Onkologiya-

K. Punt

Nizozemska

vir RosOncoWeb.Ru

Paliativna kemoterapije za zdravljenje napredovalega kolorektalnogoraka (RRC) je dodeljena v zadnjih nekaj desetletjih. Nesmotryana še vedno ostaja zakriva resnično uspeh kemoterapije, ker ni bilo velikih prospektivni randomizirani poskusi so primerjali kemoterapijo z opazovanjem. Nedavna meta-analizna osnova 866 podatkov o pacientih, vključenih v 7 študija je pokazala povečanje mediane celokupnega preživetja (OS) za 3,7 meseca. iabsolyutny rasti 6- in stopnja preživetja 12 mesecev od 16% (1).

Glavno merilo za primerjavo rezultatov randomizirani issledovaniyprodolzhaet ostajajo OB. Vendar pa je zaradi pojava novih effektivnyhpreparatov sekundo in celo tretji liniji zdravljenja težkih rasschityvatna, da bo novo zdravilo v prvi vrsti izboljšati RH. Vdannom primera bolj razkriva ali določanje napredovanja vremenido (TTP) (ki je neposreden odraz neposredstvennogootveta tumorja) ali naprej ocenili poznejših Lechenia.v razmerje med obektivnymeffektom (OE) in OB (2) je pokazala metaanalizami. Kot v času začetka razširjenih bolnikov himioterapiiu, samo eni študiji byloprodemonstrirovano korist njenih takojšnjih ciljnih priotsutstvii simptomov (3), ki ni bila potrjena pozneje dannymivypolnennogo meta-analize (4). V teh študijah otsenivalisrezultaty zdravljenju bolnikov ocenljivo bolezni.Znachenie kemoterapijo brez simptomov bolezni in izolirovannompovyshenii ravni tumorskih označevalcev (CEA), ki so edinstvennymkriteriem vrednotenje bolezni ostaja nejasno. Nemnogodannyh je poznan tudi o optimalnem trajanju himioterapii.V nedavni študiji, so bolnike naključno razdelili v skupine libonepreryvnoy kemoterapijo dokler ni bil napredovanja ali 12-nedelnoelechenie s ponovno istega zdravljenja na napredovanje (5) .Vyzhivaemost pri obeh skupinah enak uhudsheniemkachestva življenja med neprekinjenim zdravljenjem. Ti rezultati trebuyutpodtverzhdeniya. Glavna ugotovitev iz zgoraj: palliativnayahimioterapiya je zdravljenje z dokazano effektivnostyu.Dalee omogoča pregled podatkov o razpoložljivih kombinacij preparatovi.

5-fluorouracilom. Kemoterapijo na osnovi 5-fluorouracil (5-FU) dolgoevremya bil standardni pri zdravljenju RRC. Pri znani drugi preparatybyli, pogosto razvile različne tehnike vozmozhnostiuluchsheniya dajanje 5-FU. Delo smo izvedli v treh osnovnyhnapravleniyah: biokemijsko modulacijski učinek 5-FU, dlitelnyevnutrivennye infuzijo 5-FU in intraarterijsko infuzijo 5-FU v primetastazah jeter.

Biokemijska modulacija 5-FU

Levkovorina (LV), ki ima modulacijski učinek, ki tvori komplekss FdUMP (metabolit 5-FU), in encim timidilatne sintetazo (TS), ki vodi v inhibicijo sinteze timidina. Metaanaliza randomizirovannyhissledovany 9, 1381 vključili bolnik pokazale znatno učinkovitost povyshenieobschey (EO) 5-FU / LV 5-FU zgoraj (23% in 11%), ne da bi uluchsheniyamediany OM (6). Ta prednost je najbolj presenetljivo v študijah z uporabo podobnih odmerkov 5-FU v obeh skupinah. Znano je, da dodatek LP zmanjšuje maksimalne tolerirane doze (MTD) 5-FU.V številnih študijah primerjali s 5-FU / LV 5-FU, kjer je vobeih linije 5-FU dajati v MTD je MA identična (6). V randomizirovannomdvoynom slepi študiji (218 bolnikov) "5-FU + vozilo"vs "5-FU + LV" pri naraščajočih odmerkih 5-FU doseči odinakovoytoksichnosti v obeh skupinah igrišča za prikaz razlichiyni pogostnosti OU, ne OB (7). Kljub tem ugotovitvam, ispolzovanie5-FU / LV hitro postal vsakodnevna praksa. Uporaba bolyusnyyrezhim dajanje 5-FU, je pomembno, da se omeji čas svojega uvod v 4. minuti, po nepotrebnem. več kontinuirano infuzijo lahko zmanjša učinkovitost (8) Različni načini dajanja 5-FU (oralno in intravenozno, L-izomer LV) aktivno preiskati, vendar ni bilo dokazano yavnogopreimuschestva katerega koli izmed njih (9-11). Menijo, da uporabimo pribolyusnom daje 5-FU LV nizkih odmerkih, medtem kakpri neprekinjeno infuzijo 5-FU prikazuje razporeditev visokih odmerkov LOS.

