Onkologiya-

AM Garin

Ruski Cancer Research Center. NN RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

Večina bolnikov z rakom dojke (BC) umre zaradi otdalennyhmetastazov. US disseminatsiyaobnaruzhivaetsya v 6% primerov (Parker, 1997), medtem ko prvi diagnozi bolezni. V korak IV ruski boleznifiksiruetsya na začetni sprejem bolnika na onkologa 2 krat chasche.Na faze delež III in IV ima več kot 40%.

Bolnikov, ki so operirali v zgodnji fazi raka dojke, 30-50% bolnikov razvije metastaze, in za obdobje, ki se razlikuje od nekaj mesecev do nekaj let.

Na splošno, za metastatskim rakom dojke, označenim z visoko variabelnostsrokov življenjskih manifestacij metastaz, odziv na zdravljenje.

Znano je, na primer, v kostnih metastaz opazili u30-40% bolnikov. Mediana preživetja teh bolnikov je blizu K4 let. Endokrinem zdravljenju je aktivna v 35-45% meneechem kemoterapijo pri 30% bolnikov, 18% registriranega radiološke dokazatelstvaeffekta (Hortobagyi, 1996). Srednji čas preživetja bolnikov z plevritis označen legochnymimetastazami in 2 leti (Sahn, 1988) .Metastazy možgani najdemo pri 20-30% bolnikov manj kot 10% nihdozhivayut 1 leta. (Harris, 1996).

zdravljenje odvisnosti od drog - glavni način zdravljenja teh bolnyh.Hirurgicheskie možne z samotne metastazami intervencijo, obsevanje je sprejemljiv za lokalno kontrolo velikih metastaz, grožnje patološke zlome, bolečine sindromai itd

Trenutno je jasno opredelila merila za izbor bolnikov dlyahimioterapii in endokrina terapija.

Prvi način je prikazan z agresivnim Seveda obstaja vistseralnyhmetastazov ali veliko število tumorja žarišč, medtem negativnyhretseptorah estradiola in progesterona v tumorju pri povyshennoyekspressii Her-2-neu, s kratkimi roki bezmetastaticheskogoperioda bolezen, pogostejša pri mladih ženskah menstruacijo.

Endokrinem zdravljenju, nasprotno, treba dajati pod dlitelnomperiode metastaze brez bolezni po operaciji upatsientov s tumorji steroidni hormonski receptor-pozitivni v odsotnosti visceralni metastaz in kostnyhili razširjenosti lezij mehkih tkiv, če ni prekomerno Her-2-neu.

Terapija z zdravili lahko povzroči popolno remisijo pri 15% bolnikov z metastatskim rakom dojk. Le nekateri od teh patsientovimeyut srečo, da živijo 5 let (Greenberg, 1996). Preostali bolnyhpolnaya odpust izboljša kakovost življenja in podaljša srednjo vyzhivaemostido 3 leta. Delna remisija in stabilizacija tumorja rostaobespechivayut simptomov kontrole, izboljšanje kakovosti življenja in uvelichivayutpokazateli 1- in 2-letno preživetje.

Pomen doseči popolno remisijo z neadjuvantno zdravljenja, na primer, je pokazala Pierga et. al. Od 936 pacientov (T2-3, N0N1M0), obdelamo z neadjuvantno kemoterapijo, 145 otvetilipolnoy remisiji. 10 let preživela 76% od njih. Med 401 bolnikov, ki so dosegli delno remisijo, obdobje vyzhili60%, in med neodzivni na kemoterapijo - 53% (2000).

Arzenal kemoterapevtikov za zdravljenje raka dojke, da nachalunovogo stoletja bistveno posodobiti. Zdaj vključuje izstarogo prtljage antraciklini (doksorubicin, epirubicin, idarubicin), alkilirna sredstva (ciklofosfamid, tiotepa - redko -redke mitomicina, cisplatin, karboplatin) - o antimetabolitov - Fluorouracil, metotreksata.

Med novimi drogami - taksanov, vinorelbinom, gemcitabina, kapecitabina Herceptin.

Podrobnejši pregled učinkov relativno novega preparatovdotsetaksela, paklitakselom, vinorelbinom, gemcitabin, kapetsitabinai Herceptin.

Predhodna 90. se je štelo, da je največji učinek 40%, z diseminirano linije raka dojke sem povzročijo antraciklini (doksorubicin in epirubicin) (Henderson, 1989).

Do začetka novega stoletja maksimaln6aya neposredni aktivnostpri linije sem registriran za docetakselom pri 68,5% bolnikov, medtem ko je drugi vrstici - 46%. Zadnji rezultat smo dobili študijo vrandomizirovannom vključuje 326 bolnikov z etomeffekt doksorubicina bilo 27% primerov (Trudeau, 1997- Chan, 1997).

