dejavnikih sostoyanielimfaticheskih vozlišč, velikost tumorja, histološki stepenzlokachestvennosti po Bloom-Richardson ali Ellis, urovenekspressii hormonski receptorji (ER, PR). Ob podobnuyuinformatsiyu, je enostavno določiti skupino korist bolezni visoke riskaretsidiva iz adjuvantno terapiiantratsiklinami in skupino z nizkim tveganjem s blagopriyatnymdolgosrochnym prognozo. V tem primeru, na primer, z majhno uzhenschin receptorje pozitiven (ER +, PR +) se lahko priporoča tumorji brez bezgavkah (T1N0M0) skhemeCMF adjuvans kemoterapija, sledi dolgotrajno (do 5 let) profilakticheskimlecheniem tamoksifenom. Bolniki z velikim tveganjem in tudi vosobennosti s limfaticheskihuzlah regionalno metastaz (N +), dodeli adyuvantnuyuhimioterapiyu vsebuje antraciklini, saj na podobni relativni sokrascheniiretsidivirovaniya (približno 12%), bodo opazili tukaj bolsheeabsolyutnoe povečano preživetje. Konec koncev vydeleniepodgrupp preko testa HER-2 neu gen omogoča eschetochnee napovedujejo najbolj učinkovita možnost adyuvantnoyhimioterapii in izvedljivost dolgo lecheniyatamoksifenom (Paik, 1998- Thor, 1998).

Vloga taksanov

Farmakološko razvoj in poluchenietaksanov (taksol, TAXOTERE) je postala ključni dogodek dlyaklinicheskoy Onkološkem zadnjem desetletju. Glede na njihovo vysokuyuaktivnost in pomanjkanje navzkrižne odpornosti sdoksorubitsinom, se zdi, da je precej mnogoobeschayuschimii za uporabo v adjuvantnem te droge. Prva aplikacija klinicheskieispytaniya adjuvans taksanska začel eschev 1993 (Hudis, 1999). Potem način zaporedno taksol dobavlyalik AC (doksorubicin + ciklofosfamid), štiri tsiklaAS visoke gostote (vsak drugi teden) zatemchetyre taksola cikel. Pri bolnikih z visokim tveganjem (N +), nadalje obdelamo z Taksol opazili zametnoeuluchshenie kazalnikov PFS.

Da bi bolje opredelili velichinueffekta iz vključitev taksanska adjuvantno vezje več kliničnih preskušanj izvaja himioterapiibyli: NSABP-B-28 (3000 bolnikov), CALGB 9344 (3000 bolnikov) projekt .V CALGB tri možnosti s shemo stopnjevanje AU dozydoksorubitsina dopolni tako, da osnovechetyrmya naključnem zaporedju tečajev taksola (Demetry, 1997) .Z 1994 do 1997. 3170 je bilo vključenih tumorje bolnyh- patsientams receptorjev pozitivne, potem ko je zaključek adyuvantnoyhimioterapii tamoksifen daje na 5 let. Pri analizi pervompromezhutochnom pokazala, da dodatek taksolasokraschaet stopnjo ponovitve 22% in 26% smertnost-. Rezultati Objava nablyudeniyavse še več pričakuje točno tako, kot sklenitev dannyhryada drugih kliničnih testov iliodnovremennogo zaporedno uporabo taksanov. Vendar seychasyasno da poveča preživetje zaradi dopolnitelnomuprimeneniyu taksane je še posebej pomembno za bolnyhs visokim tveganjem za ponovitev bolezni.

Pomen stopnjevanje odmerka

Adjuvantno zdravljenje, ki temelji na vysokodoznoyhimioterapii s presaditvijo kostnega mozga ali stvolovyhkletok še vedno razpravlja raziskave napravleniemdazhe pri bolnikih z velikim tveganjem. Tako popytkiprovesti ločena analiza za skupine bolnikih z metastatskim vozlišči 10 ibolee, 4 ali več "pozitiven"bezgavk, pri bolnikih s tumorji, večjimi od 5 cm, ali oblik z vnetno rakom dojke. Navijači vysokodoznoyhimioterapii motivirati njegova uporaba gipoteticheskimpredstavleniem svojo zdravilno radikalno tsitotoksicheskomeffekte z minimalno preostalo tumorske mase ilidazhe njena odsotnost. Vendar obetavne poskuse z visokim odmerkom fazo rezultatyI-II kemoterapijo, dokler podtverzhdayutsyav relativno velike randomizirane poskusi zaisklyucheniem, razen, majhni študiji iz Južne Afrike (Bezwoda, 1999). V poskusih, himioterapiyus običajni pregled sledi enem ali dveh visokih terapiis avtolognih matičnih celic podporo do nepoluchilos jasnega izboljšanja stopnje preživetja, spremljanje hotyasroki bolnikov še vedno ni dovolj, da obektivnogoanaliza (Rodenhuis, 1998- Hortobagyi, 1998- Peters, 1999-Stadtmuer, 1999) .

Pomen režime odmerjanja "gostota"

Dodeljevanje več tečajev adyuvantnoyhimioterapii lahko bolj aktivna, če zmanjšanje intervalymezhdu ločenih tečajih. Ta izvedba je opredeljena kot intensifikatsiihimioterapii za odmerjanje "gostota" (Dosedensity). Pomembno je, da se pozitivni učinki intensifikatsiidozy v tem primeru ni povezano s povečanjem odmerka. Da priprave odmerek zhesummarnaya "na voljo" Več korotkiysrok. V modelu, "gostota odmerek" Domnevna chtotsitotoksicheskaya kemoterapija ostaja konstantna. Zato je med vsakim ciklom kemoterapije močno uničeni opredelennayaproportsiya dovzetnih tumorskih celic (Wilcox, 1965). Zato je tudi po 99% effektivnogolecheniya je 1% kemoterapije občutljivega CIP preživelih celic. Kot Norton predlagano je (1977) rast esliopuholevy ni nadaljevala, potem vsaj en tečaj za zmanjšanje števila lecheniyaprivodit občutljive himioterapiikletok z 10 Mill. 100 tisoč. Dva ciklus zdravljenja umenshayutchislo preživelih celic 1000, itd Ta model omogoča možnost tako byne popolnem okrevanju po odnokratnogoprimeneniya tudi izven učinkovitega zdravila. Ona skoreepredpolagaet potrebujejo za več kursovhimioterapii, ki so potrebni za izboljšanje zabolevaniyaili sklepni vsaj precejšnjo zamudo otdalennogometastazirovaniya.