Metotreksat (MTX) zavira sintezo purinski, ki vodi do vnutrikletochnomunakopleniyu fosforibozil pirofosfat (PRPP) kar vodi do povečane tvorbe metabolita 5-FU FUTP, vstraivayuschegosyav RNA. Moduliranega Učinek metotreksata na 5-FU v osnovaniipredpolozheniya mu glede izboljšanju učinkovitosti LOS, apliciran vkombinatsiyu MTX / 5-FU za zmanjšanje MTX toksičnosti. Meta analiz8 naključno študije, ki vključujejo 1.178 bolnikov pokazaldostovernoe prednosti kombiniranega 5-FU / MTX nad monoterapiey5-FU kot OE (19% in 10%) in srednjo RH (10,7 mesecev. In 9,1mes). (12). Druga študija ni pokazala libopreimuschestv 5-FU / MTX nad 5-FU (13). Glede na meta-analize nidoza metotreksata in 5-FU ali interval med njimi injekcije ne povzroči kizmeneniyu v frekvenčnem OE, čeprav druga študija je pokazala, chto24 urnem intervalu vodi do povečanja OU in mediana RH sravneniis 1-urnih intervalih (14) .

Trimetreksat (TMTH) - neklasične antifolat ingibiruyuschiydigidrofolat reduktazo (DFR) in vodi do kopičenja 5-FU aktivnogometabolita FdUMP (15). V nasprotju z metotreksatom je TMTH chetkimsinergizmom proti 5-FU, saj TMTH tekmuje z dostavo LVza v celico in presnove: TMTH ne potrebuje aktivnomtransporte vstopa v celico pasivno in brez potrebe po passivnoypoliglutamatsii. Kljub spodbudne rezultate fazyissledovany II, sta dve randomizirane študije igrišča pokazatpreimuschestva kombiniran TMTX / 5-FU / LV v 5-FU / LV pri bolnikih z RRC (16-18).

Druge droge so preučevali tudi za moduliranje učinek 5-FU, vendar niso potrdili svojo dejavnost v randomizirani primer issledovaniyah.Odnim je interferon? (IFN-y), ki je po prvih poročilih, v kombinaciji s 5-FU / LV dokazali do63% (!) Od mag. Porabljeno kasneje Metaanaliza 12 študij uchastiemv skupno 1766 bolnikov je pokazal tudi manj chastotuOE IFN - - ki vsebujejo pogoji in visoka toksičnost te kombinacije (19) je .Yavlyaetsya IFNy modulator 5-FU, še ni znan.

Dolgoročna intravensko infuzijo

Obstaja malo podatkov, ki dokazujejo razlike v mehanizmedeystviya 5-FU, kakor tudi mehanizmi odpornosti na njej, odvisno od bolus ali kontinuirno intravensko vvedeniya.Bolee pomembna je sposobnost, da se doseže znatno bolsheydozovoy intenzivnost (CI) 5-FU. To se je razvilo veliko rezhimovinfuzy intenzivne visokim odmerkom 24-urni pripravljenosti, da prolongirovannogonepreryvnogo upravo tednov. Večina CI-5 FUdostigaetsya tedensko po 24-urnem načinu ispolzovannomvpervye Ardalan`om et al. (20) in nato adaptirovannomAssotsiatsiey Medical Oncology Cancer Society Nemčija (AIO). Pri tem načinu MTD 5-FU brez LP je 3000-3500mg / m2 / 24-48ch (21), in pri velikih odmerkih LOS - 2600 mg / m2. Kljub visokih odmerkih, toksičnost neprekinjeno infuzijo 5-FU manj kot bolus, razen v posebnih zapletov - sindrom "stop Brush"(Sindrom roka-noga). Francoski kombinacija, znan kot rezhimde Gramont, je kombinacija bolusnih in infuzionnogosposoba uprave (22). Obstaja več sprememb te analize rezhima.Meta C6 naključno so primerjali bolyusnyyi režime infuzija dajanja 5-FU in vključno 1219 bolnikih pokazal pomembno povečanje pogostosti EO (14 in 22%) in srednja neznachitelnyyrost RH od 11,3 do 12,1 mesecev . Izraz uporaba 5-FU (23) Opozoriti je treba, da niti način AIO ali način de Gramont`a ne vklyuchalisv te analize, pa je zadnje rezultate raziskav takzhene ni pokazala razlike v preživetju (24, 25).

Chronomodulation 5-FU

presnove celic in proliferacijo mehanizmi so znani, da imajo biološko 24-urnemu ritmu. Tako imenovani hronomodulyatsiyazaklyuchaetsya dajanje pripravkov v skladu s temi ritmi, ki lahko boljšega prenašanja in učinkovitosti himioterapii.Dlya realizacijo tega problema zahteva osrednji venoznyhkateterov in programabilni prenosni infuzijske črpalke. V bolshinstveissledovany uporabili kombinacijo oksaliplatina s 5-FU / LV (način FOLFOX-taknazyvaemy). V randomiziranih raziskav, s sravnivayuschihhronoterapiyu "konvencionalne" Neprekinjeno infuzijo, nebilo pokazala izboljšano preživetje opazili čeprav luchshayaperenosimost in OE visokofrekvenčno (26, 27).

