Porodništvo in ginekologija humani papiloma virus vlogo v patogenezi raka na materničnem vratu

Rak materničnega vratu je vodilni v strukturi pojavnosti in umrljivosti med ženskami raka ostaja ena od najpomembnejših meditsinskihi socialnih problemov v razvitih državah. CC zanimaetvtoroe mesto v strukturi pojavnost raka med rusko zhenschin.V leta 1994, je bila incidenca raka materničnega vratu 10,7 na 100 tys.naseleniya. Povprečna starost bolnikov z rakom na materničnem vratu, je 57,4 let

Kljub raka materničnega vratu se je trend padanja zabolevaemostiinvazivnym zaradi široke uporabe profilakticheskihosmotrov in citološki prebiranje kazalniki smerntosti otRShM še vedno visoka: skupna petletnega vyzhivaemostbolnyh na preinvasive, mikroinvazivnih rak materničnega vratu in faza dostigaet98% v koraku b 78,4-94,9% ko so a, b, ab faze - 54,5-68%, s korakom - 18,4-53,5%, s stopnjo IV - 6,3-22,9%. Za posledneedesyatiletie zmanjšalo se je število novih primerov zabolevaniyapri preventivnih zdravstvenih pregledov (38,7% v letu 1980 in 322,1v 1994), po ustanovitvi diagnozaRShM povečalo število na novo diagnosticiranih bolnikov z lokalno rasprostranennnymzabolevaniem in smrtnost v prvem letu. Smrtnost zaradi raka na materničnem vratu leta 1994 je bil 5,1 na 100 tisoč. Prebivalstva, nekoliko višji kot v enakem obdobju (5,0 na 100.000. Populacije), 1990 [1,2,7]. Materničnega vratu ponovitve raka po posebnem chaschevoznikayut zdravljenja po 12-20 mesecih. po začetku zdravljenja, pogostost kolebletsyaot 3,3% do 40%. 78,3% recidivov zazna prvega 2 godaposle začetku zdravljenja [2]. Te okoliščine določi neobhodimostpoiska dodatne oznake, ki so lahko uporaba klinično prakso v dejavnike prognozo.

2.Epidemiologiya in dejavniki tveganja za raka na materničnem vratu.

Prve študije o epidemiologiji raka materničnega vratu v poyavilisesche stoletja. Rigoni-Stern leta 1842 objavljenih podatkov, študij smrti osnovannyena registracijo g.Verone od 1760 do 1830, je opazil, da so rak materničnega vratu bistveno bolj verjetno je bil vzrok smrti poročenih žensk ivdov ni izpolnjen v device in nun. To obstoyatelstvopozvolilo znanstvenik s hipotezo o nalezljivih proiskhozhdeniiRShM. Zanimivi so podatki, objavljeni F.Gagnon (1950) - preučevanje 13.000 zapisov bolnikov nune Monrealyai Quebec raka materničnega vratu, ni bila odkrita niti enkrat. Avtor podobnyerezultaty povezana z nizko incidenco vnetnih bolezni sheykimatki nun. Pregled Mogaji (1973) kaže, da gistologicheskipodtverzhdenny ploščatocelični rak materničnega vratu v device predstavlyaetisklyuchitelnuyu redkost, so ti podatki potrdili issledovaniyamiKessler (1976) in Skoqg (1982). Epidemiologicheskihissledovany objavila rezultate v zvezi z vlogo pri nastanku raka materničnega vratu zgodaj nachalapolovoy življenja, zgodnji prvi nosečnosti, pogoste spremembe polovyhpartnerov in nalezljivih bolezni prenašajo polovymputem.

Pri bolnikih z rakom materničnega vratu opozoriti prej nastop spolne aktivnosti v primerjavi s kontrolno skupino. Neugodnih sprememb imeyutchastaya vrednost spolnih partnerjev, zgodnji starosti ob rojstvu prvega otroka [2,5,17] .Na številnih epidemioloških in kliničnih statističnega issledovaniybylo označene zmanjšanje pojavnosti raka materničnega vratu pri ženskah, katerih muzhyapodvergalis obrezovanje. To dejstvo skupaj z morebitno kantserogennymdeystviem smegma. Drugi avtorji so predlagali okoli kantserogennostisoderzhaschihsya sperme histon in protamina lahko povzroči kulturetkani atipičnosti slojevit ploščatocelični vratne epitelija [3,4]. Nekateri avtorji opozarjajo tudi na rahlo povečanje zabolevaemostiinvazivnym raka materničnega vratu pri ženskah z nizkim socialno-ekonomskim urovnemi izobrazbe [2,17], kot korrelyatsiyaotsutstvuet v drugih študij [3,14]. Faktor dednosti, medtem ko znatno rakeendometrya in jajčnikov, rak materničnega vratu, če ni kritična [2,3,8,14] .Before razpravlja z vlogo travme svyazannoys poroda in splava in kontraceptivov kot trenutkih predispozicije za razvoj raka na materničnem vratu maternica.

Za dolgo časa prevladalo mnenje, ki temelji nautverzhdenii R.Meyer (1910) o škodi, kot etiološki sprememb momentemetaplasticheskih v materničnega vratu epitela. G.Ward (1935) menil, da sebe in posleduyuschayainfektsiya ne materničnega vratu solze, ki vodi do kroničnega vnetja, je etiologicheskimmomentom v razvoj karcinoma. Howard (1951) pri proučevanju materničnega vratu pri gistologicheskihpreparatov potrdili vnetja obnaruzhivalmetaplaziyu epitelija v 83% primerov. A.I.Serebrov (1957) je napisal:"... nič manj pomembna kot na mehanske poškodbe na materničnem vratu patogenezeraka lokalne okužbe, ali raje, kombinacija pogojev etihdvuh". Trenutni epidemiološka issledovaniyapodtverdili te predpostavke, ki poudarja kot dejavnikov riskaRShM zgodnje spolne aktivnosti, zgodnje rojstvu prvega otroka, pogoste smenupolovyh partnerji, spolno prenosljive bolezni (vključno z polovyhpartnerov). Z uporabo sodobnih kontracepcijskih metod takzheobsuzhdaetsya kot potencialni dejavnik tveganja za ginekološke raka.Ustanovleno da kontratseptsiiprivodit uporaba pregradnih metod pomembno zmanjšanje pogostnosti raka materničnega vratu [3,5,14,22,23], uporaba Intrauterina kontracepcijska nima pojavnost vliyaniyana raka materničnega vratu [6].

Podatki o vplivu dolgotrajne steroid kontracepcije chastotudisplazii in raka materničnega vratu, so v nasprotju. Manjše uvelicheniechastoty preinvasive displazija in rak materničnega vratu pri ženskah, ki uporabljajo steroidnyekontratseptivy opozoriti Andolšek et al. (1983), Piper (1985) .Svan in Brown (1981), Vassey s sod. (1983) označene otnositelnyyrisk PP enak 1,5 ali 2, 5, in sicer v drugi issledovaniyahne ugotoviti korelacijo med uporabo hormonskih kontratseptivovi raka materničnega vratu [3]. WHO strokovnjaki (Ženeva, 1985 YG) sklenila chtotraktovka podatke o uporabi steroidnih kontraceptivov zatrudnitelnakak zaradi velikega števila zdravil in pomanjkanje nadzora nad stanjem dostovernogotsitologicheskogo materničnega vratu epitelijskega donachala in med uporabo steroidnih kontraceptivov isto frekvenco zaradi odnosa in uporabo kontracepcijskih sredstev seksualnoyaktivnosti. Trenutno obstajajo jasni pokazatelji povyshennomriske raka materničnega vratu pri kadilcih schenschin. Hellberg et al. (1983), Greenbergs et al. (1986), Winkelstein (1985), Brinton (1986) opomba assotsiatsiyukureniya z zgodnjim začetkom spolne aktivnosti in pogostih sprememb polovyhpartnerov, Hoffman et al. (1985), Sasson et al. (1985 ) dopuskayutko-kancerogen vloga vsebuje tobačni dim nikotina ikotinina [4].

V odnosih, možnost maternice neoplaziysheyki spolno prenosljive bolezni, za več let. V skupini raka ženskega stradayuschihinvazivnym materničnega vratu, je bila višja incidenca nespetsificheskoymikroflory vključno trichomonal okužbe in gardnerellovy [3,6] Primeri takega učinka obravnava v zvezi Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, virusni prostogogerpesa tipa 2, citomegalovirus, virus humani papiloma [3.19] .Epidemiologicheskie študije so prepričljivo pokazale, da neosporimymfaktorom nevarnost predrakavih sprememb in raka sheykimatki je genitalni HPV infekcija, soputstvuyuschiepapillom virusne okužbe reproduktivnega trakta vplivajo Nara faze neoplazije in ne vpliva na že voznikshiyRShM [5,13,14,23].

združenje 3. CC je z okužbo z virusom papiloma

Etiologija človeških rakavih obolenj - eden v sovremennoyonkologii najtežje, v večini primerov ni mogoče vzpostaviti komunikacijo z etihzabolevany rakotvornih okoljskih dejavnikov.

Koncept virusne narave raka materničnega vratu ima dolgo zgodovino in nerazryvnosvyazana z raziskovalnimi bradavice različnih lokalizacije. Genitalnyekondilomy opisano v delih antične medicine. Najprej predpolozheniyaob nalezljiva narava raka na materničnem vratu in 1842, izražen Rigoni-Stern.V 1903 Borrell in Bosc so predlagali teorijo virus raka-Rous, Kidd (1938) - Rous, Friedewald (1941) je prejela dokazatelstvausileniya onkogenega virus dejavnost v kantserogennyhveschestv prisotnosti . Advances in eksperimentalni pozvoliliL.A.Zilberu Virology (1945), kasneje Horsfall (1963) Southam (1964) sformulirovatpolozheniya onkogenih virusov kot sredstev v tumorskih transformiranje normalnuyukletku z delovanjem na geneticheskiymaterial delovanja teh učinkovin se razlikuje od infekcioznega razmnoževalni nadaljevanju ive že zgodili tumorske celice opuholerodnyevirusy ne igrajo nobene vloge.

V tem času opredelitev Melnick (1952) A.D.Timofeevskim (1961), s pomočjo elektronske tehnike mikroskopije postoyannogoprisutstviya papilllomah virus v celicah. Barrett (1954) s sedežem dejstvo prenosa bradavic na geteroseksualnyhpolovyh odnose, Dunn in Ogilvie (1968) so ugotovili virusni chastitsyiz genitalne bradavice [4,9]. Kot karakteristična tsitologicheskihizmeneny v vratnih epitelija opazili pri papilomatoza, Aure (1949) je opisal perinuclear spremembe v celicah v issledovaniimazkov z vratu. Za opis takšne spremembe Koss, DURFEE (1956) so vstopili v klinični praksi, je izraz "koylotsitoticheskayaatipiya", Za katero je značilna velika celic z otnositelnonebolshim hyperchromatic jedra, obdana s prozorno tsitoplazmoy.Avtory najprej poudariti povezavo med rakom materničnega vratu in koylotsitoticheskoy atipiey.displaziey. Woodruff, Peterson (1958) in Pitkin Kent (1963) je opisal histološke značilnosti klasičnih oblik papillomatoznyhkondilom- dolge papillomatous bradavice edinstvennymmorfologicheskim šteje manifestacija polovyhputey infekcije s HPV [9,10].

Že vrsto let je veljalo prepričanje, da so konvencionalne, stanovanje (juvenilni) in genitalne bradavice, ki jih en tip HPV povzroča, in razlike v klinični seveda zaradi razlik v lokalizatsii.Vzglyady patologije materničnega vratu bradavice so korenito peresmotrenyposle kako Meiselsa, Fortin (1976), Purola, Saviom (1976) opisaligenitalnye ravne in navzdol (endophytic) bradavice, ki opredeljuje njihovo temeljno razliko od drugih mest bradavice in domneval cytomorphological funkcije papillomavirusnoyinfektsii: koilotsitoz ali ballonirovanie celice, harakterizuyuscheesyauvelichennymi, hyperchromatic jedra obdan z jasnim svetloytsitoplazmy cone. Kasneje, z uporabo elektronskega mikroskopa, Raziskovanja hibridizacije immunogistohimicheskihi DNA je bila potrjena njihovo papillomavirusnayaetiologiya [9,20].

Celične linije iz tumorjev, in tkivne biopsije iz patologicheskiizmenennyh dolgo ostala le materialomdlya študijo mehanizmov okužbe papiloma virus. Bezuspeshnostvosproizvedeniya papiloma v celični kulturi, otsutstvieubeditelnyh serološki testi za virusno okužbo, mnogoobrazieproyavleny citopatične učinke virusa in subjektivno oceno razlago citoloških in gistopatologicheskihizmeneny virusom povzročene oviralo nadaljnje študije.

Za prvič resne domneve o možni vlogi virusov papillomv materničnega vratu razvoj raka so bile izražene v sredini 70-ih. Treba je poudariti, da opredelitev "Virus kot etiološki faktorrazvitiya tumor" ki temelji na kombinaciji naslednjih kriterijih: 1) redno odkrivanja na tumorskih celicah, virusne DNK (Kakva reke integrirano in v obliki episomsko) - 2) klonirovannyevirusnye genov v celičnih sistemov in vitro mora indutsirovatzlokachestvennuyu transformacijo celic, vključno s 3 človeških celicah) redno ekspresijo virusnih genov v tumorju kletkah- 4) obstoj podobnih virusov sposoben inducirati obrazovanieopuholey trenutek poskusnih živalih-5) epidemiološke podatke, ki podpirajo povezavo med tumorja tivnim som in virusnogogeneticheskogo materiala v prisotnosti tumorskih celic. Postopek molekulyarnogoklonirovaniya mogoče ustvariti fizični zemljevid virusov pomoschyuendonukleaz, lokacijo in zaporedje kodirovannyhvirusom proteini [13,19]. Izkazalo se je, da se celice raka materničnega vratu genomvirusa aktivno prepisana, in pomembno razvitiyaRShM ima obstojnost virusnega genoma [23]. Celične linije iz neoplastične vratnega tkiva, omogoči analiza linije provoditsravnitelny in tumorji obstojnosti virusnoyDNK, delovanje in izražanje genov DNK humani papiloma virus (HPV). V tkivih epitelnega displazije ali cervikalno karcinomov malignega procesa preoblikovanja transkriptsiivirusnyh rušiti ureditev onkogenov, ki se kaže s kvantitativno, ki igrajo ključno vlogo pri rasti celic induktsiizlokachestvennogo [22] razlichiyamiv izražanje zgodnjih genov E6 in E7.

Sodobne molekularne diagnostične teste hitro prodvigayutsyav k izboljšanju njihove občutljivosti in specifičnosti. Katalizatorji so trenutno v uporabi, da prepoznajo virusne DNA uporabimo razlichnyemetodiki DNA hibridizacija in molekulsko kloniranje. Naiboleechuvstvitelnym Postopek trenutno priznana polimeraznayatsepnaya reakcije z za tip specifične in vrste specifične primerjev, ki omogoča odkrivanje virusne sekvence v genomu materničnega kletokopuholey pri 95-100% primerov [5,14,18,22]. V nastoyascheevremya ugotovljenih več kot 100 vrst tipov HPV, so podrobno opisane v bolee70 trdno zasidrana na dejstvo, da nekatere vrste HPV mogutinfitsirovat natančnih vrsto epitela in povzroči harakternyeizmeneniya. Identifikacija več variantnih HPV genotipov in kopičenja identifikatsiyaspetsificheskih podatkov o malignih bradavic transformatsiigenitalnyh pustimo, da se zdravljenje papilomavirusu kakvozmozhny etiološke dejavnik pri razvoju raka na materničnem vratu [13,15,20,23].

Od vseh ugotovljenih vrstah virusov papiloma 34 assotsiirovanys anogenitalnih poškodb. Papiloma virusi infitsiruyutbazalnye epitelija plasti (najbolj "ranljiva" uchastkomyavlyaetsya prehodno območje slojevite skvamoznega epitelija v tsilindricheskiyepitely). opredelili kot virusi patomorfoloških spreminja Kurz (1993) in Schiffman (1994) povzročila: 1) dobrokachestvennayaatipiya- 2) LSIL (Nizkostopenjsko ploščatocelični intraepitelijska lezije) iliCIN-I (cervikalna intraepitelijska neoplazija) - displazijo legkoystepeni koilocytosis brez ali z znaki koylotsitoza- 3 ) HSIL (visoko gradeSquamous intraepitelijska lezije), CIN-II- zmerna displazija-4) ali huda displazija, intraepitelijska karcinom (in situ) -CIN-III. Doslej je razprava nadaljuje otnositelnoklassifikatsii preinvasive displazije in raka materničnega vratu. V otechestvennoyliterature je razdeljen na tri resnosti epiteliyasheyki maternice displazije, cervikalne intraepitelijske izolirana v ločeno skupino [10]. Skupina maternice materničnega displazija je patološki geterogennoykak in virološki točka zreniya.V Trenutno ni gotovo, da so različne stopnje displaziyyavlyayutsya stopenj rakotvornosti [18].

Onkogensko potencial papilomavirusi v njihovi sposobnosti, da sproži-displastičnega (predrakave) precej razlikujejo karcinom izmeneniyai papilomavirusi so razdeljeni v skupine "visoko"in "nizka" Tveganje malignega epitelijskega transformatsiiinfitsirovannogo. HPV 6,11, 42, 43, 44 so klassifitsirovanykak vrste majhnim tveganjem raka, tipi 16, 18, 48, 56 - vysokogoriska. Tako, HPV tipa 6 in 11 pa genitalne bradavice pogosto označene z blago in zmerno displazijo stepeneytyazhesti in redko povezana s cervikalno tumorji. HPV tipa 18, ki dobi 16 prevladajo nad drugimi vrstami papilomavirusov z rakom materničnega vratu, ki je HPV tipa 16 zaznan pri 50-70% primerov, je prisoten v 10-20% VPChtipa 18, druge vrste HPV z visokim tveganjem Zaznali znachitelnorezhe [13,14,21]. Najpogostejša je definirano tipvirusa 16, je bila odkrita v 21% primerov CIN-I, 57% CIN II-III.C. HPV virusnih infekcija 16 in 18, povezanega sluchaevRShM 67-93%, kot 18 virus odkrili približno 2-krat manj virusatipa 16 [11,13.15,18]. Papilomavirusov 18. vrsta povezani srazvitiem adenokarcinomov, ima višjo onkogenega potenciala in z njimi povezanih hitro hitrosti napredovanja tumorja, nizko urovendifferentsirovki okužene epitelija neželeni prognozdrugimi onkogenih [12,14].

V prvem pregledu podatkov, predstavljenih v rasprostraneniiVPCh širši populaciji in izrazil onkogenega potencialno [20]. Avtoryobraschayut opomba, da je samo en virus okužbe papillomynedostatochno da povzroči rast tumorjev in navede rolkofaktorov v HPV-odvisno rakotvornost. Tako je ifektsiyavirusom papiloma potreben, vendar ni odločilen faktoromrazvitiya malignega procesa, procesov, ki vključujejo celično imortalizacije transformacije dejavnikov v regulyatsiikletochnogo cikla in celično diferenciacijo [5,20,22].

Video: Urogenitalna okužbe - Video-Med.ru

3.1 Struktura virusnega genoma

Papilome virusi pripadajo družini papovavirusni (Papovaviridae) in predstavljajo skupino virusov, ki okužijo velike rogatyyskot, ptic in ljudi, se lahko okužil bazalnyekletki kože in ploščatocelični epitelij. Papilomavirusi - naiboleegeterogennyh ena od skupin virusov, diferenciacije merilo kotoroyyavlyaetsya stopnjo genetskih sorodnosti virusov po molekulyarnoygibridizatsii: lahko giblje med 10 in 85%. Virusnyhchastits premer 55 nm. Virus nima zunanjo lupino. Kapsido virusa sostoitiz 72 capsomeres. Podrobna analiza molekul HPV DNA postanejo vozmozhenposle razvoju metod cepitve DNA z analizo endonukleazo teh fragmentov z gelsko elektroforezo. Dannyymetod mogoče določiti značilen vzorec prebave SOCIALNO ustvarjanje lokacijo fizično karto cepitvenih točk v genomerazlichnyh papilomavirusi [20].

Video: Rezultati uporabo faktorja prenosa

Znane vrste človeških papilomavirusi so podobni v svoji geneticheskoystrukture. Genetski material virusa vsebuje DNA molekula dolžino koltsevoydvuhtsepochechnoy od približno 8000 baznih parov, ki ustreza maso okoli 5.000.000 D. Eden od verige DNK soderzhit9 ORF-jev (odprtih bralnih okvirov, ORF), kotoryepotentsialno kodiranje 10 proteine ​​in regulativnega uchastokgenoma (gorvodno regulatorna regija , URR). DNK druga nekodiran sklop.

Regulativni regija virusnega genoma (gorvodno regulatorna regija, URR) se nahaja med končnim regiji in poznih genov nachalomoblasti zgodnjih genov. Odprta branje okvirji ORF genom virusarazdeleny zgodaj (prezgodaj, E) in pozno (prepozno, L) deli. Ranniyfragment vključuje E1-E7 gene, ki kodirajo sintezo beljakovin otvetstvennyhza različnih funkcij v virusno replikacijo in transformatsiikletok. E1 in E2 geni so odgovorni za replikacijo virusa, in takzheuchastvuyut v regulaciji transkripcije virusnega genoma. genaE1 izdelek je odgovoren za vzdrževanje obstojnost virusnega genoma v episomalnoyforme. E2 gen kodira produkt, ki se lahko tako trans aktivirati ali inhibirajo ekspresijo zgodnjih genov in enhensernyh uchastkovURR. Transaktivirati faktor je bil odkrit pri rakavih maternice izmeneniyahsheyki, zatiranje faktor in vivo niso ugotovili [16]. E4 gen vključen v zorenja virusnih delcev, ki so E5-E7 gena preoblikovanje potencial. Geni E6 in E7vsegda določena in izražena v materničnem tumorji ipoluchennyh cervikalni tumor celičnih linij. Biologicheskiyeffekt preoblikovanje potencialnih genov E6 in E7 bo rassmotrennizhe. Pozno genoma fragment sestoji iz L1 in L2 geni kodiruyuschihstrukturnye viriona proteine ​​[5,21].

3.2 Obstojnost virusne DNA in njegovo integracijo v celični genom

Virusno DNA lahko ostanejo v celico episomalnoyili integriranih oblikah. V tkivi epitelijskega displazijo sheykimatki dalo oblike episomsko HPV DNA. V bolshinstvesluchaev raka materničnega vratu in celičnih linij, pridobljenih iz raka materničnega vratu in soderzhaschihVPCh, integrirovannoyforme virusne sekvence opredeljeno v [21].

Obstajajo poročila odkrivanja virusne DNA v materničnem vratu rakavih celic z integriranimi Kakva reke in v oblikah episomsko. Suschestvennyerazlichiya pokazala v značaju vključevanje HPV tipov 16 in 18. oblik osnovaniidannyh integracije virusne DNA je izražena predpolozheniyao možnem pomenu obeh oblik obstojnosti DNA HPV tipov 18 podanih 16 in integracija ni odločilni element mehanizmeinduktsii tumorigeneze [23].

Postopek povezovanja spremlja delna izguba geneticheskogomateriala virusa, kjer virusni genom deletsiyteryaet glede na sposobnost za dokončanje replikacije v celicah soderzhaschihintegrirovanny celični genskih produktov virusnyhchastits brez povezave. Menijo, da je vključevanje aktivatsionnyymehanizm neoplazije napredovanje visoke stopnje displazije za rakom, je sprva poliklonsko značaj. Najpogosteje materničnega vratu nastanek raka gotovo usoda hromosom5,6,10,11 sodelujejo in 17. Integracija virusnega genoma DNA povzroči nestabilnostkletochnogo in kot posledica indukcije prekrškovnem razlichnyhhromosomah, testiran za izgubo heterozigotnosti. Strani preimuschestvennoyintegratsii virusne DNA ni definiran, je pogosto raspolagaetsyavblizi celičnih onkogeni [4].

Obročno virusne DNA molekule lahko pride lyubommeste, najpogosteje pa - v območju E1 / E2 razen yavlyaetsyaoblast URR-E6-E7, ki so morfološko nedotaknjena v neizmenennomepitelii in displazije, in tumorskih celic. Ischeznoveniesupressornoy virusni funkcija E2 proteina določa superekspressiyuvirusnyh onkogenov E6-E7 preoblikovanju ukrepe, ki sposobstvuetprogressii neoplazij. Predpostavlja se, da je E1 gen vključen v podavleniivirusnogo promotor posledicami E1 genskih mutacij so aktivatsiyatranskriptsii virusni genom in povečanje aktivnostivirusnyh preoblikovanje onkogenov [16,23].

3.3.Vozmozhnye transformiranje mehanizme delovanja virusnih onkogenov.

V procesu maligne transformacije ključno vlogo virusnyegeny E6 in E7, ki ga nadzoruje aktivnost regulativnega uchastkomURR. Ta del genoma obsega promotorsko regijo virusne replikacije lokus enhensernye elementov aktiviranju sekvence, potrebne za replikacijo virusne DNA, dlyabelka E2 vezavnih mest, celični transkripcijski faktorji progesteronai receptorje glukokortikoidnih hormonov [16]. p97 promotor regulatorna regija genomaraspolagaetsya (HPV tipa 16), p105 (HPV tipa 18), uravnava izražanje virusne aktivnosti gena promotorareguliruetsya virusnih in celičnih proteinov. E6 onkoproteina igraetrol coactivator, ki sodeluje z transkripcijski faktor prepisu zapletenih osnovnih elementov.

Smer delovanja proteina E6 (omejevalno ali transaktivacije) z naravo, položaja in števila mest v predlagateljav svyazyvaniyatranskriptsionnyh dejavnikov določi. P97 promotor (HPV tipa16), lahko igrajo pomembno vlogo pri ohranjanju latence virusnoyinfektsii. Ker E6 onkoproteina od HPV tipov imajo 16 do 18 Interact kakminimum 7 celične beljakovine sedaj identifitsirovano3 celične beljakovine: P53 E6-AP, E6-BP. Gen p53 je povezan nadzor KAKS rasti celic, kot tudi z neoplastične transformacije, izbrisov ali mutacij v nekaterih primerih, na vrsti p53 aktivnyyonkogen. Vsa maligni tumorji imajo p53 odnakodokazan alternativno mehanizem p53 inaktivacije z mutacijo svyazyvaniyas onkoproteina E6 od HPV tipov 16 in 18, kar ima za posledico proliferacijo je izguba kontrolyaza celic. Celični protein E6-AP (E6 associatedprotein) v kompleksu z E6 onkoproteina vpletena v degradacijo p53 ter lahko skrajšajo razpolovno dobo in zmanjšuje urovenr53 v HPV imortalizirane celice. Beljakovine E6-BP (E6-vezavni protein) sodeluje z E6 gena HPV tipov 16 in 18, ki rezultateprivodit zaviranja procesa celične diferenciacije in po možnosti ustvarja pogoje za replikacije virusne DNA.

Tako je gen E6 je večnamenski proteina, ki vključuje transaktiviruyuschayaaktivnost v transkripcijsko regulacijo in interakcijo s p53 genom in njegovo razgradnjo v rasti zlorabo mehanizmakontrolya celic in proces celične diferenciacije. Odnakodo še vedno manjka, je tanek razumevanje mehanizma vzaimodeystviyavirusnogo E6 proteinov celičnih proteinov in vivo. Virusni belokE7 interakciji s celično proteina, povezane z Rb Rb105, Byelkamit H1 kinaze. Te interakcije so neodvisni procesi potrebni za učinkovito transformacijo beljakovinskih celic. BelokpRb (P105) je produkt rasti retinoblastom Gene supressorakletochnogo.

Virusni E7 protein sposoben ovira nadzor nad kletochogotsikla, tvori stabilen neaktivno kompleks s serijo reguliruyuschihkletochny cikla belkov- spodbudi razvoj v S-fazi, ki ga kletochnogotsikla izvor replikacije in virusnih genov motenj regulyatsiiproliferatsii transformiranih celicah. Dovoljeno vozmozhnostnekontroliruemogo celično sintezo DNA pod vplivom E7.Takim proteina, E7 protein multifunkcijski za schetvzaimodeystviya s celično belkami- E7 protein sposoben otmenyatostanovku celic in celičnega ciklusa G1-fazo, in spodbudila zagotavljanje mitogennoevliyanie nekontrolirano sintezo DNA [12,13,16,22 ].

Na koncu je treba opozoriti, da je rak materničnega vratu edinstven modelyuassotsiirovannogo virusna okužba nastanek raka. Enolično določa stalno prisotnost v tumorskih celicah ekzogennoygeneticheskoy informacijami, transformiranje potencial, prisotnost eksperimentalno potrditev transformiruyuschihvirusnyh vlogo genov v transformirani fenotip in indukcije nakopleniembolshogo števila epidemioloških podatkov podtverzhdayuschihsvyaz med tumorskih procesov ali prisotnost virusne geneticheskogomateriala.

3.4. Molekularni označevalci, še posebej klinike in materničnega vratu prognozo raka

Pomembne združenja z ustanovitvijo papilomavirusi razvitiemgenitalnoy novotvorb dovoliti, da pridejo blizu vozmozhnostianalizirovat zapletenih in spornih vprašanjih korelacije vyzyvaemyhVPCh molekularno genskih sprememb pri kliničnem osobennostyamii prognozo raka materničnega vratu. Klinični potek raka materničnega vratu imajo vliyaniegistologichesky vrsto in stopnjo diferenciacije tumorja razmerpervichnoy tumorske invazije globino osnovnih tkiv in procesu sodelovanja tumorja, ki mejijo na materničnem vratu tkiva, limfososudistogoprostranstva in regionalnih bezgavk. Napovedovanje CC razgradijo bolshierazmery primarne tumorje, slabo diferencirane tumorje, prisotnost regionalnih bezgavkah metastatskih lezij, molodoyvozrast bolnikov [2,14]. Sporočila, ki se nanašajo okužbo z molekulsko geneticheskiedeterminanty HPV v raka materničnega vratu s histopatološko klinicheskimiosobennostyami in prognozo tumorjev in raka materničnega vratu, vsebujejo protivorechivyerezultaty. HPV tip 16 vysokodifferentsirovannyhploskokletochnyh pogosteje v tumorjih, medtem HPV 18 Tip skvamozne tumorji assotsiirovans nizko stopnjo iadenokartsinomami [13,14].

Okužba s HPV tipa 18 je povezana s slabšo prognozo Walker (1989) in Burnett (1992), Riou (1990) in Higgins (1991) ukazyvayutna višjo stopnjo umrljivosti v primeru HPV-otritsatelnyhopuholey v študijah Howeey (1991), Sebbelov (1991) Chen (1993), Ikenberg (1994), tak vzorec ni bil zaznan [op. 14]. Vendar pa rezultati teh študij stavyatsyapod vprašljiva nedavne podatke o identifikaciji posledovatelnosteyvirusnogo genoma z verižno reakcijo s polimerazo v 95-100% primerov skvamoznega karcinoma in adenokarcinoma materničnega vratu [18.23] .Vozrast bolnikih, po nekaterih podatkih, ki niso povezane z okužbo z molekulsko geneticheskimideterminantami HPV, medtem ko drugi avtorji navajajo, da HPV tipa 18 in HPV tipa 16 pogosto odkriti v več molodyhpatsientok. Korak Figo, rezultati nekaterih študij nebyla povezana z molekularno genetskih dejavnikov infektsiiVPCh [14,18].

Globina tumorska invazija, bezgavke in plovila, vaginalno in parametrial infiltracijo ni odvisna od geneticheskihdeterminant okužbe molekulsko HPV [14]. King (1989) je pokazala, brez zaznavne tumor svyazimezhdu HPV tipov in pogostost metastaz regionarnyelimfouzly, Girardi (1992) opazili pogosteje naklonjenost parametrievi bezgavke v primeru pozitivne za tip HPV 16. Rezultatyissledovany Sebbelov (1991), Kentner (1993), Ikenberg ( 1994) so ​​pokazali nobene povezave med genskega determinantamiinfektsii HPV in izglede, v delih Walker (1989) in Burnett (1992) je poročal bistveno slabšo prognozo v primerih pozitivnyhpo HPV tipa 18 [op. 14]. Vendar pa večina študij vklyuchaetne več kot 100 primerov, določanje prisotnosti virusnih posledovatelnosteyproizvodilos popivnamo tehniko Southern hibridizacija, pozvolyayuschimvyyavlyat HPV genomskih fragmentov ne več kot 75% raka materničnega vratu [14].

Za potrditev številne določbe, se morajo nadaljevati molekulyarnyei citogenetski študij na vseh anogenitalnoyzony tumorjev, povezanih s HPV. V tem trenutku, ko se kopičijo bolshogokolichestva eksperimentalnih in epidemioloških podatkov RShMpredstavlyaetsya edinstven model za proučevanje virusnih kantserogenezai določitev zveze med povzroča virus geneticheskimiizmeneniyami in molekularne značilnosti klinični potek in prognozo.

literatura

1.Dvoyrin VV Axel MG, Trapeznikov NN Statistika zlokachestvennyhnovoobrazovany v Rusiji in nekaterih neodvisnih držav 1990-1994 g.g.-M., 1995.

2.Bohman YV, Lutry WK Materničnega vratu matki.-Kišinjev 1991.

3.Iglesias Sodišče L., Hugh J. Iglesias. // reproduktivno zdravje, v 2 količinah, zvezek 2. Redki okužba: Per. iz angleškega jezika. / Ed. L.Keyta, Berger, D. Edelmana.-M, 1998 -. S.390-402.

4.Kiselev FL, Pavlish OA Tatosyan AG Molekularna osnovykantserogeneza cheloveka.- v Moskvi, 1990.

5.Kiselev FL / Vprašanja. virusol.-1997-? 6 s.248-251.

6.Krasnopolsky VI et al. Patologija nožnice in materničnega vratu matki- Moskva, 1997.

7.Sagaydak VN Komarov LE rak materničnega vratu in tsitologicheskiyskrining - Moskva, 1994.

8.Serebrov AI Rak materničnega vratu - L. 1957.

9.Siryonen K. // reproduktivno zdravje, v 2 količinah, zvezek 2. Redkieinfektsii platnice. iz angleškega jezika. / Ed. L.Keyta, Berger, D. Edelmana.-M., 1998- s.169-189.

10.Hmelnitsky DC Patološko diagnozo ginekologicheskihzabolevany - S.-Pb. 1994.

11.Barnes W., Delgado G., Kurman R. et al. / Gynecol. Oncol.-1988.- vol. 29.- str. 267-273.

12.Chen T., Chen A., Hsieh C. et al. /Oncogene.-1993.-? 8.-p. 1511-1518.

13.De Villiers E.-M. Človeški patogeni tipi papiloma: anupdate / Ed. H. zur Hausen // Človeški patogeni papilomavirusi, Teme v mikrobiologijo in imunologijo, Berlin, 1994.- vol.186.-str.1-13.

14.Ikenberg H. / Int.J.Cancer.-1994.- vol. 59.- p.322-326.

15.Lorincz A., Reid R., Jenson A. et al./Obstet. Gynecol. -1992.-vol.79.- str. 328-337.

16.Matlashewski G. / Anticancer Res. -1989.-? 9.- p.1447-1456.

17.Mukherjee B., Sengupta S., Shaudhuri S. et al./Int.J.Cancer.-1994.-vol.59.- p.476-482.

18.Van den Brule A., Snijders P., Meier C.et al. // Papillomavirusreport - 1993.- Vol.4, 4 ?. - p.95-99.

19.Zur Hausen H. / Cur. Teme Microbiol.Immunol.- 1977.-? 78.-str.1.

20.Zur Hausen H., Gissman L. // Virusni Oncology / Ed. G.Klein.- NewYork, 1980.- p.433.

21.Zur Hausen H. Schneider A / Ed. P.M.Howley, N.P.Salzman // Zunanja papovaviride. Vol.2. V papilomavirusi. Plenum.- New York, 1987.

22.Zur Hausen H. /Virology.-1991.-Vol.184.- p.9-13.

23.Zur Hausen H.//Ed. H.zur Hausen // Človeški patogeni papilomavirusi, teme iz mikrobiologije in imunologije, Berlin, 1994.- vol.186.-str.131-157.