Po vrsti pilotnih testov terapiyapo načelo več "gostota" preizkušani odmerek v študijah faze III neskolkihprospektivnyh (Hudis, 1999). V ispytaniiSWOG 9313 primerja zaporedna aplikacija doksorubitsinai ciklofosfamid s hkratnim uvajanjem dveh preparatov.V CALGB krogotok 9471 primerja bolnikov preizkusnega adyuvantnogolecheniya raka dojke (N +): 4 ciklusov kemoterapije sledi spodbujanje skhemeAS 4 ciklusov taksola (1 gr.) In C 2, v katerem. izvaja dosledno primenenieetih iste droge (doksorubicin, taksol R R ciklofosfamid) .V je predviden študija vključuje več kot 2.000 patsientov.Pri, da je v vsaki skupini so prejemali adjuvans randomizatsiibudut x mioterapiyu več (kazhdye2 tednov) ali nižji (3 tedne) "gostota".Ta vrsta večjih raziskav je treba odgovoriti na vprašanje, ali načelo večje "gostota" opravdannympri odmerka adjuvantno kemoterapijo.

Prihodnjih usmeritev za adjuvantno zdravljenje

Razvoj učinkovitega rekombinantnega humanega immunoterapiis monoklonalnyhantitel usmerjenem proti Her-2 receptorja (preparattrastuzumab ali Herceptin) - en primer noveyshihpodhodov za zdravljenje raka na dojki (Baselga, 1996-Cobleigh, 1999), z nekaj .Kombinatsiya trastuzumaba kemoterapijo (doksorubicin, taksol) označena s sinergizem effektav predkliničnih testov, ki je bil potrjen v študijah randomizirovannyhklinicheskih (Baselga, 1998- Slamon, 1998, Norton, 1999). Trastuzumaba v kombinaciji staksolom ali tokokroga obektivnyhotvetov AC opazno poveča pogostost in trajanje remisije primerjavi s odnoyklassicheskoy kemoterapijo. Na žalost kombinirovannoeprimenenie trastuzumaba in doksorubicinom assotsiirovalostakzhe in z izrazito kardiotoksičnostjo (Hudis, 1998) .Poetomu, uporabo trastuzumaba v kombinaciji z adjuvansom doksorubitsinomv ali bi načini skoraj optimalno. Tor Istočasno lahko proučevanje tega kombinaciji s kardiotoksičnimi antratsiklinamis minimalen učinek (npr liposomalnayaforma doksorubicin) koristen za buduschihterapevticheskih pristopi. Trenutno nachinayutsyaklinicheskie preskus adjuvans trastuzumaba, taksane istočasno dajemo z ali po taksanov (Hudis, 2000).

Veliko frekvence daljinsko metastazirovaniyav različnih časovnih obdobjih po adjuvantno kemoterapijo (osobennou bolniki z visokim tveganjem) kaže nesposobnostisovremennoy kemoterapijo "izkoreniniti" vse besede mikrometastazy.Drugimi vadili trenutno himioterapiyayavlyaetsya običajno učinkoviti za cytoreduction. Poetomuneobhodimo kaj to dodatno učinkovito lecheniemikroskopicheski "preostalo" (Preostala) zabolevaniya.U nekateri bolniki s tumorji receptorjev-pozitiven (ER +) dolge (do 5 let) tamoksifenamozhet uporabi za izvajanje te naloge. Nekateri avtorji (SCHRAMA, 1999) kažejo, da taka nespecifično zdravljenje kakprimenenie poleg kolonije stimuliruyuschegofaktora kemoterapije GMCSF zagotavlja učinkovito odziva kletochnogoimmunnogo proti ostanka tumorja kletok.Yavny napredek pri imunskem odzivu molekulsko mehanizmahkletochnogo uporabo v metodah zdravljenja razrabotkeimmunologicheskih naslednji minimalni ostatochnogozabolevaniya let. Poleg tega lahko uvelichivayuschiesyavozmozhnosti inhibicijo angiogeneze ali blokiranje mehanizmovlokalnoy tumorska invazija (npr prek ingibitorovmetalloproteinazy) se uporablja tudi za predotvrascheniyaopuholevoy napredovanje in ponovitve po provedennoyhimioterapii.

povzetek

Adjuvantno kemoterapijo je naiboleeznachimym napredek pri zdravljenju bolnikov z stadiyamiraka zgodaj dojke in njegovo optimalno uporabo mozhetspasti mnogo življenj. Pridobitev prvo informacijo o rezultatu zametnomuluchshenii tretiranjem doda s standardno terapijo taksanovk doksorubicin v kombinaciji z visoko aktivnostjo tsiklofosfamidom.Tochno kot trastuzumab (Herceptin) v metastatskim rakom dojk kaže perspektiveprimeneniya zdravila in adjuvansa za izboljšanje lecheniya.Novye kemoterapevtiki skenirati seychaspri metastatskega raka dojke lahko v zanyatmesto bližnji prihodnosti bolj učinkovito adjuvantno zdravljenje.

Informacija, ki je izredno zainteresovanaseychas Clinical Oncology, za povečanje roliprognosticheskih in napovednih dejavnikov v strategije skupnih čistilnih planirovaniikak, kakor tudi izbiro posameznih režimov v himiopreparatovi odmerka komponentovterapii in manipulacijo.

Reference:

1. Semiglazov VF, Vesnin AG, MoiseenkoV.M. Minimalna rak dojke // SPb.-Gippokrat.-1992-240c.

2. Tabar L., FAGERBERG G., Dan N. Theresults po rednem enim pogledom mamografija presejalnega ina randomiziranih kontroliranih testu na Švedskem // presejalnih pregledih forbreast raka / Ed.by N.Day in A.Miller.-Toronto.- 1988. -P.39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. et al.The naravna zgodovina karcinoma dojke: kaj welearned iz pregleda // Cancer.-1999.-Vol ?. 86.-P. 449-462.

4. zgodnjega raka dojke Trialists CollaborativeGroup: Polychemotherapy za zgodnje prsi cancer- overviewof randomizirane trials.Lancet.-1998-Vol.-352.-P.930-942.

Videoposnetki: 4 fazah raka dojk - ocene Paseka Savina

5. Cannellos G. Ciklična combinationchemotherapy za napredovalega raka dojke. BMJ.-1974-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga J., Norton L. Recombinanthumanized anti-HER-2 protitelo (Herceptin) poveča theantitumor aktivnost paklitaksela in doksorubicina againstHER-2 / neu prekomerno človeškega raka dojke xenografts.Cancer Res.-1998.-Vol.-58.- P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L. Capri G. et al. Paklitaksel s 3-urni infuziji v kombinaciji withbolus doksorubicin pri ženskah z nezdravljeno metastatskim rak dojke: Učinkovitost visokega antitumorsko in srčnih učinkov ugotovitev ina odmerkom in študiji-sekvence ugotovitev. J Clin Oncol.-1995-Vol.13.-P.2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J. BoesgaardM. s sod. Zdravljenje metastatskega raka dojke z paclitaxeland doksorubicinom // Semin Oncol.-1995-Vol. 22.-P. 13-17.

9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. et al. Preskušanje III doksorubicin vs paklitaksela vs doksorubicinom + paklitaksela v prvi liniji zdravljenja metastatskega rak dojke faza: medskupine preskušanju // Proc Am Soc Clin Oncol 16: 1a, 1997 (Abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M.et al. Kombinacija kemoterapijo edino učinkovino therapyas zdravljenje prvega in drugega liniji metastatskega rak dojke: prospektivni randomizirani raziskavi // J Clin Oncol.-1998-Vol.16.-P. 3720-3730.

11. Fisher B., Redmond C WickerhamD.L. s sod. režimi, ki vsebujejo doksorubicin za treatmentof faza II raka dojke: The National Kirurški AdjuvantBreast in izkušnje črevesja projekta // J Clin Oncol.-1989-Vol.7.-P.572-582.

12. Fisher B. Brown A.M., Dimitrov N.V.et al. Dva meseca doksorubicinom, ciklofosfamidom withand brez intervala terapijo reinduction primerjavi with6 mesecih ciklofosfamid, metotreksat in fluorouracilin bolnicah z rakom dojke pozitivna vozlišče z tamoksifen-nonresponsivetumors. Rezultati nacionalnega Kirurški adjuvantno Breastand črevesja projekta B-15 // J Clin Oncol.-1990-Vol. 8.-P.1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., ValagussaP. s sod. Adjuvantno kemoterapijo z doksorubicinom pluscyclophosphamide, metotreksatom in fluorouracil v thetreatment iz odstranljivega raka dojke z več kot threeaxillary bezgavk // J Clin Oncol.-1991-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M., ValagussaP. Zaporedno ali izmenično doksorubicin in CMF regimensin raka dojke z več kot tremi pozitivnimi bezgavkami // JAMA.-1995-Vol.273.-P.542-547.

15. Fisher B., Dignam J. Mamounas E.et al. Z zaporednim metotreksat in fluorouracilom thetreatment bolnic z rakom dojke z negativnimi bezgavkami withestrogen tumorjev receptor negativen: osemletnem resultsfrom National Kirurški adjuvans dojk in črevesja ProjectB-13 in prvo poročilo ugotovitev NSABP B-19 comparingmethotrexate in fluorouracilom s konvencionalnim ciklofosfamidom metotreksat in fluorouracilom // J Clin Oncol.-1996-Vol.14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J. Park C. et al.erB-2 in odziv na doksorubicinom pri bolnikih z axillarylymph vozlišče pozitivne, hormonskimi receptorji negativni rak dojke // J Nat Rak Inst.-1998-Vol. 30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., ​​jagode D., Budman D. et al.erB-2, p-53 in učinkovitost zdravljenja z adjuvansom od bezgavka-pozitivnega raka dojke // J Nat Rak Inst.-1998-Vol.90.- P. 1346-1360.

18. Seidman A. pojavljajo Vloga terapije paclitaxelin raka dojke // Clin Cancer Res.-1995.-Vol.1.-P. od 247-256.

19. Hudis C, Seidman A., Baselga J.et al. Z zaporednim odmerka gosto doksorubicin, paklitaksel in ciklofosfamid za raka dojke resektabilne visokim tveganjem: izvedljivosti in učinkovitosti // J Clin Oncol.-1999-Vol.-17-P.93-100.

20. Demetri G., jagode D., Norton L. et al. Klinični rezultati pozitivnimi bezgavkami rakom dojke patientstreated z adriamicin odmerka okrepila / s taksolom cyclophosphamidefollowed kot adjuvans sistemsko kemoterapijo (CALGB9141) // Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol. 16.-P. 143 (Abstr 503).

21. Henderson I., jagode D., Demetri G.et al. Izboljšana (DFS) brez bolezni celotno preživetje (OS) z dodatkom zaporedno paklitaksela (t) butnot iz stopnjevanju doksorubicina (a) odmerek levelin za adjuvantno kemoterapijo bolnikov (PTS) z bezgavkami positiveprimary rakom dojke // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998-Vol.17.-P. 101a (Abstr 390a).

22. Rodenhuis S., Richel D. van derWall E. s sod. Naključno izbranih izmed visokim odmerkom chemotherapyand haemopoetic podporo matičnih celic, ki operativno rak dojke z obsežnimi aksilarno limfnih sodelovanja vozlišča // Lancet.-1998-Vol.352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., Buzdar A., ​​ChamplinR. s sod. Pomanjkanje učinkovitosti adjuvansom visokim odmerkom tandemcombination kemoterapijo visokim tveganjem primarni rak dojke: randomizirano preskušanje // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998-Vol.18.-P. 123a (Abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., VredenburghJ. s sod. Prospektivni, randomizirani primerjava twodoses kombiniranih alkilirna sredstva kot consolidationafter CAF v visokim tveganjem involvingten primarnega raka na dojki več aksilarna bezgavk: Predhodno resultsof CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA-13.// Proc Am Soc ClinOncol.-1999 ., Vol. 18.-P. 1a (Abstr 2).

25. Skandinavska rak dojke StudyGroup: Rezultati randomizirane adjuvansom cancerstudy dojke s kemoterapijo z visokimi odmerki CTCb supportedby avtologne kosti izvornih mozga v primerjavi escalatedand odmerek prilagojen FEC terapija // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999-Vol.18.- P. 2a (Abstr 3).

26. Stadmauer E., O`Neil A., GoldsteinL. s sod. Randomizirano preskušanje z visokim odmerkom chemotherapyand izhajajo podporo celic kaže, da ni razlike v splošni toksičnosti orsevere primerjavi z vzdrževalno kemoterapijo withcyclophosphamide, metotreksatom in 5-fluorouracil forwomen z metastatskim rakom dojke, ki so respondingto konvencionalne indukcijska kemoterapija: The PhiladelphiaIntergroup študija // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999-Vol.18.-P.1a (Abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., LasterW.R. Jr. s sod. Eksperimentalno vrednotenje potencialnih anticanceragents: XVII. Kinetika rasti in regresiji po treatmentof nekaterih strank solidnih tumorjev // raka kemoterapije Rep.-1965.-Vol.47.-P. 27-39.

28. Norton L. Simon R. velikost tumorja, sensitivityof terapijo in oblikovanje razporedov zdravljenja // CancerTreat Rep.-1977-Vol. 61.-P. 1307-1315.

29. Fisher B. Anderson S., WickerhamD. s sod. Povečana intenziviranje in celotni odmerek ofcyclophosphamide v doksorubicin-ciklofosfamidom regimenfor zdravljenju primarne raka dojke: Presoja fromNational Kirurški adjuvans dojk in črevesja projekta B-22 // JClin Oncol.-1997-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B. Anderson S., DeCillisA. s sod. Nadaljnje vrednotenje intenzivnejše in increasedtotal odmerkom ciklofosfamidom za zdravljenje raka primarybreast: Ugotovitve National Kirurški AdjuvantBreast in črevesja projekta B-25 // J Clin Oncol.-1999-Vol.17.-P. 3374-3388.

31. Hudis C Fornier M. Riccio L. et al. Petletni rezultati zvečata intenzivne zaporedno adjuvantchemotherapy za ženske z visoko stopnjo tveganja, pozitivnimi bezgavkami rak dojke: raziskave faze II // J Clin Oncol.-1999-Vol. 17.-P.1118-1126.

32. Baselga J., Tripathy D., MendelsohnJ. s sod. Faza študija tedensko intravensko recombinanthumanized proti p185HER2 monoklonskega protitelesa v patientswith HER2 /-neu prekomerno metastatskim rakom dojke // JClin Oncol.-1996-Vol III. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M. Vogel C, Tripathy D.et al. Mednarodni študiji o učinkovitosti in safetyof humaniziranega anti-HER2 monoklonskega protitelesa pri ženskah whohave-HER2 metastatskega raka dojk thathas napredovala po kemoterapiji za metastatske bolezni // JClin Oncol.-1999-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., Leyland-Jones B., ShakS. s sod. Dodajanje Herceptin (humanizirano anti-HER2 protitelesa) za prvo kemoterapijo vrstice za HER2 raka metastaticbreast (HER2 + / MBC) izrazito poveča anticanceractivity: Randomizirana, multinacionalne nadzorovano phaseIII preskušanje // Proc Am Clin Oncol.-1998-Vol. 17.-P. 98a (abstr377).

35. Norton L., Slamon D., Leyland-JonesB. s sod. Celokupno preživetje prednost simultano chemotherapyplus humanizirano anti-HER2 protitelo monoklonsko Herceptinin HER2 prekomerno metastatskim rakom dojk // PROCAM Soc Clin Oncol.-1999.-Vol. 18.-P. 127a (Abstr 483).

36. Hudis C, Seidman A., Paton V. et al. Karakterizacija srčne disfunkcije opazovanega inthe Herceptin (trastuzumab) Klinični poskusi // dojke CancerRes Treatment.-1998-Vol. 50.-P. 232 (Abstr 24).

37. Hudis C. kemoterapijo zgodnjega raka stagebreast // ASCO Izobraževanje knjiga, New Orlean.-2000-P.266-273.

38. SCHRAMA J., Rodenhuis S. odmerka intensivechemotherapy za lokalno napredovalim rakom dojke // Currentoncology reports.-1999-Vol.1.-P. 21-30.

Standardni dodatno sistemsko zdravljenje raka dojke vključuje kemoterapijo gormonoterapiyui. Imunoterapevtski pristopi, vključno primenenievaktsin, so še vedno v fazi razvoja, vendar pa immunoterapiyamozhet pomemben sestavni adjuvantno terapije je že v naslednjih nekaj letih. Glavni cilj adjuvantno terapijo je izlechenieili vsaj povečanje brez bolezni in celokupno preživetje.

V metastatskega raka dojk je najpogostejši razlogi lecheniyayavlyaetsya blažilen učinek ali preprečuje nezhelatelnyhsimptomov in te razlike, da bi ugotovili razliko v terapevticheskihpodhodah. Kot rezultat, lahko veliko kliniki v načrtovanje adyuvantnogolecheniya izbrati bolj strupene režimih, če menijo, da ihbolee učinkoviti, medtem ko se lahko zdravljenje metastaticheskogoRMZh zdravniki izbrati manj toksično zdravljenje, še esliono manj učinkovita glede na izmerjenih odzivih na himioterapiyu.I tak pristop je povsem upravičeno, če je bolj effektivnoelechenie vpliva samo na večjo stopnjo "odgovor"tumorjev, vendar ne v življenju. Adjuvans rezhimahdolgosrochnye tudi indikatorje (ponovitve in brez skupnega preživetja) yavlyayutsyaedinstvennymi izhodišča, ki omogočajo določiti effektivnostizbrannoy terapijo, in da - za skupino bolnikov, vendar ne za individualnogopatsienta.

Najbolj prepričljiva utemeljitev za uporabo v kontrastnem kombinirovannoyhimioterapii monochemotherapy je bolshayaeffektivnost in njen spodnji toksičnost. Dejstvo je, že v razvoju pervyhstupenyah adjuvantne kemoterapije raka na dojki se zdi očitno, da bo sočasna uporaba dveh ali več zdravil, imeyuschihrazlichny mehanizem delovanja, presegla aplikacij odinochnyhagentov. Prvi uspehi v kombinaciji s kemoterapijo, kazalosby, potrdili to hipotezo in privedla do vzpostavitve neskolkihstandartnyh režimih, metastaz in zgodnje oblike RMZh.Bolee dodatek, nedavni meta-analizo in pregled Oxford takzhepodtverzhdayut tem pogledu. V teh podatkov za pregled na 18000bolnyh rakom dojke, ki so prejemali randomiziranih na podlagi adyuvantnuyuhimioterapiyu več zdravil (ponavadi diagram CMF in FAC) v primerjavi s kontrolo.

Tam so bile manjše razlike med različnimi režimi kemoterapije, čeprav klinično pomembno izboljšanje glede na eno ali inoyskhemy in kemoterapije z meta-analize za pridobitev pochtinevozmozhno. Razlogi za ne nujno osnovno identifitsiruetidealny kemoterapijo režima, v tem, da je meta-analize postopek homogenizacija (zmanjšanje do homogenosti) v kotoromispytaniya podobne vrste zdravljenja (kemoterapijo) združimo dlyaznachitelnogo povečati zanesljivost rezultatov (npr preživetje) . Vendar pa je pri pregledu priori, se predpostavlja, da so nekateri izmed predmetov kemoterapijami več ilimenee enakovreden vpliv na bolezen.

Eden od načinov za premagovanje tega problema vključuje presojo rezultatovindividualnyh kliničnih preskušanj vključena v meta-analiz.Eto možne v primerih, ko posamezni testi dostatochnokrupnye velikosti. Druga metoda je, da imajo podgruppovogoanaliza. Prav tako lahko resen problem, poskolkustatisticheskaya sila splošni pregled pojavlja od bolshogochisla bolnikov študirali, in manjša podskupina analizyavno slabi statistične pomembnosti razlik dobljenih. Vnekotoryh primerov, kot so antraciklini analiza obsega himioterapiipo primerjavi s kemoterapijo po shemi CMF je dostatochnoechislo paciente in analizi podskupin, in učinek antratsiklinovv adjuvans kemoterapija lahko določimo z uporabo obschegoobzora.

Monochemotherapy ali kemoterapijo?

Začetni uspeh kombinacija adjuvantno himioterapiisposobstvoval hitre rasti svoje priljubljenosti v klinicheskoypraktike. Vendar pa se zdi malo verjetno, da bi vse preparatyokazyvalis najbolj učinkovita le kombinirovannyhrezhimah. V nekaterih primerih, kot je primer s trastuzumabom, predkliničnih ocenjevanja in testiranja kažejo zametnyhpreimuschestvah in dobrobit zdravila, medtem ko naznacheniis kemoterapijo. Ampak za najpogosteje uporabljena himioterapevticheskihpreparatov le prepričljiva predkliničnih dokazatelstvav milost kombiniranih režimov (Baselga, 1998). Na primer, nedavni klinični poskusi vdvuh adjuvans taksola (proektyCALGB-9344, NSABP-B28) pokazala, da ni mogoče opreti na egoprimenenie v kombiniranem načinu. Po drugi strani pa zaradi kombinacije znachitelnoyaktivnosti "bolus" dajanje doksorubitsinai 3-urno taksola infuzijo med fazo kliničnega ispytaniyuzhe III-made poskusov II-Druga faza I v primerjavi z kombinirovannogolecheniya zaporedno dajanje posameznih drog (Gianni, 1995- Dombrenovsky, 1995).

V pravkar končanem prospektivni, randomizirani ispytaniigruppy ECOG 1193 primerja kombinirano zdravljenje z taksol doksorubitsinomi zaporedno uporabo teh drog (kakodinochnyh zastopnika), ni razkrila pomembnejšega preimuschestvpri hkratno uporabo teh zdravil (sanke, 1997). Vendar pa v raziskavi vključeni le bolniki z metastatskim rakom dojk. Provodimyeseychas adjuvans poskusi, da preizkusite taksane (TAXOTERE, Taksol) v kombinaciji z doksorubicinom ali epirubicinom mora otvetitna to vprašanje. Glede na te ECOG poskusov in številne druge študije, se prav lahko zgodi, da se lahko dosledna uporaba (za krayneymere, nekaterih zdravil), bi isto votdalennoy koristi teči kot hkratno kombinirano terapijo, vendar z minimalno toksičnostjo (Joensuu, 1998). Tako je skupno mnenje, da adjuvantno kemoterapijo mora bytvsegda kombinacija ni vedno upravičena. V mnogih primerih (predvsem v razvoj novih zdravil) mozhetokazatsya da "dosledno" adjuvans lecheniepredpochtitelnee zaradi nižje toksičnost in po možnosti bolsheyeffektivnosti.

Vloga antraciklini v adjuvantno kemoterapijo

Splošno priznano, da je klasična CMF režima kemoterapije yavlyaetsyabazovoy pri zdravljenju operabilnega oblik raka dojke. V popytkahpoluchit pojavi dodatno terapevtski učinek v ta krog periodicheskayazamena nekaterih drugih zdravil lahko boleeaktivnymi. En tak doksorubicin drog posledokazannoy dokazal svojo visoko učinkovitost metastaze testu RMZh.Pervye doksorubicinom pogosto sklicuje na pripravo umerennyhdozah. Kljub temu, da so sposobni dokazati preimuschestvoadyuvantnogo zdravila, še posebej v podgruppahvysokogo tveganje za ponovitev bolezni (Fisher, 1989,1990- Buzzoni, 1991- Bonadonna, 1995). Vendar pa je znana toksičnost doksorubicina vklyuchayaalopetsiyu mielosupresije in kardiomiopatije povzroča opredelennuyuozabochennost zdravnikom in stalne spore glede indikator"tveganja in koristi".

Oxford splošni pregled za leto 1995 (objavljeno leta 1998). V 11 kliničnih preskušanjih pri 6000 bolnikih z rakom dojke operabelnymistadiyami bager od 5 do 10 let, ki poteka sravnitelnayaotsenka pritožnice režim z režimi, ki vsebujejo antraciklini. V tselomotmecheno zmanjšanje 12% letnega tveganje za ponovitev in smrt za bolnike, zdravljene z antraciklini, a je absolutno otlichiyasostavili le 3%. Zaradi specifične strupenosti antraciklinske uporabe je še vedno predmet razprave v zgodnji stadiyahRMZh. Treba je takoj rezervirati, ki vključuje vse, funkcionalno formy.Dlya zdravniki, so v zahodni literaturi (npr Oxford) do zgodnjih fazah raka dojke več načinov za reševanje tega dilemmy.Esli samo stroški zdravil, je velik problem, togdaprovedenie 4-6 tečajev, vključno doksorubicin (shema AC ali FAC), se zdi zelo smiselno, saj je njihova vrednost mensheili CMF cena. Če je najnižja strupenost in idlya zdravnik bolnik primarni cilj, potem morate vydelitpodgruppu bolnikov z največjo korist od uporabe antraciklini in podskupine z minimalnim učinkom. Končni podskupina pomneniyu Fisher (1996), se lahko shema CMF treba uporabiti.

Kako lahko prepoznati te podskupine? Naiboleeprostoy pot, ki temelji na upoštevanju tradicionalnih prognosticheskihfaktorov: stanje bezgavk, velikost tumorja, gistologicheskayastepen malignosti, ki ga Bloom-Richardson ali Ellis, urovenekspressii hormonskih receptorjev (ER, PR). S temi informacijami, je težko določiti skupino z visokim tveganjem za ponovitev bolezni, koristi od adjuvantno antraciklini in nizkogoriska skupino z ugodno dolgoročno prognozo. V tem primeru, na primer, ženske z majhnimi receptorje pozitiven (ER +, PR +) tumorji brez bezgavkah metastaze (T1N0M0) mozhetbyt priporočljivo adjuvantno kemoterapijo s CMF s posleduyuschimmnogoletnim (do 5 let), preventivno zdravljenje tamoksifenom.Bolnye visoko tveganje in zlasti z metastazami na regionarnyhlimfaticheskih vozlišč (n +), je treba soderzhaschuyuadyuvantnuyu antraciklinov kemoterapijo, za na podoben relativno sokrascheniiretsidivirovaniya (okoli 12%) pa bo večja absolyutnoeuv elichenie preživetje. Konec koncev, izbira podskupine s testom za pomoč HER-2 neu gen omogoča natančnejše predskazatnaibolee učinkovito možnost adjuvantno kemoterapijo in dolgotrajno zdravljenje z tamoksifen takzhetselesoobraznost (Paik, 1998, Thor, 1998).

Vloga taksanov

Farmakološko razvoj in priprava taksanov (taksola Taxotere) je bil ključni dogodek za klinično onkologijo dekady.Uchityvaya zadnjem njihova večja aktivnost in odsotnost navzkrižne rezistentnostis doksorubicinom, se zdi, da je precej mnogoobeschayuschimii za uporabo v adjuvantnem te droge. Prva klinična uporaba ispytaniyaadyuvantnogo taksanov je začela leta 1993 (Hudis, 1999). Nato taksola smo zaporedoma dodali k režimu AC (ciklofosfamid + doksorubicin), štiri cikle visoke gostote AC (vsak drugi teden) zatemchetyre taksola cikel. Pri bolnikih z visokim tveganjem (n +), poluchavshihdopolnitelno taksola, so pokazali izrazito preživetje pokazateleybezretsidivnoy izboljšanje.

Da bi se natančneje določi obseg učinka adjuvantne kemoterapije v vklyucheniyataksanov vezja escheryad bili izvedeni Klinična preskušanja: NSABP-B-28 (3000 bolnikov), CALGB 9344 (3000 bolnic). Projekt CALGB tri variantaskhemy zvočnik z naraščajočih odmerkov doksorubicinom dopolnjeni na randomizirovannoyosnove štirih zaporednih tečajev taksola (Demetry, 1997) .Z 1994 do 1997. bolnyh- vključenih 3170 bolnikov z receptorsko polozhitelnymiopuholyami adjuvantne kemoterapije po zaključku naznachalsyatamoksifen 5 let. Prva vmesna analiza je pokazala, da dodatek taksola zmanjša pogostnost ponovitve 22% in smrtnosti - 26%. Rezultati Publikacija več dlitelnogonablyudeniya vedno pričakuje natančno zaklyuchitelnyhdannyh več drugih klinična preskušanja iliodnovremennogo zaporedno uporabo taksanov. Vendar pa je že jasno, preživetje chtouvelichenie zaradi dodatne uporabe taksanovyavlyaetsya še posebej pomembno pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev.

Pomen stopnjevanje odmerka

Adjuvantna osnovi visoke himioterapiis presaditvi kostnega mozga ali raziskave izvornih celic smer ostaetsyadiskutabelnym tudi pri bolnikih s tveganjem navzdol. Tako skuša imajo skupine razdelnyyanaliz pacientov z 10 ali več zasevkov 4 in več "pozitiven" bezgavk, pri bolnikih s tumorji, večjimi od 5 cm, ali oblik z vnetno rakom dojke. Storonnikivysokodoznoy kemoterapija motivirati njegova uporaba gipoteticheskimpredstavleniem njeno zdravljenje citotoksična radikalne effektes minimalno preostalo tumorja maso, ali celo njena otsutstviem.Odnako obetavne rezultate, I-II preskušanja faze vysokodoznoyhimioterapii še niso potrjeni v relativno velikem randomizirovannyhispytaniyah razen morda majhna študija iz Južne Afrike (Bezwoda, 1999 ). V poskusih, himioterapiyus običajni pregled sledi enem ali dveh zdravljenja z visokimi odmerki od z izvornimi celicami podderzhkoyautologichnymi, dokler ne bomo dobili izrecno uluchsheniyapokazateley preživetje, čeprav spremljanje čas bolnikov eschenedostatochny za objektivno analizo (Rodenhuis, 1998- Hortobagyi, 1998- Peters, 1999- Stadtmuer 1999 ).

Pomen režime odmerjanja "gostota"

Dodeljevanje več ciklov adjuvantne kemoterapije mozhetbyt bolj aktivna, če je razmik med posameznimi ciklusi kemoterapija sokratit.Etot izvedbenem definirana kot stopnjevanje doze"gostota" (Gostota odmerka). To je zelo pomembno, da se polozhitelnyyeffekt stopnjevanje odmerka v tem primeru ni povezana z uvelicheniemdozy. enako skupno pripravki za odmerjanje "na voljo" Zabol kratek čas. V modelu, "gostota odmerek" se predpostavlja, da citotoksična kemoterapija, ostaja nespremenjena. Zato je med vsakim ciklom kemoterapije močno uničeni opredelennayaproportsiya dovzetnih tumorskih celic (Wilcox, 1965). Zato je tudi po 99% učinkovito zdravljenje ostaetsya1% preživetje celice občutljive na to kemoterapijo. Kakpolagaet Norton (1977), če je rast tumorja ni nadaljevala, potem eden potek zdravljenja vodi do zmanjšanja števila celic chuvstvitelnyhk kemoterapijo 10 Mill. 100 tisoč. Dva cikla lecheniyaumenshayut število preživelih celic 1000, itd Ta model kakby ne omogočajo popolnega okrevanja po odnokratnogoprimeneniya tudi izven učinkovitega zdravila. Namesto predpolagaetneobhodimost iz več tečajev kemoterapije, neobhodimyhdlya izboljša izid bolezni, ali pa vsaj znachitelnoyotsrochki oddaljene metastaze.

Po seriji pilotnih preizkusov zdravljenja na podlagi več "gostota"preizkušani odmerek v več faze III prospektivnih študijah (Hudis, 1999). V testu 9313 je v primerjavi SWOG posledovatelnoeprimenenie doksorubicin in ciklofosfamid z istočasnim vvedeniempreparatov. Shemi CALGB 9471 preskus primerjavi adyuvantnogolecheniya bolnic z rakom dojk (N +) :. 4 kemoterapijo po shemi SS s posleduyuschimnaznacheniem 4 Taksol predmeta (. 1 c) in 2 ° C, pri čemer uporaba provoditsyaposledovatelnoe teh istih drog (doksorubicin Rtaksol R ciklofosfamid). Študija naj bi vključeval tudi svyshe2000 bolnikov. Tako je v vsaki skupini pacientov, ki so prejemali adjuvantno kemoterapijo randomizatsiibudut več (vsaka 2 tedna) ali manjša (vsake 3 tedne) "gostota". To seriyakrupnyh Raziskava naj bi dala odgovor na vprašanje je bolj liprintsip "gostota" odmerek upravičena, kadar provedeniiadyuvantnoy kemoterapijo.

Prihodnjih usmeritev za adjuvantno zdravljenje

Razvoj učinkovitega imunoterapije rekombinantnyhchelovecheskih z uporabo monoklonskih protiteles, usmerjenih proti Her-2retseptora (trastuzumab ali Herceptin zdravila), - eden primerovnoveyshih pristopi k zdravljenju raka na dojki (Baselga, 1996-Cobleigh, 1999), z nekaj .Kombinatsiya trastuzumaba kemoterapijo (doksorubicin, taksol) označena sinergije predklinicheskihispytaniyah ki je bil potrjen v randomizirani klinicheskihissledovaniyah (Baselga, 1998- Slamon, 1998- Norton, 1999). Primenenietrastuzumaba v kombinaciji z taksola ali vezja uvelichivaetchastotu AC jasno objektivnega odgovora in trajanje remisije sravneniis avdio klasično kemoterapijo. Na žalost je bil kombinirovannoeprimenenie trastuzumab in doksorubicin povezana tudi z znatnim kardiotoksičnostjo (Hudis, 1998). Zato bo primenenietrastuzumaba v kombinaciji z doksorubicinom v adjuvans biti ali rezhimahedva optimalno. Ob istem času, lahko študija takoykombinatsii z antraciklini z najmanj kardiotoksičnih učinkov (npr doksorubicin obliki liposomski) okazatsyapoleznym za prihodnje terapevtskih pristopov. Trenutno klinična preskušanja adjuvans vremyanachinayutsya trastuzumab, taksane sočasno s ali po taksanov (Hudis, 2000).

Pomemben delež oddaljenih zasevkov v razlichnyesroki po adjuvantne kemoterapije (še posebej pri bolnikih vysokogoriska) ponazarja neuspeh moderne kemoterapije"izkoreniniti" vse micrometastases. Z drugimi besedami, praktikuemayav Trenutno kemoterapija je običajno effektivnoydlya cytoreduction. Zato je nujno, da vsaka dodatna effektivnoelechenie mikroskopsko "preostalo" (Preostala) zabolevaniya.U nekateri pacienti s tumorji receptorjev-pozitivne (ES +) dolge (do 5 let) uporaba tamoksifena lahko realizovatetu nalogo. Nekateri avtorji (SCHRAMA, 1999) kažejo, da takoenespetsificheskoe nadaljnja obdelava kot nanašanje na himioterapiikolonie stimulirajoči faktor GMCSF effektivnogokletochnogo pospešuje imunski odgovor proti ostanka tumorja kletok.Yavny napredka v molekularnih mehanizmov kletochnogoimmunnogo odgovor bo uporabljen v formulaciji immunologicheskihmetodov zdravljenje minimalne rezidualne bolezni pri blizhayshiegody. Poleg tega poveča možnost ingibitsiiangiogeneza ali lokalno tumorska invazija blokiranje mehanizme (npr preko inhibitorji metaloproteinaze) mogutbyt se uporabljajo tudi za preprečevanje napredovanja tumorja in kemoterapijo retsidivirovaniyaposle.

povzetek

Adjuvantno kemoterapijo je bil najpomembnejši dostizheniemv zdravljenje bolnikov v zgodnji fazi raka na dojki, in eeoptimalnoe aplikacija lahko reši veliko življenj. Pervyesvedeniya pridobljeni izrazito izboljšanje rezultatov zdravljenja pri dobavleniitaksanov s standardno terapijo, v kombinaciji z doksorubicinom tsiklofosfamidom.Tochno tudi intenziven trastuzumab (Herceptin) za metastaticheskomRMZh označuje čas uporabe zdravila za uluchsheniyai adjuvantno zdravljenje. Nove kemoterapevtiki proveryaemyeseychas metastatskega raka dojk, lahko v bližnji prihodnosti zanyatmesto bolj učinkovito adjuvantno zdravljenje.

Informacije, ki je zdaj zelo zanima klinicheskayaonkologiya se nanaša na povečanje vloge napovedovanja in načrtovanja predskazyvayuschihfaktorov kot skupne strategije zdravljenja in vyboreotdelnyh komponent terapije, kot tudi manipulacijo z režimom himiopreparatovi odmerkov.

Reference:

1. Semiglazov VF, Vesnin AG, Moiseenko VM Minimalna rakmolochnoy žleza // SPb.-Gippokrat.-1992.-240 s.

2. Tabar L., FAGERBERG G., Dan N. Rezultate periodičnega pregleda enem viewmammography v randomizirani nadzorovani študiji na Švedskem // Screeningfor raka dojke / Ed.by N.Day in A.Miller.-Toronto.- 1988 .-str.39-44.

3. Tabar L., Duffy S., Vitak B. s sod. Naravni Zgodovina ofbreast raka: kaj smo se naučili iz pregleda // Cancer.-1999-Vol.86.-P ?. 449-462.

4. zgodnjega raka dojke Trialists Collaborative Group: Polychemotherapyfor zgodaj dojk cancer- Pregled randomizirane trials.Lancet.-1998-Vol.-352.-P.930-942.

5. Cannellos G. Ciklični kombinacijska kemoterapija za advancedbreast raka. BMJ.-1974-Vol.1.-P.218-220.

6. Baselga J., Norton L. rekombinantno humanizirano anti-HER-2 protitelo (Herceptin) poveča protitumorsko aktivnost paklitaksela anddoxorubicin proti Her-2 / neu prekomerno človeških cancerxenografts dojk. Rak Res.-1998-Vol.-58.-P.2825-2831.

7. Gianni L., Munzone L. Capri G. et al. Paklitaksel za 3-hourinfusion v kombinaciji z bolusno doksorubicinom pri ženskah z rakom dojke untreatedmetastatic: Učinkovitost Visoka antitumorsko in cardiaceffects pri iskanju odmerkov in študiji-sekvence ugotovitev. J Clin Oncol.-1995-Vol.13.-P.2688-2699.

8. Dombernowsky P., Gehl J. Boesgaard M. s sod. Zdravljenje ofmetastatic raka dojke s paklitakselom in doksorubicinom // SeminOncol.-1995-Vol. 22.-P. 13-17.

9. Sledge G., Neuberg D., Ingle J. s sod. Preskušanju faze III ofdoxorubicin vs paklitaksela vs doksorubicinom + paklitakselom kot prva linetherapy metastatskega raka dojke: medskupine preskušanju // PROCAM Soc Clin Oncol 16: 1a, 1997 (Abstr 2).

10. Joensuu H., Holli K., Heikkinen M. s sod. Kombinacija chemotherapyversus zdravljenje ene učinkovine kot prvi in ​​drugi vrstici treatmentin metastatskim rakom dojke: prospektivni randomizirani raziskavi // JClin Oncol.-1998-Vol. 16.-P. 3720-3730.

11. Fisher B., Redmond C, Wickerhamovo D.L. s sod. Doksorubicin-containingregimens za zdravljenje faza II raka prsi: NationalSurgical adjuvansa dojke in izkušnje črevesja projekta // J ClinOncol.-1989-Vol.7.-P. 572-582.

12. Fisher B. Brown A.M., Dimitrov N.V. s sod. Dva meseca ofdoxorubicin-ciklofosfamid in brez intervala reinductiontherapy primerjavi s 6 mesecev ciklofosfamidom methotrexateand fluoroacila v prisilni vozlišči bolnic z rakom dojk withtamoxifen-neodziven tumorjev. Rezultati dojk National SurgicalAdjuvant in črevesja projekta B-15 // J Clin Oncol.-1990-Vol.8.-P. 1483-1496.

13. Buzzoni R., Bonadonna G., VALAGUSSA P. et al. Adjuvans chemotherapywith doksorubicin plus ciklofosfamid, metotreksat in fluorouracilin zdravljenje odstranljivega raka dojk z več kot threeaxillary bezgavk // J Clin Oncol.-1991-Vol. 9.-P. 2134-2140.

14. Bonadonna G., Zambette M. VALAGUSSA str zaporedno ali alternatingdoxorubicin in CMF načinom zdravljenja pri raku dojk z več kot threepositive vozlišč // JAMA.-1995.-Vol.273.-P. 542-547.

15. Fisher B., Dignam J. Mamounas E. s sod. Zaporedno methotrexateand fluorouracilom za zdravljenje z negativnimi bezgavkami cancerpatients dojke s tumorji estrogena receptorjev negativen: Osem let resultsfrom National Kirurški adjuvantno dojk in črevesja projekta B-13and Prvo poročilo o ugotovitvah iz NSABP B-19 primerjavo methotrexateand fluorouracil z običajnim ciklofosfamidom, metotreksat in fluorouracilom // J Clin Oncol.-1996-Vol. 14.-P. 1982-1992.

16. Paik S., Bryant J. Park C. et al. Erb-2 in odziv todoxorubicin pri bolnikih z aksilarno bezgavk-pozitivne, hormonereceptor negativnimi rakom dojke // J Natl Cancer Inst.-1998.-Vol.30.-P. 1361-1370.

17. Thor A., ​​jagode D., Budman D. et al. Erb-2, p-53 in efficacyof adjuvantno zdravljenje pri bezgavk-pozitivnega raka dojke // J NatlCancer Inst.-1998-Vol. 90.-P. 1346-1360.

18. Seidman A. pojavljajo vloga paklitaksela v cancertherapy dojke // Clin Rak Res.-1995-Vol. 1.-P. 247-256.

19. Hudis C, Seidman A., Baselga J. s sod. Z zaporednim odmerka densedoxorubicin, paklitaksel in ciklofosfamid za odstranljivega visoko riskbreast raka: izvedljivosti in učinkovitosti // J Clin Oncol.-1999-Vol.-17-P.93-100.

20. Demetri G., jagode D., Norton L. et al. Klinična outcomesof vozlišče-pozitivnih bolnikih z rakom dojke, zdravljenih z odmerkom intensifiedAdriamycin / ciklofosfamid sledi taksolom kot adjuvansom systemicchemotherapy (CALGB 9141) // Proc Am Soc Clin Oncol.- 1997.-Vol.16.-P. 143 (Abstr 503).

21. Henderson I., jagode D., Demetri G. et al. Izboljšana (DFS) in skupnega preživetja (OS) dodajanja sequentialpaclitaxel (t), vendar ne s stopnjevanjem doksorubicina (a) velikosti odmerka v adjuvantne kemoterapije bolnikov (PTS) prosto bolezni withnode pozitivne primarni rak dojke // proc Am Soc Clin Oncol.-1998-Vol.17.-P. 101a (Abstr 390a).

22. Rodenhuis S., Richel D. van der Wall E. s sod. Randomisedtrial kemoterapije visokim odmerkom in haemopoetic matičnih-cellsupport v operativnem raka dojke z obsežno sodelovanja aksilarno bezgavka // Lancet.-1998-Vol. 352.-P. 515-521.

23. Hortobagyi G., Buzdar A., ​​Champlin R. et al. Pomanjkanje efficacyof adjuvansom visokim odmerkom tandemsko kombinirano kemoterapijo visoko riskprimary raka dojke: randomizirano preskušanje // Proc Am Soc Clin Oncol.-1998-Vol.18.-P. 123a (Abstr 471).

24. Peters W., Rosner G., Vredenburgh J. s sod. Prospektivni, randomizirani primerjava dveh odmerkov kombiniranega alkiliranje agentsas konsolidacije po CAF v visokim tveganjem primarnega dojke cancerinvolving deset več aksilarna bezgavk: Predhodno resultsof CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA-13.// Proc Am Soc Clin Oncol. -1999.-Vol.18.-P. 1a (Abstr 2).

25. Skandinavska rak dojke Študijska skupina: Rezultati froma naključno adjuvantno raziskavo raka dojke z visoko dozo chemotherapywith CTCb z avtolognih matičnih celic kostnega mozga podprt versusdose povečuje, prilagojene FEC terapija // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999.-Vol.18. -P. 2a (Abstr 3).

26. Stadmauer E., O`Neil A., Goldstein L. et al. Faza III randomizedtrial kemoterapije z visokimi odmerki in matičnih podporo celic kaže nodifference v splošnem ali hude toksičnosti v primerjavi z maintenancechemotherapy s ciklofosfamidom, metotreksatom in 5-fluorouracilfor žensk z metastatskim rakom dojke, ki se odzivajo toconventional indukcijski kemoterapiji: Philadelphia IntergroupStudy // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999-Vol.18.-P. 1a (Abstr 1).

27. Wilcox W.S., Griswold D.P., Laster W.R. Jr. s sod. Experimentalevaluation potencialnih agentov proti raku: XVII. Kinetika growthand regresije po zdravljenju določenih čvrstih tumorjev // CancerChemotherapy Rep.-1965-Vol. 47.-P. 27-39.

28. Norton L. Simon R. velikost tumorja, občutljivost zdravljenja, anddesign redov zdravljenja // Cancer Treat Rep.-1977.-Vol. 61.-P.1307-1315.

29. Fisher B. Anderson S., Wickerhamovo D. et al. Povečana intensificationand celotni odmerek ciklofosfamidom v doksorubicin-cyclophosphamideregimen za zdravljenje primarnega raka dojke: Presoja fromNational Kirurški adjuvans dojk in črevesja projekta B-22 // J ClinOncol.-1997-Vol.15.-P. 1858-1869.

30. Fisher B. Anderson S., DeCillis A. s sod. Nadalje evaluationof poveča in poveča celotni odmerek ciklofosfamidom forthe zdravljenje primarnega raka dojke: Ugotovitve NationalSurgical adjuvansa dojk in črevesja projekta B-25 // J Clin Oncol.-1999-Vol.17.-P. 3374-3388.

Video: Moja najljubša izdelka Koencim Q10, d m n NA .Golubkina

31. Hudis C Fornier M., Riccio L. et al. Petletna resultsof odmerka intenzivno zaporedno adjuvantno kemoterapijo womenwith visokim tveganjem pozitivnimi bezgavkami raka dojke: faza II študija // JClin Oncol.-1999-Vol. 17.-P. 1118-1126.

32. Baselga J., Tripathy D., Mendelsohn J. s sod. Faza III studyof tedensko intravensko rekombinantno humanizirano anti-p185HER2 monoclonalantibody pri bolnikih s HER2 /-neu prekomerno metastatskim rak dojke // J Clin Oncol.-1996-Vol. 14.-P. 737-744.

33. Cobleigh M. Vogel C, Tripathy D. et al. Večnacionalne studyof učinkovitosti in varnosti humaniziranih anti-HER2 monoklonsko antibodyin ženske, ki imajo HER2-prekomerno metastatskega cancerthat dojke je napredovala po kemoterapiji metastatskega bolezni // JClin Oncol.-1999-Vol. 17.-P. 2639-2648.

34. Slamon D., Leyland-Jones B., Shak S. s sod. Dodajanje Herceptin (humanizirano anti-HER2 protitelesa), da prva linija kemoterapija forHER2 prekomerno metastatskega raka dojke (HER2 + / MBC) markedlyincreases učinek proti raku: Randomizirana, multinacionalne controlledphase preskušanje III // Proc Am Clin Oncol.-1998-Vol. 17.-P. 98a (abstr377).

35. Norton L., Slamon D., Leyland-Jones B. s sod. Skupna survivaladvantage za hkratno kemoterapijo in humanizirano anti-HER2monoclonal protiteles Herceptin pri raku-HER2 metastaticbreast // Proc Am Soc Clin Oncol.-1999-Vol. 18.-P. 127a (Abstr 483).

36. Hudis C, Seidman A., Paton V. et al. Karakterizacija ofcardiac disfunkcije zaznati v Herceptin (trastuzumab) clinicaltrials // dojke Cancer Res Treatment.-1998-Vol. 50.-P. 232 (abstr24).

37. Hudis C. kemoterapijo zgodnjega raka oder dojke // ASCOEducation Knjiga, New Orlean.-2000-P. 266-273.

38. SCHRAMA J., Rodenhuis S. odmerka intenzivna kemoterapija forlocally napredovalega raka dojke // Trenutni onkologija reports.-1999-Vol.1., str.21-30.