Najpogosteje uporabljena kombinacija 5-FU / LV:

1. Način Mayo Clinic: LV bolus 20 mg / m2 + 5-FU bolus 425mg / m2, 1-5 dni intervalom 4 tednov (28).

2. De Gramont način: LP 200 mg / m2 v 2-urni infuziji + 5-FU 400 mg / m2 bolus, ki mu sledi 22-urna infuzija 5-FU 600mg / m2. Podoben uvod poteka drugi dan. Interval2 teden (22);

3. AIO način: LP 200 ali 500 mg / m2 v 1-urni infuziji + 5-FU 2600 mg / m2 kot 24-urni infuziji. Administracija povtoryayutsyaezhenedelno 6-krat, ki mu sledi 2-tedenskem intervalu (20).

4. Roswell Park način: LP 200 ali 500 mg / m2 2-chasovoyinfuzii + 5-FU bolus 600 mg / m2 1 uro po dajanju LP, teden 6-krat sledi interval 2 ali 3-tedenskem (29) .

5. Način Lokich: 5-FU 300 mg / m2 / dan v obliki neprekinjene infuzije za 10 tednov ali več (30).

6. MFL-način: MTX 250 mg / m2 2-urni infuziji posleduyuschimvvedeniem 5-FU 500 mg / m2 bolus A pri 3 in 23 urah (od začetka vvedeniyaMTH) z dodatno nosilno LP 15 mg 3-krat dnevno (24- 36chasy od začetka HT) (31).

Na splošno velja, luchsheyperenosimostyu načini z neprekinjeno infuzijo 5-FU pritegniti in povečati frekvenco OE primerjavi z bolyusnymikombinatsiyami. Po drugi strani pa za prvo nalichieinfuzomatov potrebne, centralni venski kateterov- zadnji sozdayutopredelennuyu nevarne zaplete. Za tedensko bolusno vvedeniya5FU najvišje frekvence značilni driska, ker rezhimovtipa Mayo - pogostost stomatitis rasti in mielosupresijo (32). Vyboronkologom režim je odvisen od svoje izkušnje in na neobhodimyhuslovy za to.

Lokoregionalno perfuzijsko metastaze na jetrih

Jetra so glavni in pogosto edini porazhaemymmetastazami telo na RRC. To je bilo veliko popytokuluchshit zdravljenje metastaz v jetrih zaradi bolsheykontsentratsii nastalih med regionalno perfuzijo. V kachestvedostupa uporablja jetrne arterije ali vrata Dunaj. Glavnyminedostatkami te metode so tehnično zapleten in otsutstviedostatochnogo sistemski učinek, ki je privedla do izvedbe vnepechenochnyhmetastazov. Rezultati številnih randomiziranih raziskav primerjave regionalno in sistemsko zdravljenje, je težko oceniti, ker zaneoptimalnyh načinov, ki se uporabljajo za sistemsko zdravljenje. Študije Meta-analizetih pokazala bistveno večjo frekvenco obektivnyhotvetov brez izboljšanja stopnje preživetja (33). V študiji nedavnoprovedennom ilisistemnoy intraarterijsko kemoterapije, v kateri so posebej skhozhiekontsentratsii 5-FU dosežena v obeh skupinah, niso pokazali v indikatorjev dostovernyhrazlichy OM (34). Tako lokoregionarnayaterapiya ne priporočamo za rutinsko uporabo.

Sistemsko zdravljenje z drugimi zdravili. Veliko zdravil so na voljo za zdravljenje stalisegodnya RRC, pregled mehanizmov njihovega prej (35) deystviyapredstavlen. V nadaljevanju bomo obravnavali rezultate kliničnih preskušanjih posvyaschennyhim.

fluoropirimidina analogi

Raltitreksed (spiroplatine) je neposreden zaviralec TS in obladaetsravnimoy dejavnost in nekatere zelo priročno zaklyuchayuschimsyav mogoče jemanje 1 vsake 3 tedne. V eni skupini treh randomizirovannyhissledovany raltitreksed RH je slabši od gruppe5FU / LV, zaradi pogostega prezgodnjo prekinitev pilotnega terapija linije (37). V Veliki Britaniji v zvezi s vysokoyletalnostyu od raltitreksed povezana s kršitvijo pravil egoispolzovaniya smo ustavili predčasno veliko randomizirovannoeissledovanie adjuvantno terapijo s.

Kapecitabin (Xeloda) je peroralno derivatftorpirimidina, ki je že v tumorju od treh fermentativnyhizmeneny pretvorimo v 5-FU, zaradi znatno bolsheykontsentratsiey timidin fosforilaza v tumorju (38). Stalna priemkapetsitabina tako simulira dolgo infuzijsko 5FU.V primerjavi z bolusno 5-FU / LV ob prejemu kapetsitabinanablyudaetsya manj driska, stomatitis, nevtropenija in alopetsii.Chasche opazili samo in sindrom Hiperbilirubinemija "stop Brush".V dveh randomiziranih študijah primerjali način Mayo kapetsitabins, OB ni raznolik, čeprav je bila pogostnost OU bistveno višja v eni ofthem (39, 40).

UFT je kombinacija tegafurja in uracil (ftorafura) v razmerju 4: 1 (41). tegafur je "pro-zdravilo"Ki in vivo pretvori v 5-FU. V kombinaciji z tegafur uratsiluvelichivaet koncentracijo 5-FU znotraj celice. Toksičnost UFT / LVsuschestvenno ne razlikuje od 5-FU / LV. Randomiziranih preskušanjih so primerjali z UFT / LV s 5-FU / LV pokazala boljše prenašanju peroralnoykombinatsii in ni razlike v OB (42).

Ustno 5-FU + eniluratsil. Zaužije v monoterapiji 5-FU ima nepredvidljive farmakokinetiko. Eniluratsil, blokiruyaferment dihidropirimidin dehidrogenaze stabilnoykontsentratsii doseže v krvi (43). Vendar pa po dva randomizirovannyhissledovany, je kombinacija ustni učinkovitost dazhenizhe kot 5-FU / LV (44, 45).

Neftorpirimidinovye citostatiki

Irinotekan - zaviralec topoizomeraze I, ki je pokazal aktivnostpri različne tumorje. Glavni toksičnost holinergicheskiysindrom, zamudo driska, slabost / bruhanje, mielosupresija, alopetsiya.Pri RRC to zdravilo lahko najprej dokazati majhno, a pomembno OM izboljšanje pri bolnikih, ki napredujejo prednjo režim linije kemoterapijo uporabo bolus 5-FU / LV. V oboihrandomizirovannyh študijah (46, 47), prikazan majhen, vendar znatno povečanje OB. Ko je bilo to irinotekan "rekrut"V prvi vrstici zdravljenja. Mi že vemo, rezultate dveh randomizirovannyhissledovany o tem vprašanju (48, 49). Oba sta tudi otmechenoneznachitelnoe vendar znatno povečanje skupine OM irinotekanski-soderzhaschihrezhimov. Od takrat je v mnogih državah, kombinacija irinotekanas neprekinjena infuzija 5-FU / LV je postal standardni prve linije himioterapiiRKR. Toda doslej ni jasno, ali sovmestnoeprimenenie irinotekan in 5-FU naredil / LV boljše spremljanje (50), takkak v dveh nedavnih študij (48,49), za naprej ne izuchalosznachenie irinotekan v drugi liniji po progressirovaniyav skupini 5-FU / LV. Edina študija etomuvoprosu poteka v študiji FOCUS UK, kjer je v skupini 4 primerjavi irinotekan in oksaliplatina skupaj / posledovatelnos 5-FU / LV. Pred kratkim poročali zelo pogosto letalnostipri s kombinacijo irinotekan z bolusno 5-FU / LV (51), ki je še enkrat poudarja, da je treba za izvajanje teh himioterapiitolko pod nadzorom izkušenega onkologa.

Oksaliplatin je platinski derivat razlikujejo od tsisplatinaotsutstviem nefrotoksičnostjo, ampak iz karboplatina - znachitelnomenshey mielotoksičnostjo. Glavni stranski učinek yavlyaetsyaobratimaya senzorično nevropatijo. Oksaliplatin je aktiven, ko je RRC ive v monoterapiji, vendar ob upoštevanju sinergije s 5-FU / LV, naiboleechasto, ki se uporablja v kombinaciji z njimi. Ti randomizirovannyhissledovany oksaliplatina kot prvi liniji terapiipokazali znatno povečanje pogostosti MA, vendar brez izmeneniyaOV (52, 53). Čeprav je dejavnost oksaliplatina v RRC vyzyvaetsomneny ne potrebujejo svojo primerjavo z irinotekan, da daleegovorit ga uvedemo v prvo kemoterapijo linije.

Bioterapija

Imunoterapija v zadnjih desetletjih prodolzhaetaktivno, da bi pritegnili pozornost. Čeprav kolorektalni rakne obravnava zelo imunogenega tumor, tam dostatochnyeosnovaniya za njeno uporabo (54). Kot velja za immunoterapieyv splošno, več upanja za uspeh lahko bolnyhs minimalne znakov bolezni (54). To potrjuje polozhitelnymirezultatami adjuvansom imunoterapijo pri bolnyhII in faze III, tumorskih celic, ki po izpostavitvi smeshivaliss BCG (55). Za potrditev teh rezultatov se je začela fazaissledovaniya III z rakom kolona stadija III. Pervonachalnyeobnadezhivayuschie poročila o uporabi anti-adjuvantno 17-1Amonoklonalnyh protitelesa (edrecolomab) (56) v veliki randomizirovannomissledovanii ni potrjena (57).

Vaskularni endotelni rastni faktor (VEGF) ekspressiruetsyamnogimi vrste tumorja, vključno kolorektalni rak iyavlyaetsya slabo prognozo marker. Zdravljenje z anti-VEGF antitelamiv kombinaciji s 5-FU / LV, ki je trenutno preiskuje v randomizirovannyhissledovaniyah na podlagi pozitivnih rezultatov predyduschihnebolshih deluje.

Na zadnji konferenci, so ASCO predstavili zanimive priložnosti rezultatyo odstranjevanje ognjevarnih da irinotekan pri bolnikih, RKRposredstvom C225 monoklonsko protitelo (Cetuksimaba) za retseptoruepidermalnogo rastni faktor (58). To kaže, da protitelesa blokiruyuschemdeystvii mehanizme popravila v tumorske celice chtodelaet privlačen je ideja združevanja ustrezno imunološkega in himioterapii.III fazo študije je že začel.

zaključek

Kljub uvedbi različnih možnosti 5-FU / LV, je še vedno netpolnoy jasnost o najboljši izmed njih. V zvezi s prihodom peroralnyhftorpirimidinov je mogoče pričakovati, da zdravila, kapetsitabinaso sčasoma nadomestil programe s 5-FU / LV. Irinotekan trenutno vremyayavlyaetsya standardne drugi liniji po napredovanju na 5-FU / LV.Oksaliplatin s 5-FU / LV deluje tudi kombinacija odnakoon ni bila tako temeljito preučevali kot drugi liniji kot irinotekan.I čeprav se ti dve zdravili, ki se aktivno izvaja v prvi vrsti zdravljenja, še vedno ni prepričljivih dokazov, ki bi kazali prevoskhodstveih kombinirano uporabo serijska (kot vtoroyi tretjini črte). Nedavno smo poročali o uporabi v kombinaciji pervoylinii oksaliplatin / 5-FU / LV, ki omogoča 5% bolnyhs sprva neizrezljivih jetrnimi metastazami ihrezektsiyu opravljajo in doseganje dolgoročnega preživetja pri tretjini bolnikov (59) Vendar pa ti podatki zahtevajo natančno študijo mnogotsentrovyhissledovaniyah.

Veliko možnosti bioterapijo kažejo spodbudne rezultate, in njegove morebitne možnosti so povezane z adyuvantnoyterapiey. Za potrditev teh podatkov, je potrebno obyazatelnoeprovedenie randomiziranih raziskav.

dva pomembna vidika za pravilno interpretatsiirezultatov te študije je treba dodeliti. Prvič, morate obraschatvnimanie na bolnikov z izbirnimi merili, kot so nekateri issledovaniyavklyuchayutsya bolniki z dobro prognostičnega harakteristikami.Vo Drugič, pojav novih aktivnih zdravil issledovaniyadolzhny upošteva vpliv trenutne terapije drugi in tretji vrstici terapii.Takim o, v randomiziranih študijah o pervoylinii kemoterapijo, je treba v okviru načrtovanja, izvajanja prospektivnuyuotsenku (v najboljšem primeru - sekundarna popačenosti) sledi terapii.Osobenno potrebno, ko nepomembna Yelnia razlike v preživetju (kot v primeru irinotekan).

Reference:

1. kolorektalnega raka Collaborative Group. Paliativna chemotherapyfor napredno kolorektalnega raka: sistemski pregled in meta-analysis.BMJ 2000-321: 531-5.

2. BUYSE M, Thirion P Carlson RW Burzykowski T MolenberghsG, Piedbois str Povezava med odgovorom tumorja prve izbire preživetje chemotherapyand pri napredovalem raku debelega črevesa: meta-analizo. Lancet2000-356: 373-8.

3. Nordijski gastrointestinalni tumor adjuvantno zdravljenje Group.Expectancy ali primarni kemoterapije pri bolnikih z napredovalim rakom asymptomaticcolorectal: randomizirano preskušanje. J Clin Oncol 1992-1910: 904-11.

4. Ackland SP, Moore M, Jones M, Tu D SIMES RJ Yuen J, et al.A metaanaliza dveh randomiziranih raziskav zgodnje chemotherapyin asimptomatičnega metastatskega kolorektalnega raka. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 132a (povzetek).

5. Maughan T, James R, Kerr D Ledermann J McArdle C SeymourM et al. Stalno vs prekinitvami kemoterapijo advancedcolorectal raka: preliminarnih rezultatih MRC Cr06b randomizedtrial. Proc Am Soc Clin Oncol 2001-20: 125 (izvleček).

6. Napredno kolorektalnega raka Meta-analiza projekta. Modulationof fluorouracilom jih levkovorinu pri bolnikih z napredovalim colorectalcancer: dokaze v smislu stopnjo odzivnosti. J Clin Oncol 1992-1910: 896-903.

7. Laufman LR, Bukowski RM, Collier mag Sullivan BA, McKinnisRA, Clendennin NJ, s sod. Randomizirano, dvojno slepo preskušanje offluorouracil plus placebo primerjavi fluorouracila plus ustno leucovorinin bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom. J Clin Oncol 1993-1911: 1888-1893.

8. Glimelius B, Jakobsen A Graf W Berglund A Gadeberg C HansenP et al. Bolus injekcija (2-4 min) v primerjavi kratkotrajnih (10-20 min) infuzijo 5-fluorouracila pri bolnikih z napredovalo colorectalcancer: prospektivni randomizirani raziskavi. Eur J Rak 1998-1934: 674-8.

9. Jager E, Heike M, Bernhard H, Klein O Bernhard G Lautz D, et al. Tedenski visokimi odmerki levkovorina v primerjavi z nizkim odmerkom leucovorincombined s fluorouracilom v naprednih debelega črevesa in danke: resultsof randomizirano multicentrični sojenja. J Clin Oncol 1996-1914: 2274-9

10. Labianca R, Cascinu S Frontini L, Barni S Fiorentini G Comella G, s sod. Visoki v primerjavi z nizkim odmerkom LEVO-levkovorinom kot modulatorof 5-fluorouracilom pri napredovalem raku debelega črevesa: študija GISCAD phaseIII. Ann Oncol 1997-8: 169-74.

11. Goldberg RM, Hatfield AK, Kahn M, Sargent DJ, Knost JA, O`ConnellMJ et al. Naključnih North Central Rak TreatmentGroup sojenje intenzivni tečaj fluorouracil v kombinaciji z thel-izomera intravensko levkovorinom, oralno levkovorinom ali intravenousleucovorin za zdravljenje napredovalega kolorektalnega raka. JClin Oncol 1997-1915: 3320-9.

12. napredno kolorektalnega raka projekt meta-analiza. Meta analysisof naključno preskusih biokemijsko modulacijo fluorouracilby metotreksata v metastatskega kolorektalnega raka. J Clin Oncol1994-12: 960-9.

13. Glimelius B. Biokemijska modulacija 5-fluorouracil: arandomized primerjava zaporedno metotreksata, 5-fluorouraciland levkovorinu primerjavi zaporedno 5-fluorouracil in leucovorinin bolnikih z napredovalo simptomatsko kolorektalnega raka. Ann Oncol1993: 4: 235-40.

14. Marsh JC, Bertino JR, Katz KH, Davis CA, Durivage HJ, RomeLS et al. Vpliv intervala drog o učinku methotrexateand fluorouracilom pri zdravljenju napredovalega kolorektalnega cancer.J Clin Oncol 1991-9: 371-80.

15. Bertino JR. Biomodulation 5-fluorouracilom s antifolates.Semin Oncol 1997-5 (suppl.18): 52-6.

16. Točka CJA, Keiser HJ, Douma J Skovsgaard T Schuller J MullerEW et al. Trimetreksat kot biokemijske modulator 5-fluorourail / leucovorinin naprednih debelega črevesa in danke: končni rezultati študije Evropske phaseIII. Ann Oncol 2002- v tisku.

17. Blanke CD, Shultz J Cox J, et al. Dvojno slepa, s placebom controlledrandomized preskušanje faze III 5-fluorouracila in levkovorina, plusor minus trimetreksat, pri predhodno nezdravljenih bolnikih z rakom advancedcolorectal. Ann Oncol 2002- v tisku.

18. Točka CJA, Blanke C, et al. Celostna analiza overallsurvival dveh randomiziranih preskušanjih so primerjali 5-fluorouracil / leucovorinwith ali brez trimetreksat pri bolnikih z napredovalim colorectalcancer. Ann Oncol 2002- v tisku

19. Thirion P Piedbois P BUYSE M, O`Dwyer PJ, Cunningham D, človek, s sod. Alfa-interferon ne poveča efficacyof 5-fluorouracil v naprednih debelega črevesa in danke. Br J Rak 2001-84: 611-20

20. Ardalan B Chua L, Tian E, Reddy R, Sridhar K, BenedettoP et al. Faze II študija tedensko 24-urni infuziji z visoko dosefluorouracil z levkovorinom v kolorektalni karcinom. J Clin Oncol1991-9: 625-30.

21. Aranda E Diaz-Rubio E Cervantes A, Anton-Torres A CarratoA, Massuti T et al. Randomizirano primerjali mesečno nizko doseleucovorin in fluorouracil bolus s tedensko visokim odmerkom 48-hourcontinuous z infuzijo fluorouracil napredovalim rakom debelega črevesa: španska skupina zadruga za gastrointestinalni tumor terapija študija (TTD). Ann Oncol 1998-9: 727-31.

22. De Gramont A Krulik M, Cady J LAGADEC B Maisani JE, LoiseauJP et al. Visoki odmerki folinska kislina in 5-fluorouracilom bolusno andcontinuous infuzijo v naprednih kolorektalnega raka. Eur J Cancer1988-24: 1499-1503.

23. Meta vozila Analiza v raku. Učinkovitost intravenouscontinuous infuzijo fluorouracil v primerjavi z bolusno administrationin napredno kolorektalnega raka. J Clin Oncol 1998-1916: 301-8.

24. De Gramont A Bosset JF, Milano C Rougier P Bouche O EtiennePL et al. Randomizirano primerjali mesečni nizkimi odmerki leucovorinand fluorouracil bolus z vsaka dva meseca v visokih odmerkih levkovorina andfluorouracil bolus plus neprekinjene infuzije napredno colorectalcancer: študija francoski medskupine. J Clin Oncol 1997-1915: 808-15.

25. Schmoll HJ, Köhne CH Lorenz M, Schoffski P Voigtmann R, Bokemeyer C, et al. Tedensko 24h infuzija visokim odmerkom 5-fluorouracil (5-FU), z ali brez folne kisline (FA) v primerjavi z bolusno 5-FU / FA (NCCTG / Mayo) pri napredovalem raku debelega črevesa: randomizirani študiji faze III so najbolj EORTC GITCCG in AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 2000-19: 241 (izvleček).

26. Levi F, Zidani R, Misset JL. Randomizirana multicentrična trialof chronotherapy z oksaliplatinske, fluorouracilom in folne acidin metastatskega kolorektalnega raka. Mednarodna organizacija forCancer Chronotherapy. Lancet 1997-350: 681-6.

27. Levi FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint B Foxcan C FaggiuoloR et al. Chronomodulated primerjavi s fiksno infuzijo tečajev-deliveryof ambulantno kemoterapijo s oksaliplatin, fluorouracil, andfolinic kisline (levkovorina) pri bolnikih s kolorektalnim metastaz raka: randomizirani več institucij preskušanja. J Natl Cancer Inst 1994-1986: 1608-1617.

28. Poon MA, O`Connell MJ, Moertel CG, Wieand HS, Cullinan SA, Everson LK, s sod. Biokemični modulacija fluorouracil: evidenceof pomembno izboljšanje preživetja in kvalitete življenja, hospitaliziranih z napredno kolorektalnega raka. J Clin Oncol 1989-7: 1407-1417.

29. Petrelli N Herrera L, Rustum Y Burke P Creaven P StulcJ et al. Bodoči randomizirano preskušanje 5-fluorouracil versus5-fluorouracila in visokim odmerkom levkovorina primerjavi 5-fluorouraciland metotreksata pri predhodno nezdravljenih bolnikih s advancedcolorectal karcinomom. J Clin Oncol 1987- 5: 1559-1565.

30. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. Aprospective randomizirana primerjava kontinuirano infuzijo fluorouracilwith konvencionalne bolusne razporedu v metastatskega kolorektalnega raka: študija Mid-Atlantic Onkologija programa. J Clin Oncol 1989-7: 425-32.

31. Nordijska gastrointestinalni tumor adjuvantno zdravljenje Group. Sequentialmethotrexate / 5-fluorouracilom / levkovorina (MFL) je boljši od 5-fluorouracilalone dodatnem simptomatsko kolorektalni karcinom: a randomizedtrial. J Clin Oncol 1989-7: 1437-1446.

32. Buroker TR, O`Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Mailliard JA, et al. Randomizirana primerjava dveh seznamih offluorouracil in levkovorina pri zdravljenju napredovalega colorectalcancer. J Clin Oncol 1994-1912: 14-20.

Skupina v Raku 33. Analiza Meta-. Ponovna presoja jeter arterialinfusion pri zdravljenju neodstranljivih jetrnih metastaz raka fromcolorectal. J Natl Cancer Inst 1996-1988: 252-8.

34. McArdle C Kerr D Ledermann J Mirza D Sherlock D TaylorI et al. Intravensko primerjavi intrahepatično arterijske 5-FU / leucovorininfusion kolorektalnega raka jeter metastazami: predhodni resultsof MRC CR05 / EORTC 40.972 naključno preskušanje. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 126 (izvleček).

35. Točka CJA. Nova zdravila pri zdravljenju kolorektalnega cancer.Cancer 1998-83: 679-82.

36. Cunningham D Zalcberg J Smith J, Gore M, Pazdur R, BurrisIII H, et al. `Tomudex` (ZD1694): nova timidilatne synthesesinhibitor s klinično protitumorsko aktivnost v območju od solidtumors. Ann Oncol 1996-7: 179-82.

37. Cunningham D. Zrele izhaja iz treh velikih nadzorovane s raltitreksed ( `Tomudex`). Br J Rak 1998-1977 (suppl.2): 15-21.

38. Budman DR, Meropol NJ, Reigner B Creaven PJ, Lichtman SM, Berghorn E, et al. Predhodne študije nove oralno fluoropyrimidinecarbamate: kapecitabin. J Clin Oncol 1998-1916: 1795-1802.

39. Hoff PM Ansari R, BATIST G Cox J Kocha W Kuperminc M, et al. Primerjava oralno kapecitabina v primerjavi z intravenskim fluorouracilplus levkovorina kot prvo linijo zdravljenja pri 605 bolnikih z rakom metastaticcolorectal: Rezultati naključni študiji faze III. JClin Oncol 2001-19: 2282-92.

40. Van Cutsem E, twelves C Cassidy J Allman D Bajetta E, Boyer M, et al. Ustni kapecitabin primerjavi z intravenskim 5-fluorouracilplus levkovorina (Mayo Clinic režimu) pri bolnikih z rakom metastaticcolorectal: Rezultati veliki študiji faze III. J ClinOncol 2001 v tisku.

41. Sulkes A Benner SE Canetta RM. Uracil-ftorafur, An oralfluoropyrimidine aktivna v kolorektalnega raka. J Clin Oncol1999-17: 3362-5.

42. Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, Eisenberg PD, DavidsonN, Harper P, et al. Večsrediščna študija faze III 5-fluorouracilor UFT v kombinaciji z levkovorinom pri bolnikih z rakom metastaticcolorectal. Proc Am Soc Clin Oncol 1999-1918: 263 (povzetek)

43. Schilsy RL, Hohneker J Ratain MJ, Janisch L, Smetzer L Lucas VS et al. Faza I klinične in farmakološki študija eniluracilplus fluorouracilom pri bolnikih z napredovalim rakom. J Clin Oncol1998-16: 1450-7.

44. Van Cutsem E Sorensen J Cassidy J Daniel F, Harper P, Bailey N, s sod. Mednarodna študija faze III oralno eniluracilplus 5-fluorouracil v primerjavi z intravenskim 5-fluorouracilom plus leucovorinin zdravljenje napredovalega kolorektalnega raka. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 131 (izvleček).

45. Levin J Schilsky R, Burris H, Wong A Colwell B ThirwellM et al. Severnoameriška študija faze III oralno eniluracil plusoral 5-fluorouracil v primerjavi z intravenskim 5-fluorouracilom plus leucovorinin zdravljenje napredovalega kolorektalnega raka. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 132 (izvleček).

46. ​​Rougier P Van Cutsem E, Bajetta E, Niederle N PossingerK, Labianca R, et al. Randomiziranem preskušanju irinotekana primerjavi fluorouracilby kontinuirano infuzijo po odpovedi fluorouracilom v patientswith metastatskega kolorektalnega raka. Lancet 1998-352: 1407-1412.

47. Cunningham D Pyrhonen S, James RD, Točka CJA, Hickish TF, Heikkilä R, et al. Randomizirano preskušanje plus podporno nego versussupportive sam poskrbel po neuspehu fluorouracilom za patientswith metastatskega kolorektalnega raka. Lancet 1998-352: 1413-8.

48. Douillard JY, Cunningham D Roth AD Navarro M, James RD, Karásek P, et al. Irinotekan v kombinaciji s samim fluorouracilom comparedwith fluorouracil v prvi liniji zdravljenja za raka metastaticcolorectal: multicentrične randomizirane preskušanja. Lancet 2000-355: 1041-7.

49. Saltz LB, Cox JV Blanke C Rosen LS, Fehrenbacher L, MooreMJ et al. Irinotekan plus fluorouracilom in levkovorina za raka metastaticcolorectal. N Engl J Med 2000-343: 905-14.

50. Punt HND. `Držite Mayo`: trdna dejstva in Pulp Fiction? AnnOncol 2000-11: 919-20.

51. Sargent DJ, Niedzwiecki D, O`Connell MJ, Schilsky RL. Recommendationfor previdnost pri irinotekan, fluorouracil in levkovorina raka forcolorectal. N Engl J Med 2001-345: 144-5.

52. Giacchetti S Perpoint B, Zidani R, Le Bail N, FaggiuoloR, Focan C, et al. Faza III multicentrični randomizirani sojenje oxaliplatinadded za chronomodulated fluorouracil-levkovorinu kot prvo-linetreatment metastatskega kolorektalnega raka. J Clin Oncol 2000-18: 136-47.

53. de Gramont A figer A Seymour M, Homerin M, Hmissi A CassidyJ et al. Levkovorina in fluorouracilom z ali brez oxaliplatinas prvo linijo zdravljenja v naprednih debelega črevesa in danke. J ClinOncol 2000-18: 2938-47.

54. De Kleijn EMHA, Punt HND. Biološko zdravljenje colorectalcancer. Eur J Rak 2002- v tisku.

55. Vermorken JB, Claessen AME, van Tinteren H Gall HE, EzingaR, Meijer S, et al. Aktivne specifično imunoterapijo pri stopnji IIand III humanega raka kolona: randomizirano preskušanje. Lancet 1999-353: 345-50.

56. Riethmüller G Holz E, Schlimok G Schmiegel W, Raab R, HoffkenK et al. Biološka zdravila za odstranjenimi Dukes` C colorectalcancer: sedemletni izid multicentrično randomizirano trial.J Clin Oncol 1998-16: 1788-94.

57. Točka C Nagy A Douillard JY, figer A Skovsgaard T MonsonJ et al. Edrecolomab (17-1A protitelo) sam ali v combinationwith 5-fluorouracila in levkovorina v ofstage III raka kolona adjuvantno zdravljenje: Rezultati multinacionalne faze III study.2001-predloženi

58. Saltz L Rubin M, Höchster H, Tchekmeydian NO, Waksal H Newedle M, et al. Cetuksimab (IMC-C225) in irinotekan (CPT-11), je aktivna v CPT-11 neodzivnih kolorektalnega raka, ki expressesepidermal receptorja rastnega faktorja (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol2001-20: 3 (izvleček).

59. Adam R, Avisar E, Ariche A Giacchetti S Azoulay D CastaingD et al. Petletno preživetje po jetrni resekcijo afterneoadjuvant zdravljenja neoperativna kolorektalnega raka. Ann SurgOncol 2001-8: 347-53.