V lokalno napredovalega raka začetnega kombiniranega kemoterapijo"Taxotere, doksorubicin" z masivnimi tumorjev (v srednem60 cm2) in aksilarna metastaz (8,5 cm2) povzročilo učinek U75% bolnikov po dveh tečaji, in 90% bolnikov - Po 4 predmeta (Malhotra, 2001).

V randomiziranih raziskav v kombinaciji z taksoter doksorubitsinomili epirubicin je bilo 10-22% večji v primerjavi z standartnymiantratsiklinovymi kombinacijami CAF, FEC, ali kadar Asorey provedeniineoadyuvantnoy kemoterapijo. V treh študijah praksa prinyaliuchastie 436 bolnikov (Hutcheon, 2000- Luporsi, 2000- Vinholes, 2001).

Kot del velikih načinov randomizirane študije provedenosravnenie:

a) doksorubicin in docetakselom (AT) vs doksorubicinom + ciklofosfamidom (AC);
b) docetaksel + doksorubicin + ciklofosfamidom (TAC) vs fluorouracil + doksorubicinom + ciklofosfamidom (FAC);
c) epirubicina + Taxotere (ET) vs fluorouracil + epirubicin plus ciklofosfamidom (FEC).
Takojšen učinek kombinacije na podlagi docetakselom na13-28% višja. (Nabholtz, 2001- Bonnetere, 2001).

priljubljena kombinacije "Taxotere + vinorelbin" vtoroylinii za terapijo, je učinek dosežen pri 35-40%, značilno 5-6 mesecev remisije neprevyshaet.

Nenavadno je bilo visokih rezultatih poroča na ASCO 2000 Gralow (ZDA). Učinek so opazili pri 59% bolnikov (skoraj polovico patsientovranee prejetih taksola), vključno s polnim - 31%. Čas je, da progressirovaniyasostavilo 11,7 mesecev.

Kot črti II uporablja tudi kombinacija topotekana idotsetaksela, infuzijske fluorouracil in docetaksela, cisplatina in docetaksela, gemcitabin, in docetaksela. Učinek je registrirana oziroma 50%, 65%, 47% in 59%.

Paklitaksel pri raku dojke je študiral bolj temeljito kot docetaksela. V pilotnih študij v načinu monoterapiisuschestvuet veliko odbojev v podatkih. Ko smo opazili I linija učinek registrirovalsyau 29-62% bolnikov z mediano časa do napredovanja bolezni 8-9 vrstice učinka mesyatsev.Pri P pri 19-41% bolnikov z prodolzhitelnostiremissii 8 mesecev. So bili zelo paklitakselas kombinaciji z antraciklini. Ko se mi linija terapija učinek kombinacije doksorubicin ali epirubicin taksolas v razponu od 74% do 86% prisredney remisije trajanju 8 mesecev (Tjulandin et al, 1996).

Vendar pa v primerjalnih študij o effektivnostikombinatsy doksorubicinom + taksola (AT) vs AC + epirubicinom in taksola (ET) vs epirubicinom plus ciklofosfamid (ES) razlike v splošni učinkovitosti, trajanje remisije in srednje preživetje ni bilo (Luck, 2000).

V dve veliki študije so pokazale, da je učinek ET kombinatsiyAT ali pri uporabi v neadjuvantno prevyshaettakovoy terapijo pri imenovanju AU in pogoji EU za 19% I5% (Fumoleau, 2000- Hiccart, 2000).

Učinkovitost kombinacij taksola in vinorelbina zelo spremenljivi: od 32% do 60%, trajanje učinka 7-8 mesecev, 17 mesecev medianavyzhivaemosti (Rolizos, 2000).

Visoko zmogljiva kombinacija Gemzar in taksola I izbire zdravljenja (68%), medtem ko je v ravnini II - 55% (Llombart, 2000).

Pri uporabi kombinacije gemcitabin, doksorubicin, in linija zdravljenje paklitakselapri skupni učinek je bila registrirana v 80% primerov, vključno s polnim - 37% bolnikov z mediano 13 mesecev prodolzhitelnostieffekta (Sanchez-Rovira).

Vinorelbin priznan v Evropi inhibitor polimerizacije tubulina, ima protitumorski učinek v izrazni terapiikak predhodno nezdravljenih bolnikih in pri predhodno obdelamo s kemoterapijo (35% oziroma 32%). Tudi kombinacija z taksana s kotoryhupominalos zgoraj, študiral svojo kombinacijo z infundiranimi ftoruratsila.Pri je bil ta učinek odkrita v več kot 60% bolnikov je bilo prodolzhitelnostremissii 12,3-16 meseca in mediana preživetja - 28mesyatsev (Dieras, 1996).

Učinkovito zdravilo za zdravljenje raka na dojki je modulator ftoruratsila- kapecitabin. Timidin fosforilaze, ki je v tumorjih večja kot v normalnem tkivu je aktivator kapecitabina in dejansko odgovorna za selektivnosti opuholevoykletki škode. Izkazalo se je, da nizko toksičnost pri kapecitabin II linija terapiipozvolyaet doseže učinek pri 28% bolnikov. Zdravilo je študiral vkombinatsiyah z taksola Taxotere, gemcitabin, vinorelbinom, doksorubicinom. Na primer, z uporabo kombinacije Taxotere + + kapecitabin epirubicina na prvem učinek zdravljenja linije je bila dosežena pri 21 bolnikih iz22 (Venturini, 2001).

faktor rasti receptorja Her-2 / neu usmerjena gumanizirovannyhhimernyh rekombinantnih protiteles. Zdravilo se imenuje trastuzumab gertseptinaili. Povečana ekspresija Her-2 in njene beljakovin obnaruzhivaetsyapri raka dojke pri 25% bolnikov. Izraz Her-2 / neu je povezana z stimulyatsieymitoticheskoy aktivnost tumorskih celic, modulacija metastazirovaniya.U taki bolniki v zgodnjih fazah bolezni pogosto obnaruzhivayutsyametastazy v regionalnih bezgavkah, bolezen je agresiven, bolniki ne odzivajo na hormonsko terapijo, antimetabolitov, ciklofosfamid. Življenjska doba teh bolnikov je krajša, brez zdravljenja adjuvans s antraciklinov shemami effektivno.Effektivnost ne celo Kombinacije aktivna zmanjša. Na primer, Colomers sod. pri bolnikih brez izražanja Her-2 / neu effektot prejela gemcitabin plus paclitaxel v 85% primerov, medtem ko patsientoks prekomerno tega proteina - le 40% sluchaev- razlichalasi mediana učinek - 10.5 mesecev in 6 mesecev.

Konecny ​​et.al. Pokazali smo, da v odsotnosti čezmerni Her-2 / ES in ET neukombinatsii enako učinkovito, s Her-2 / neu + effektivnostkombinatsii temelji na taksola (ET), je več kot 20% višja (Konecny, 2001).

V čisti obliki, da je učinek zdravila Herceptin s Her-2 / neu + 15-20% bolnikov, in mediana preživetja je bila 15 mesecev (Baselga, 1997). Vendar, ko se prištejejo taksani, antraciklini iliih kombinacija, bistveno povečuje neblagopriyatnoyprognosticheskoy učinek v tej skupini, bo daljše mediana preživetja poveča kazalnike 1- in 2-letno preživetje teh bolnikov.

S pomočjo endokrinih drog ponavadi uspe cherez2 mesecev po začetku zdravljenja. Izjeme so LH-RH agonisti, katerih vnos v mesecu vodi do objektivnega odgovora kastraciji sindromu.Esli ali vsaj retard tumor rostaposle 3 mesece uporabe hormonov se ne preverja, morate bodisi smenitliniyu hormonskega zdravljenja ali pa preklopite na kemoterapevtiki.

50% bolnikov, ki se odzivajo na hormonsko obdelovalne linije I, II otvechayuti na liniji. (Muss, 1992- Garin, 2000).

Prejšnje desetletje so zaznamovali "wrestling" mezhdutamoksifenom in inhibitorji aromataze za pravice dominirovatv Jaz linija hormonsko terapijo pri bolnikih z rakom dojke metastatskim vmenopauze. Na splošno, jaz osebno mislim, da je odpoved sintezaestrogenov zaradi zaviranja aromataze bolj zanesljiv kot blokirovaniechasti antiestrogenom receptor.

V primerjavi s tamoksifenom Arimidex v prvi vrsti v Kanadi-amerikanskomissledovanii bilo dokazano, da klinično uporabo otmechenoot izboljšanju prvo drogo pri 59%, in drugi - v 45,6% primerov. imel 4 mesece več časa za bolnike napredovanje vgruppe zdravljenih z Arimidex (Nabholtz, 1999).

Velik študija (907 bolnikov) je bila izvedena za sravneniyaeffektivnosti tamoksifen in Letrozol (Femara) za gormonoterapiiI linije. Takojšen učinek tamoksifen prijavljenih 20% bolnikov iz letrozola - 30% primerov, klinični uluchshenie- oziroma v 38% in 49% primerov, čas, da progressirovaniyasostavilo 5,8 in 9,1 mesecev, v tem zaporedju (Mouridsen et al, 2001) .

Steroidni aromataze inaktivator Aromasin (Egzemestan) takzheokazalsya več aktivnih tamoksifen: 58% bolnikov poluchavshihekzemestan odzval učinek ali stabilizacija bolezni v 31% comparisonwith skupine tamoksifena- sostavilosootvetstvenno čas do napredovanja 8,9 in 5,2 meseca (Paridaeus, 2000).

V italijanskem delu 2001 je pregledala izboljšanje obuslovlennoeendokrinnoy terapija Arimidex, eksemestan in letrozol priprovedenii II postavo hormonsko terapijo: stabilizacija frekvenca je effektovi cilj pri sprejemanju Arimidex 85%, 69% letrozola-, eksemestan - 80% (Carlini, 2001).

Aromasin aktiven v visceralne metastaze, kot tudi ulice odporne Femara ali Arimidex.

Tamoksifen moral zdržati napad in druge konkurenčne antiestrogenovidoksifena, droloksifen, raloksifen, toremifena. Noben izetih pripravki niso pokazale klinične prednosti peredtamoksifenom.

Posebno mesto med antiestrogenov traja fazlodeks. Preparatimeet steroidna struktura in drugačen od estradiola dlinnoytsepyu položaju 7 ima antagonistično svoystvami.V V nasprotju tamoksifen derivatov, fazlodeks dazheslaboy ne kaže estrogensko aktivnost, in povzroči popolno degradacijo estrogennyhi receptorje progesterona. Pri preučevanju fazlodeksa v ramkahII fazi se je pokazalo, da zdravilo povzroči delno remisijo 37% primerov in kliničnega izboljšanja - 69% bolnikov (Howell, 1995).

Dve veliki multicentrični naključno issledovaniyahs vključujejo 851 bolnikov je bila izvedena za primerjavo učinkovitosti fazlodeksai Arimidex. V 0021 ameriški študiji Klinični učinek (stabilizacija popolna + delna regresija Regresijska + >24nedeli) dosežena na sprejemnem fazlodeksa (42,3%) presegla effektot Arimidex (36,1%) 6,3% - bolj izrazite raznitsav trajanje učinka bil 19,3 mesecev in fazlodeksa 10,5mesyatsev za Arimidex. Zelo pomembna ugotovitev o aktivnosti fazlodeksau odporne na tamoksifen bolnikih (Osborne C.K. v tisku).

V Evropski multicentrični študiji je bila navedena v pogostosti nebolshayaraznitsa skupni učinek fazlodeksa (36,9%) in Arimidex (29,7%). Bilo je ekvivalentna frekvenca kliničnega izboljšanja ivremya napredovanju.

Organizirala novo globalno raziskavo, v kateri je učinek tamoksifen in planiruetsyasravnit fazlodeksa na prvem endokrinnoyterapii linije.

Zaključne poročilo, želim ugotoviti pravi, mislim, da je cilj terapije z zdravili diseminirane raka dojke za:

povečanje mediane preživetje naših bolnikov do 4 let old-
povečanje pogostosti polnih učinkov kemoterapije, saj imajo le etakategoriya pacienti možnost živijo pet let old-
ohranjanje kakovosti življenja, nadzor simptomov-
povečati učinkovitost 2- in 3-letno preživetje.
Obetavna področja, so nedvomno našli molekularno biologicheskihmisheney za nova zdravila. Ob koncu 90-ih ispolzovaniemolekulyarnoy tehnologije za analizo DNK normalno in opuholevyhkletok mogoče razumeti mehanizme, prek katerih škoduje tumor lekarstvennayaterapiya kletki vnutrikletochnyeizmeneniya ugotovil, da lahko vplivajo bodisi na občutljivost opuholeyk kemoterapijo ali odpor do nje.

Veliki dosežki, ki se pričakuje od izbirnih tipk za protsessamangiogeneza, prenos signalov, regulacija celične smrti tsiklai fiziološke, metastatskega procese, itd

Reference:

1. Garin AM Načela in možnosti sodobnih endokrinnoyterapii tumorjev. Moskva, 2000.

2. Bonneterre J. et al Proc. ASCO 2001, ab. 163.

3. Carlini P. et al Proc. ASCO 2001, ab. 2003.

4. Chan S., Oncol 1997, 11 (Suppl.): 19-24.

5. Colomerja R., et al Proc. ASCO 2000, ab. 373.

6. Dieras V., et.al. J. Clin. Oncol. 1996- 14 (12): 3097-3104.

7. Fumoleau P. et al 4. Vseevropski Canc.Symp., 2000, 25-27.

8. Gralow et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 410.

9. