Petersburg Institute of Technology

Saint - Petersburg Institute of Technology

(Technical University)

KafedraHT upočasnila

oddelek               II

Seveda                      III

skupina                   243

abstraktna

tema:   Virussindroma priobreten-

Foot immunnogodefitsita.

študent :                                                       / ShubinK.M. /

profesor :                                   / StudentsovE.P. /

          Izposojeno:

Saint - Petersburg

1.997

Vsebina.

Vsebina........................................................................................ 2

1. Uvod......................................................................................... 3

2. Struktura in Življenjski cikel virusaSPIDa................................ 5

3. Faze virusomSPIDa inficirane celice.................................. 12

4. Pripravki, ki se spopadajo z AIDS ........................................... 16

literatura....................................................................................... 25

1. Uvod

          Karkoli drugega, ki je pred dvema desetletjema chelovechestvoprebyvalo v prepričanju, da so nalezljive bolezni ni več predstavlyayutopasnosti za civiliziranega sveta. Vendar pa se s pojavom v zgodnjih 80-ih godovsindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti (AIDS), to zaupanje suschestvennopokolebalas. AIDS ni redka bolezen, ki lahko trpi sluchaynomogut nekaj ljudi. Vodilni strokovnjaki določi nastoyascheevremya AIDS kot "globalne zdravstvene krize," kot prvo resnično vsezemnuyui brez primere epidemija nalezljive bolezni, ki je še vedno poproshestvii prvo desetletje epidemije ni pod nadzorom medicine in iz umiraetkazhdy okužijo ljudi.

AIDS po 1991 godubyl registrirana v vseh državah, razen v Albanijo. V večini razvitoystrane sveta - ZDA, že v tistem času ena vsake 100-200 chelovekinfitsirovan, vsakih 13 sekund še okužene ljudi v ZDA in do konca leta 1991. aidsa v tej državi, je prišel na tretje mesto na Zemlji, pred rakovyezabolevaniya. Doslej AIDS sile sklicevati bolezen z smertelnymiskhodom v 100% primerov.

Pervyezabolevshie AIDS ljudje opredeljene leta 1981. V zadnjem dekadyrasprostranenie prvi virus patogena, bo večinoma med določeno gruppnaseleniya, ki se imenuje ogrožene skupine. Ta narkomani, prostitutke, homoseksualci, pacienti s prirojeno hemofilijo (od življenja nazadnje zavisitot sistemsko dajanje zdravil iz krvi).

Kljub temu, da kontsupervoy desetletje epidemije, ki je nakopičenega materiala, kar pomeni, da chtoSPID preseglo te skupine z visokim tveganjem. Šel je ven v glavni populyatsiyunaseleniya.

          Od leta 1992, na začetku drugega desetletja pandemije. Pričakujte chtoona bo bistveno težje kot prvi. V Afriki, na primer, v prihodnjem 7-10let 25% kmetij same delovne sile zaradi vymiraniyaot šele AIDS.

AIDS -razrushitelnaya bolezen, ki jo infekcijskega agensa, povezane z grupperetrovirusov povzročil. Zastrašujoče je skrivnostna epidemija je šele začetek, ampak znanost je mgnovennootozvalas. V dveh letih, od 1982 do 1984, je bil pojasnjen skupno kartinabolezni. Izoliral povzročitelja - virus immudefitsita osebo (HIV - otangl. Virusom humane imunske pomanjkljivosti), analizakrovi razvila metodo, ki zazna prisotnost okužbe, določi posebne cilje virus vorganizme.

Čeprav že yasnaobschaya sliko sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti in s tem povezan nimzabolevany, ter opredeliti in raziskati virusom človeške, egoproiskhozhdenie ostaja skrivnost. Obstaja močna serološki podatki za izdelavo vaše naročilo na zahodnih in vzhodnih obal na infektsiyapoyavilas ZDA v sredini 70-ih. Zadeve, povezane z SPIDomzabolevany znano v osrednji Afriki, kažejo, da je okužba, verjetno pojavil še prej (50-70 let). Karkoli je že bilo, dokler udaetsyaudovletvoritelno razloži, kje si to okužbo. Z sovremennyhmetodov celični kulturi je bilo najdenih več retrovirusi chelovekai opice. Tako kot druge RNA virusov, ki jih lahko niha, tako da v celoti še precej verjetno takšno spremembo ivirulentnosti območju gostitelja, ki bi lahko razložil nastanek novega patogena. Suschestvuetneskolko hipoteze:

1) vpliv raneesuschestvuyuschy virusa neugodnih dejavnikov okoljskih dejavnikov;

2) bakteriologicheskoeoruzhie;

3) mutacija virusa zaradi izpostavljenosti sevanju v depozite urana v bodoči rodineinfektsionnogo patogena - Zambiji in Zaire.

          Po prvem izbruhu raziskav, čeprav neskolkomedlennee a vztrajno premika naprej. Vendar pa v nekaterih otnosheniyahvirus presegel znanosti. Do sedaj, v resnici ne obstajajo načini zdravljenja ilipreduprezhdeniya AIDS, in epidemija še naprej širi v tem času. vprašanja Namnogie povezana z boleznijo, je odgovor ne, ampak samo nekotoryevoprosy podlegel uspešno reševanje.

2. Struktura in življenjskem ciklu virusa HIV

          Okužba z virusom človeške imunske pomanjkljivosti, ki povzroča AIDS, ima veliko obrazov. Sprva se virus ponavadi razmnoženih intenzivno in proste virioni (virusni delci) so v tekočini. Polnilna glava ispinnogo votlino mozga, kot tudi v krvnem obtoku. Prvi val HIV replikacije mozhetsoprovozhdatsya vročino, izpuščaj, pojav podoben simptomom gripe in inogdanevrologicheskimi motenj. Nato nekaj tednov količina virusa, ki kroži v krvi in ​​cerebrospinalni tekočini, bistveno umenshaetsya.Tem vsaj virus še vedno prisoten v telesu. Lahko obnaruzhitne samo v T-4 limfocitov, ki so bile ocenjene na začetku svojega edinstvennoymishenyu, ampak tudi v drugih celicah imunskega sistema, živčnega sistema celicah ikishechnika, kot tudi, po vsej verjetnosti v nekaterih celicah hrbtenjače.

Imeetsmysl tukaj, da kratek opis sistema telesa, bo onesposobitev, tj imunskega sistema. Zagotavlja našega telesa sostavabelkov konstantnosti in voditi boj proti okužbam in malignih bolezni pererozhdayuschimisyakletkami telesa.

   Kot vsak drug sistem, imunski sistem ima svoje organyi celice. Njeni organi - je timus (priželjc), kostni mozeg, vranica, bezgavke (včasih napačno imenujejo bezgavke), kopičenje celic v žrelu, tanko črevo, danko. Immunnoysistemy celice tkiva makrofagi, monocite in limfocite. Slednji pa so razdeljeni na T-limfocitov (zorenje jih pojavlja v timus, zato je njihova imena) in B-limfociti  (Celice zorenje vkostnom možgane).

   Makrofagi imajo različne funkcije, na primer, so pogloschayutbakterii, viruse in poškodovane celice. B-limfociti proizvajajo immunoglobuliny- specifičnih protiteles proti bakterijskimi, virusnimi in vsaka drugihantigenov - tuje makromolekularne spojine. Makrofagov in B-limfotsityobespechivayut hormonalni (iz latinske humorja -. Liquid) imuniteta.

   Tako imenovani imunost celično posredovana zagotavlja T-limfocitov. Ihraznovidnost - T-morilec (iz angleškega jezika.  morilec - killer) celice so sposobna uničiti, proti je razvila protitelesa ali ubivatchuzherodnye celice.

   Zapleten in raznovrsten imunski odziv urejeno za schetesche dve vrsti limfocitov T: T celice pomagalke (pomočniške) oboznachaemyhtakzhe T4 in t-supresorski (zatiralcev), sicer pa označi kot T8. Pervyestimuliruyut celični imunski odziv, zavira njihovo sekundo. Kot rezultat nevtralizacije iudalenie protiteles tuje proteine, uničenje prodirajo v telo bakteriyi virusov kot tudi malignih degenerirane celice organizma, z drugimi besedami, da je harmonično razvitieimmuniteta.

          Na splošno velja, življenjski cikel HIV, enako kot v drugihvirusov tej skupini. Retrovirusi so dobila ime zaradi dejstva, da ihrazvitii oder, kjer se pojavlja izmenjava informacij v smeri obratnomtomu, ki velja za navadne, normalno. Kletokyavlyaetsya genski material DNK. Med gena pojavi izraz prvo transkripcijo DNA:tvorjena s kopiranjem njene mRNA, ki nato služi kot predlogo za sintezabelkov. Retrovirus genski material je RNA in proizoshlaekspressiya gena, mora biti DNA kopijo virusne RNA. To DNA obychnymputem omogoča sintezo virusnih proteinov.

          HIV življenjski cikel začne z dejstvom, da je virusna chastitsaprisoedinyaetsya zunaj celice in jih vnese v svojem jedru. Serdtsevinaviriona vezje obsega dve identični RNA, ter strukturni proteini in encimi, potrebne za nadaljnjih stopnjah življenjskega cikla. Encim reverzne transkriptaze imajo več encimske aktivnosti, izvaja korake po prenašanja genskega informatsiivirusa - sinteze DNA. V prvi stopnji se sintetizira enoverižne DNA v RNA in nato delitev slednjega. Nato se druga veriga sintetiziramo z uporabo prvega matričnega INAS.

          Genetska informacija virusa, tokrat v obliki dvuhtsepochechnoyDNK prodre v celičnem jedru. Uporaba integraze aktivnost zhefermenta ta DNK je vključena v kromosomski DNA. Kot taka je virusna DNA, znan kot provirusa, je naveden skupaj s svojimi geni pridelenii celice in prenašajo na prihodnje generacije.

          Drugi del življenjskega HIV cikla - proizvodnja novyhvirionov - se je občasno in le v nekaterih okuženih kletkah.Ona se začne, ko ti dolgih terminalnih ponovitev (LTR,iz angleškega jezika. dolga terminalna repeat-Ta posebna nukleotidna zaporedja na koncih virusnega genoma)začne prepisovanje virusnih genov- z encimi, ki spadajo v gostiteljske celice sintetizirajo RNA - provirusa kopije.

          Vsak virusni delec je sestavljen iz množice kopij dvuhrazlichnyh proteinskih molekul, ki razmerje znaša približno 20:1. Struktura viriona je dokaj preprost in je sestavljen iz dveh lupin:zunanji - okrogla, in v notranjosti - za-krogla oblikovana. Slednje vsebuje dvetsepi RNA in encimov: reverzne transkriptaze, proteazni in integraze. Navneshney lupina vsebuje proteine, katerih molekule štrlijo iz membranynapodobie trni. Vsaka konica je tvorjena z dvema ali tremi identichnymisubedinitsami, kar je sestavljen iz dveh spojenih delov, pri čemer glikoproteini. Ena komponenta, imenovana gp120 (glikoprotein z molekulsko maso 120.000) štrli nad površino celic, in drugi - glikoproteina 41 - kot droga potopi v membrano. To glikoproteinnyekompleksy možnost okužbe z virusom HIV, da okuži nove celice.

          Spretno organizirana genetske regulyatoryopredelyayut ali cikel razmnoževanje virusa se začne, in kaj se bo intensivnostrazmnozheniya. Poleg treh genov za jedro in proteinov ovojnice v genomu HIVimeetsya vsaj šest genov. Nekateri od njih, morda vse, uravnavajo nastajanje virusnih proteinov: obespechivaetuskorenie en gen proteina sintezo na splošno, drugi - le nekateri proteini in nazadnje zaviranje sveženj sinteze proteinov. Kot regulatorni geni kodirajo proteine ​​sami, vsak od njih ne vpliva samo na strukturne gene, ampak tudi na regulatornih genov, tudi sam.

          regulatorni gen tat (Iz angleško. trans-ctivator od transcription) odgovoren za vspyshkureplikatsii katerih se ugotovi, na primer, T-4 celice, ko oniaktiviruyutsya ko se ukvarjajo z antigenom (tuja molekula povzroča immunnyyotvet). Gene tat je nenavadno, tako v strukturi in v svojem delovanju. On sostoitiz dveh nukleotidnih zaporedij, ki se nahajajo precej daleč narazen otdruga. Kot rezultat tega je oblikovan iz transkripcijo RNA (primarni transkript) se izrezala (vmesne rez segmentov in kodiranje zaporedja povezano) tako, da postane Poney sintetiziramo mRNA in proteina. beljakovine vpliv - tat genski produkt je zelo velika: onmozhet poveča nivo virusne genske ekspresije 1000-krat v primerjavi s tistima pri mutantih HIV brez tega gena. Pospeševanje effektrasprostranyaetsya vseh virusnih proteinov - tako strukturno komponentuvirionov in regulacijskih proteinov, vključno proteina, ki ga kodira genomtat. Zaradi enkrat aktivirano gena tat te pozitivne povratne mehanizem suchastiem, hitro oblikovali velike kolichestvovirusnyh delce.

          Medtem ko tat gen spodbuja sintezo vseh virusnyhbelkov vsesplošno drugega regulativnega gena, vrt (od angleške. Regulator izražanja virusi beljakovin - Regulator izražanja virionovo proteina) ima na selektivno delovanje, pri čemer liboregulyatornye proizvedene proteine ​​ali viriona komponent. Beljakovine - rev genski produkt kot vsluchae tat gen kodiran razdrobljenih nukleotidna zaporedja, ki so vstopile zaradi RNA spoja. Ureditev teh belkomuchastvuyut dve zaporedji. Eden od njih deluje kot represorju:preprečuje prevod prepisov, ki ga vsebujejo. Drugayaposledovatelnost komunicira s beljakovin in rev pervoyposledovatelnosti začne veljati.

          Zaporedje - represorsko imenovana CRS (od angleški cis-delujočem sekvence represijo.), obstaja v mRNA, ki jih sintetizirajo proteini, formiruyuschieviriony - medularni proteinov in replikacije encimov ovojnice proteina- mRNKregulyatornyh beljakovine - genski izdelki iz tat in rev - ne vsebujejo CRS. beljakovine Votsutstvie - rev genski produkt - CRS zaporedje ni daetnakaplivatsya dolgi mRNA, ki jih sintetizirajo beljakovine za virionov.Naprotiv kratek mRNA, ki kodira regulacijskih proteinov  brez CRS, stabilno in oddaja.

          V prisotnosti proteina - rev genski produkt je "preklapljanje". Ta protein deluje na zaporedje CAR (iz angleškega jezika. Cis delujoče rev-odzivno zaporedje), ki je vseboval tudi na dolgi mRNA. Ko etomneytralizuetsya CRS in začeli nabirati celovečerni mRNA in proteinov vmestoregulyatornyh sintetizirane proteine, ki se bodo viriony.Takim nov način mehanizem vključuje rev gen lahko definiramo prehod na aktivni otskrytoy razmnoževanje virusa okužbe.

          Vendar je interakcija med replikacijo mehanizmamirev in tat inhibira replikacijo virusa, ki nevtralizirajo drug drugega. Produktgena tat poveča sintezo sama rev gen in beljakovin, medtem ko genarev izdelek upočasni svojo sintezo in sintezo beljakovin gen, ki ga kodira tat. V rezultateustanavlivaetsya je vrsta homeostaze značilno stalno urovnyamibelkov kodiranega z geni tat in rev in zmerno proizvodnjo replikacije virusa omogoča virus chastits.Ogranichennaya igral več let, ne da bi ubivayazarazhennye celic, tako da je ta tip genskega uredbe lahko funkcijo retrovirusov bytadaptivnym, katere lastniki so se vrste z dolgimvremenem življenja kot osebo.

          Poleg aktivatorja (tat) iizbiratelnogo Controller (rev) na HIV obstaja negativna regulator. Kotoryyzamedlyaet prepis virusnega genoma. Negativno gen regulativni faktor določi nef (iz angleščine. negativno-regulatorni faktor), morda opredelyaetsposobnost ustavi razmnoževanje virusa HIV in gredo v stanje mirovanja.

          Zaporedje čemer tarčni protein - produktagena nef, ki se nahaja na začetku virusnega genoma v dolgi terminala ponovitev. Onanazyvaetsya negativen regulatorni element (NRE, iz angleškega jezika. negative- regulatorni element). NRE inhibira transkripcijo tudi sama- če virusnyyLTR brez tega zaporedja uvedli v neokuženih celic onobespechivaet povečano stopnjo transkripcije celičnih genov. genski produkt nefusilivaet učinek NRE. ampak kako to dosega - skrivnost.

          Zapleteni mehanizmi urejajo reprodukcijo HIV niso vizolyatsii: so tesno povezane s presnovo celic hozyaina.Nachat z dejstvom, da je virus uporablja mobilnega stroji za prepisovanje in protein sinteze svoihgenov. Zlasti celični dejavniki jasno igrajo vlogo replikacije HIV vovspyshke poteka s sodelovanjem gena tat ko je zarazhennayaT-celica stimulirano z antigenom. Značilnosti molekularno "klimo" v celici gostitelja, je verjetno, da na nek način vpliva na stopnjo razmnoževanja virusa, ki se spreminja v različne vrste celic tudi.

          Verjetno zaradi celični in virusnih procesov imeetznachenie povezujejo celične proteine ​​z virusnim LTR v zgodnjih genoma.Posledovatelnosti v LTR opredeliti transkripcijsko iniciacijsko mesto gena virusne izhodišče za začetek mRNA sintezo. Vsaj vosembelkov ki so navadno vključeni v celično transkripciji skletochnoy vežejo DNA v začetni mestu transkripcije ali se nahajajo v bližini nim.Oni poskusil postopek transkripcijski Rolv. Eden od proteinov, ki prepoznajo initsiatornyeposledovatelnosti, ima posebno vlogo v celicah T in drugega aktiviranega proteina limfotsitah.Etot ko zazna antigene limfocitov in nachinaetrazmnozhatsya. Zato je menila, da spodbuja rast celic, usilivayatranskriptsiyu. Kot se je izkazalo, okuženih s stimulacijo celic T z proteina usilivaetsyasvyazyvanie provirusa genom. Tako aktiviranje te belkamozhet en način za pospešitev pomnoževanje HIV na stimulacijo T-celic.

          Verjetno niz celičnih dejavnikov, ki delujejo na virusnyygenom je odvisen od obeh pogojev in vrsto celic, hozyaina.Nekotorye celic pa so v stanju mirovanja. Preprosto ne more biti beljakovine, prepisu neobhodimyhdlya inicializacijo, da okužba še vedno latentno. V drugihkletkah virusa hitrost razmnoževanja lahko omejena zaradi nizkoykontsentratsii iniciatorja faktorjev ali zaradi presežka beljakovin, ingibiruyuschihsintez mRNA. Tako je gostiteljska celica z lastnim faktorovtranskriptsii ustvarja molekularno okolja, ki vpliva na regulativni mehanizmyHIV.

          Po nastalo dejanje opisano vyshemehanizmov začeli proizvodnjo virusnih delcev, pride v poštev posledniygen. Ta gen, imenovan vif (iz angleškega jezika. virusi infectivityfactor - faktorinfektsionnosti virusi), To kodira majhno beljakovino, ki se nahaja v citoplazmi okuženih celic in okoli njih vmezhkletochnoy medija, kot tudi v brezplačnih virusnih delcev. Beljakovine - produktgena vif nekako izboljšuje sposobnost se loči virionazarazhat drugih celic. V sevov HIV z mutacije, ki inaktivira vif, virionyimeyut normalni izgled, vsebuje celoten sklop RNA in encimov, vendar okužijo kletkinamnogo manj učinkovito.

3. Etapyzarazheniya celice virusom AIDS

          Prvi korak v nobeni virusne infekcije - virusnoychastitsy veže na sestavni del membrane okužijo celice. Za HIV takogoretseptornogo komponenta igra vlogo proteina, imenovanega antigena CD4. (Antigen -. Etomolekulyarnaya struktura, ki ga prepozna protitelesa) Iz tega sledi, da mora raspredelenieCD4 organ v skladu s HIV tropizma, t.j. itkaney segajo celic ciljnih z virusom. CD4 antigen najdemo v glavnem nalimfotsitah imenovane T-4 celice pomagalke, ki so pomembna elementomimmunnoy sistem, kot tudi za nekatere druge celice.

          Ugotovljeno je bilo, da vezava pride, če virusa CD4vzaimodeystvuet ovojnica proteina gp120, ki je razdeljen na vneshneypoverhnosti membrano. Bilo je mogoče določiti specifične fragmente molekule CD4 igp120 vpleteni v vezavo. Ti rezultati odpirajo možnost dvoynoyborby z virusom HIV: prepreči interakcijo virusa s celico retseptoromCD4 lahko blokira receptor sam ali presejalnega virusni protein gp120.

          Zaradi uničenja krvnih celic, ki nosijo antigen CD4, zlasti T-4 limfocit, na njegovo koncentracijo je mogoče oceniti zarazhennostiSPIDom. V celičnih kulturah, lahko gledate tudi eno zelo udobnyydlya študija znak okužbe - nastanek večjedrne syncytia. Sintsitiypredstavlyaet velikansko celice, ki vsebuje množico jeder v odnoymembrany. To je nastala z združitvijo celic, okuženih z virusom HIV, z zdravimi celicami, ki prevažajo molekulyretseptora.

          Najbolj strog dokaz tega mehanizmavzaimodeystviya virusa s celico postal eksperiment izvedli v 1984 vKolumbiyskom ameriški univerzi. Bilo je mogoče prenesti gen, ki kodira CD4, v HeLa celice - liniyukletok rakave materničnega vratu tumorjev. Te celice ne vsebujejo CD4 in običajno ne more biti okužena z virusom HIV. Ker so spremenjene celice HeLa, ki nosijo CD4, lahko bytzarazheny HIV, nato pa hitro spojiti v ogromen syncytia.

          Ta poskus je dal, poleg tega ena neozhidannyyrezultat, ki še vedno ni povsem pojasnjeno. Človeško CD4 gen bylvveden v mišjih celicah T, ki so pridobili zmožnost tem proizvoditsootvetstvuyuschy protein. delci HIV bile povezane s temi spremenjenih celic, odnakopriznakov infekcija ni bila oblikovana niti sincicij niti infektsionnyevirusnye delce. To je bilo presenetljivo, saj murine celice običajno vzdržuje konkuren reprodukcijo HIV pod določenimi pogoji. Z vseyvidimosti, murine celice ne morejo biti okuženi s HIV delcev celo vprisutstvii receptorjev HIV. Do okužbe mišjih celicah so takzhenesposobny nekaterih sorodnih virusov. Ta dejstva kažejo chtoneobhodim nekateri drugi deli celic na površini do virus veže na celično membrano je lahko prodre v celice. Prirodatakogo dodatni dejavnik, še ni jasno.

          Vezava virusne gp120 s celičnega CD4 - tolkopervy tej fazi prodiranja virusa v celico. Naslednje faze do meneeponyatny. Na primer, kot je celica vstopi v virusni genski material? Najenostavnejši in najbolj verjetno možnost je, da je lupina virionaslivaetsya s celično membrano in vsebino virusnega delca (vključno geneticheskiymaterial) znotraj celice. Drug možen način - endocitoza t.e.obrazovanie majhen invagination celične membrane, ki zatemotpochkovyvaetsya navznoter, spremenila v zaprto membrani mehurčkov. Puzyrekpolnostyu obdaja virusnega delca  ga iperenosit v celico. Tam je membrana, ki tvori mehurček (sedaj onnazyvaetsya endosomov), postane kisel. To vodi do konformacijske spremembe, da se združi z virusno membrano in sproščanje delcev vsebina virusnih vovnutrikletochnoe prostor.

          Ne glede na to, kaj se v resnici dogaja - pryamoesliyanie ali endocitoza - virus membrana treba opraviti fuzijski skletochnoy. Kako je to naredil? Po eni hipotezi, se zdi verjeten vezavo gp120 s CD4 vyzyvaetizmenenie gp120 konformacijo proteinov, pri čemer je izpostavljen del drugogobelka sredstva, glikoproteina 41, običajno pod latentne molekul gp120. To področje gp41gidrofobna, zato bi bilo treba uvesti v membrano, namesto preostalih zunaj odpiranja okolje, ki obdaja celico. Po odprt, hidrofobni regiji gp41vzaimodeystvuet bližnjo del celične membrane in inducira svoje sliyanies virusne membrane. Ni jasno, ali je treba za vezavo na gp41 površino toretseptor celic CD4 poleg, ali glikoproteina 41 sam se izvaja neposredno vkletochnuyu membrano.

          Ko je HIV prodrl v mediju celic in egogenetichesky materiala integrirana v genomu celice, lahko pa se ostavatsyaneaktivnym in ne zazna, ali lahko pride iz enega trehsposobov.

          Prvič, virusni genom lahko povzroči persistentno okužbo, kjer je določeno število virusnih delcev, ampak pogibaetnemnogo celic. Drugič, lahko okužba privede do nastanka sincicij kotoryyvskore umre. Videz syncytia - glavni rezultat vpliva nakulturu celic HIV. V telesu okužene osebe syncytia mozhnonablyudat včasih v kasnejših fazah okužbe * predvsem v možganih). Nejasno je, pa je, ali igrajo vlogo pri zgodnjem patogenezo AIDS.

          Tretji verjetno posledica okužbe z virusom HIV - hitro gibelkletok brez tvorbe syncytia. Kako HIV ubija celice, je jasno. Morda nekatere izdelke, ki jih kodirajo geni HIV, imajo pryamymtoksicheskim dejanje. Morda uničenje celične membrane sistemyiz mimo gp120 koren v njem, sintetiziranega v rezultateinfektsii sodeluje s komercialno dostopne membranskega CD4. Usoda okuženega kletkizavisit in imunski odziv, ker imunski sistem je sposoben uznavatvirusnye beljakovine na površini okuženih celic in ubiti celice.

          Porazdelitev HIV okuženih celic v telo obuslovlenoglavnym način tako kot porazdeljena celice, ki nosijo CD4. Etotantigen bil na začetku identificiran s svojo prisotnostjo na specifičnih T limfocitov. Ideystvitelno svojih običajnih funkcij, očitno, v glavnem povezano soslozhnoy mreža interakcij med celicami imunskega sistema.

          T-limfociti CD4 smer, sposobna sodelovati antigene skletkami predstavlja. To slednje tuje antigene ieksponiruyut njih na svoji celični membrani skupaj s posebnimi proteini glikoprotein MHC razred II (Iz angleške poglavitnega histokompatibilnega kompleksa. - poglavitnega histokompatibilnega kompleksa). KogdaT4 helper celice prepoznajo antigen kombinirano iglikoproteina MHC razred II, oniinitsiiruyut imunskega odziva proti tujim ali okuženih celic, ki prevažajo etotantigen. Domneva se, da je interakcija med CD4 antigenov na celicah T in  glikoproteini MHC razred II nakletkah predstavlja antigen, ki je pomemben element stika med temi celicami.

          Ker je sedaj znano, da T celice niso edine celice sovstroennym antigena membranskega CD4. Ne manj kot 40% perifernih krvnih monocitov (Te celice so predhodniki makrofagov - kletok- "lovilca") inekotorye celic, ki predstavljajo antigen, v bezgavkah in drugihorganah kože in približno 5% B-celic v telesu (Te celice proizvodyatantitela) opravi CD4 in je lahko okužena s HIV.

          Toda nekatere vrste celic, okuženih z virusom HIV v kulturi, in CD4 pryamovydelit jim ne uspe. Ti vključujejo golovnogomozga glialne celice, celice številnih malignih možganskih tumorjev, pa tudi nekatere liniikletok raka črevesa tumorjev. Kljub temu, da te celice niso proizvodyatCD4 v eksperimentalno določljivih količin, ki jih vsebujejo malo informatsionnoyRNK kodira protein CD4, in zato lahko sam sintetizirati CD4.Po očitno za okužbo z virusom HIV je še zelo majhno število CD4.

4. Pripravki, ki se spopadajo z AIDS

          Terapevtskega agenta nezavisimoot narava okužbe patogena - pa naj gre za virus, bakterije, glive ali praživali - dolzhnolibo povzroči smrt patogena, ali ustaviti njeno reprodukcijo. V To pripravljalno sme povzročiti znatno škodo okuženega organizma. Značilno je, da te droge opravljajo svoje naloge, ki deluje na biokemičnih procesov, edinstvene za patogena. V primeru bakterij je dosežena sravnitelnoprosto od organizmamlekopitayuschego zelo razlikujejo v strukturi in metabolizma bakterij in celice celica. Na primer, penicilin daje sintezkletochnoy stene bakterij in sesalskih celic, ki nimajo takoystenki, to ne deluje.

          Z virusi je situacija veliko bolj zapletena. predstavlyayutsoboy simplex virus genskega materiala, oblečena v lupini glikoproteinov ilipidov. Ne morejo razmnoževati sami, in namesto zarazhayutkletki drugega organizma in posegati svoj aparat biosinteze, ki obespechivaetvosproizvedenie virus. Ko se aktivna replikacija virusa, je chastobyvaet težko razlikovati med virusnih proteinov, ki medsebojno delujejo s celicami celic in belkisamoy. Tesna povezanost številnih stopnjah virusne življenjskega cikla metabolizmomkletki gostitelja ovira oblikovanje zdravil, ki selektivno podavlyayutreplikatsiyu virus in hkrati minimalen učinek na celice.

          Prav tako je pomembno, da ima praktično vsak drog (v tomchisle in penicilina) večjo ali manjšo stopnjo neželenih učinkov itoksichnostyu. Zato je vedno treba upoštevati ne le vozdeystviyana patogen učinek, ampak tudi škodo, ki jo človeško telo povzroča. Harakteristikoypotentsialnogo velik terapevtski drog je njegova "terapevticheskiyindeks": razmerje med toksičnega odmerka do učinkovitega odmerka. Vendar pa v primeru bolezni, ki ogrožajo življenje, kot so aids, je dovoljeno uporabljati ipreparaty z relativno nizkimi vrednostmi terapevtski indeks manjši meri še nismo v bolj popoln.

          Complex življenjski cikel omogoča HIV, da lahko okuži kletkiimmunnoy sistem in pobegniti od svojih dejanj. Ampak za boj proti okužbi takayaslozhnost ne sme biti samo katastrofa, ampak tudi blagoslov, ker onapredostavlyaet veliko možnosti za izpostavljenost do protivirusnih zdravil.

          Prvi korak - vezavo virusa s celico (. Zgoraj) .There več možnosti, da inhibirajo ta proces. Poluchitantitela možno ki sodeluje z ustreznim delom postavko virusa ovojnice je tako nevtraliziran sposobnost gp120 veže na CD4. Lahko soedinittakie protitelesne molekule katerekoli toksina potem, kontaktiranje zarazhennymikletkami, kot so makrofagi, ki vsebuje virus in proizvodnjo njene proteine ​​jih bodo ubili. Mogoče dobiti CD4 protiteles, vendar je ta pristop potentsialnoopasen, saj bodo ti protitelesa napadejo zdrave celice telesa immunnoysistemy. Zato je raziskava osredotočena predvsem na poluchenieantitel na gp120.

          Get učinkovite nevtralizirajočih protiteles gp120, so vzroki, da je težko. Ne bodo vsi protitelesa proti gp120 blok klyuchevoyuchastok vezava na CD4. Pri bolnikih, pri katerih, AIDS vseeno razvije organizem v normalnoyreaktsii oblikovanih okužbe s HIV nevtralizirajočih protiteles (običajno le malomkolichestve). Nekatere naslov tega problemypoka ne. Morda je eden od razlogov, - visoke hitrosti HIV mutacijo. Unekotoryh, ki se pojavljajo v telesu različic virusa lahko izmenenglikoprotein lupino, in se ne bo nadomestilo obstoječi antitelami.Vtoraya možni razlog je, da se molekule sladkorja. Dohodnega vsostav HIV ovojni glikoprotein, podobno kot analogne strukture napoverhnosti človeške celice, tako da virusna ovojnica unikalnyhuchastkov dovolj priznati imunskega sistema kot "tuje" in skotorym lahko vežejo protitelesa. Tretjič, v molekul gp120 CD4 uchastoksvyazyvaniya, ki se nahajajo v vdolbino in zato malo na voljo. Končno, ni izključeno, da so pomembni za gp120 veznih mest odprta le momentsvyazyvaniya, in večino časa na voljo za imunski sistem.

          Da bi rešili te težave pride neskolkopodhodov. Ena je pridobiti monoklonska protitelesa. Za to nuzhnoidentifitsirovat protitelesa, ki se vežejo na virusni protein klyuchevymuchastkom, klon produkcijo limfocitov in celic vyraschivateti in vitro.

          Drugi pristop uporablja anti-idiotipska protitelesa, to je "anti-idiotipom" - v tem primeru je protitelo proti protiteles proti CD4.Ideya je, da je monoklonsko anti organ molekula CD4 z strukturemozhet posnemajo CD4 vezavnega mesta v molekuli gp120 in s tem protiteles (anti-idiotypes) k temu poglavju morajo vežejo na gp120.

          Tretji pristop je ustvariti topen, t.j. nevezani oblika s CD4 celic, ki je sposoben interakcije s HIV, ki obsega svojih veznih mest in s tem motijo ​​vezavo na CD4 napoverhnosti T4 pomožnih celic. Trenutno je topen CD4 pridobljena metodamigennoy inženiringa. To zdravilo ne blokirajo vezavnih mest CD4na ovojnico in inhibira HIV infekcije T-celic. Verjetno virus budetizmenitsya tako težko izgubiti afiniteto za CD4, hkrati pa ohranja etomsposobnost okužijo druge celice.

          V prihodnosti, morda udastsyasozdat "kimernih" molekule, ki združujejo zemljišče CD4 molekulo sodeluje s HIV, in konstantni del cheloveka.Takie protitelesa imunoglobulinska molekula "odrediti" se obladatryadom prednosti. Določene dele težke verige immunoglobulinasposobny aktivirajo druge komponente imunskega sistema, ki vodi do razrusheniyuvirusa. Himerna molekula bi deloval kot policist s policijskim psom: chastCD4 bo lov virus in imunoglobulina - povzroči dlyanapadeniya pomoč. Poleg tega lahko himere molekule biti več v krovyanomrusle kot le trenutek CD4, ker nekateri immunoglobulinyobladayut dolga življenjska doba v krvnem obtoku.

          Osnova pristope šteje slozhnyhbiologicheskih je uporaba molekul, ki se vežejo na površino glikoproteina virusa.Odnako lahko delujejo podobno in druge molekule. Izkazalo se je, chtonekotorye velike negativno nabite spojine, ki vsebujejo sulfatnyegruppy inhibirajo replikacijo HIV. Prototip lahko služi kot dekstran sulfata, ki molekul z molekulsko maso v območju 7000 - 8000 daltonpodavlyayut replikacije HIV in vitro. Ena mehanizmovdeystviya dekstran inhibicijo sulfat vezave je verjetno virusa.Ustanovleno tudi, da te spojine in vitro obrazovaniyusintsitiev preprečuje, da bi kaj lahko pričakujemo svyazyvanievirusa blokatorji. Vendar, strupene in efektivne doze zdravila do nedostatochnoizucheny.

          Ko je HIV stik s celico, virusni membrana varovalke skletochnoy membrano in vsebina viriona vstopi v citoplazmo. Tukaj egoserdtsevinnye proteini delno odstranjeni, zaradi njega RNA. Protitelesa proti gp41 lahko bypredotvraschat vstop virusa v celico. Možno je tudi reagent prepyatstvuyuschieprotsessu "odstranjevanje" RNA.

          Vendar, kot tarče za vplivanje virusnaibolshee pozornost pritegnila naslednjo stopnjo virusa -synthesis virusne DNA z reverzno življenjskem ciklu transkriptaze. Tukaj so vidni še posebej ugodno, saj je ta faza značilna samo retro virusi in nima gostitelja odnos kkletke. V iskanju protiretrovirusnih zdravil že od samega začetka udelyalospervostepennoe pozornosti do tega problema. Zlasti raziskani spojin, imenovanih dideoksinukleozidi, ki so inhibitorji obratnoytranskriptazy. To analogi nukleozidnih, kar pomeni, strukturno so zelo blizu knukleotidam služijo monomeri DNK in RNK.

          Ena od teh spojin - 3`-azido-2 ',3`-dideoxythymidine ali AZT. sintetiziramo je leta 1964 ipervonachalno mišljene kot zdravila proti raku. Leta 1985 g.byl bilo ugotovljeno, da je močan inhibitor razmnoževanja virusa HIV v kultureT limfocitov pri koncentracijah 1 - 5 fiM (0,25-1,25 ug / ml). Tako teoretičnih azidotimidin znatni toksičnosti pri koncentracijah 20 - 50 mkMili manj. Kmalu se je pokazalo, da AZT učinkovito ubolnyh AIDS deluje pri koncentraciji v telesu 1 - 5 pM, kot je napovedano naosnovanii študijah pri kulture T celic.

          Kako ta spojina ščiti celice pred virusom HIV? Sutsostoit da je blizu strukturo kot timidin nukleozida kot upoštevan vsostav DNA. Celica podvržemo encimatsko fosforilacijo AZT: je pridružila verigo treh fosfatnih skupin. AZT trifosfat IEST aktivne oblike zdravila. (. Neposredstvennoazidotimidintrifosfat vbrizga v telo ne more, ker so celice niso mogli absorbirati) je analog timidin azidotimidin trifosfata - eden monomerovDNK. Očitno je mehanizem supresije virusne DNA sinteze dvojen kompetitivne inhibicije in prekinitev verige sinteze DNA.

          Kompetitivne inhibicije je chtoazidotimidintrifosfat veže reverzne transkriptaze v mestu, ki se običajno veže konvencionalne trifosfate nukleozidov. Na priključni DNA sintezatsepi reverzne transkriptaze napačno vključuje azidotimidin trifosfat vrastuschuyu verigo virusne DNA namesto timidina, a pristopno sleduyuschegonukleotida nemogoče, saj v azidotimidin trifosfat skupini molekula netgidroksilnoy potrebnega, da se tvori povezava z sleduyuschimnukleotidom. Virus ne more popraviti te napake in sintezo dekprekraschaetsya.

          Druge dideoksinukleozidi imajo aktivnost protivHIV dejanje, očitno na enak način. Vse te spojine okazaliseffektivnymi proti številnim retrovirusov (pravzaprav vsi, ki so preučevali naetot predmet), vendar le v obliki trifosfatov. Zato je njihova učinkovitost kakterapevticheskih sredstva, določena s tem, kako zlahka prodrejo vkletki in fosforilirajo celičnih encimov, imenovanih kinaze. Na primer, fosforilacijo nekaterih dideoksinukleozidi pojavi boljši od drugih. tako 2`,3` -dideoxythymidine ki se razlikuje od tistih azidotimidin ki vmestoazidogruppy (N3) Je vodikov atom, plohofosforiliruetsya v človeških celicah in zato manj učinkoviti proti HIV, kot AZT. Krometogo, fosforilacija teh spojin je različna v različnih vrst, lahko takchto modeli živali neustrezna za napovedovanje effektivnostikonkretnogo dideoxynucleotide v človeškem telesu.

          To je zelo pomembno, ali je reverzne transkriptaze virusaizmenitsya ki ga mutacije, tako da ne bo več budetingibirovatsya AZT. To vprašanje ni nedejaven. Azidotimidineffektiven kolikor HIV reverzne transkriptaze predpochitaetazidotimidintrifosfat timidina, in povezuje vključuje DNA v tovremya kot DNA polimeraze sesalske celice nimajo take afinitetno kazidotimidintrifosfatu, celično sintezo DNA in celice ne moti funkcijo prodolzhaetuspeshno. Možno je, da bi lahko reverzne transkriptaze byutratit prednost azidotimidin trifosfata.

          Potem ko virusne RNK sintetiziramo na verigi DNA, druga faza reverzna transkripcija - drugo sintezo nitiDNK komplementarno prvemu. V tej fazi je tudi možno priprave deystvielekarstvennyh. Na primer, lahko poskušamo motijo ​​virusnogofermenta RNaza H, ki je del povratne transkriptazy- RNaza H posletogo kot prvi sintetiziranih verižica DNA cepi virusno RNK temsamym sprostitev prostora za tvorbo drugega žarilne nitke. Možno je, da blokira in druguyuchast encim - integraze, za katerega mislimo, da reši DNA hozyainai celic vložkov v DNA počitek virusa.

          Naslednja potencialno ranljivo točko v ciklu HIVpoyavlyaetsya kasneje, ko se aktivira gostiteljska celica. Mozhetnachat celic za sintezo novih beljakovin in deliti. Isti postopek kotoryyaktiviruet celica lahko sproži transkripcijo in translacijo proviral sobrazovaniem virusnih proteinov. Možno je, da bi prekinil to proces, s pomočjo "antisense oligonukleotide". Bistvo te ideje je, kot sledi. Nuzhnopoluchit oligonukleotidi (kratka zaporedja nukleotidov), ki dopolnjujejo mRNA virusnega mRNA - pomensko zaporedju neposredno kodira protein, in oligonukleotidi nazyvayutsyaantismyslovymi ker so komplementarna mRNA. Teh nukleotidov sposobnysvyazyvatsya virusno mRNA pojavi, je omenjeni molekulyarnayagibridizatsiya: tvori dupleks, t.j. del molekule, ki bi lahko preprečili premikanje celic ribosomov vzdolž mRNA virusne zapisu dvoverižna torej zavira sintezo virusnih proteinov. Tak mehanizem nazyvaetsyagibridizatsionnym blok prevod.

          Kot se za samozdravljenje slabe oligonukleotidi, ki jih mnogieiz lahko razcepi v celicah z delovanjem encimov. Resnica je, da lahko sdelatustoychivymi encimsko dekolte, če spremenjeni opredelennyefosfodiefirnye komunikacijo med nukleotidov.

          Načeloma je mogoče preprečiti tvorbo virusnyhchastits blokirajo genov ali proteine, ki opravljajo regulacijo replikacije HIV.

          Poleg tega lahko replikacijo HIV vpliva na proteine ​​samoykletki in celo viruse, ki so nenamerno okužene isti celici. Na primer, bylopokazano tega celičnega proteina NF-kB, ki igra rolvnutrikletochnogo aktivacijski signal v nekaterih limfocitov, sposobeninitsiirovat replikacije virusa HIV. Ko je okužil več herpes virusi v kletkeobrazuetsya beljakovino, imenovano ICPO, ki so lahko tudi HIV replikacije bytinitsiatorom. Zato je pri bolnikih, okuženih z virusom HIV tako igerpesvirusom morda lahko upočasni razvoj aidsa, kontroliruyagerpesnuyu okužbe, na primer z uporabo aciklovir drog.

          Trenutno raziskovalci ne bi smela biti povezana svoinadezhdy  z vsako eno ali metodomlecheniya drog - nasprotno, je treba narediti vseusiliya razviti vrsto različnih sredstev, ki lahko napadajo HIVna različnih fazah svojega življenjskega cikla. Izkušnja študija AZT sosluzhithoroshuyu storitev na "prinaša" droge na odru, kjer se lahko budetispolzovat za zdravljenje bolnikov. Od trenutka, ko je bil obnaruzhenaaktivnost AZT proti HIV pred odobritvijo zdravila za uporabo vmeditsinskoy praksi se je približno dve leti. Nedvomno, tako hitro progressobyasnyaetsya temeljito, znanstveno osnovi kliničnih preskušanj .. Trudnopereotsenit preskusna metoda vrednost s kontrolno skupino - za uspehabuduschih pomočjo zdravljenje AIDS-a in za preučevanje bolezni kot celoto, brez katere je nemogoče zmaga nad njim.

   literatura

Video: Udeleženci. Kemijska predstava. Institute of Technology

1. William A. Hezeltayn, Flossie Wong-Staal- molekularna biologija virusaSPIDa :. // V svetu znanosti, №12, 1988.

2. Jonathan H. Weber, Robin A. Veyss- interakcija z virusom HIV s celico :. // V svetu znanosti, №12, 1988.

Video: Fire in the Institute of Technology

3. Robert Yarkoan, Hiroaki Mitsui, Samel Broder- pomeni zdravljenje aidsa :. // V svetu znanosti, №12, 1988.

4. Virus Robert K. Gallo- sindrom pridobljene imunske pomanjkljivosti :. // Vmire vede, №3, 1987.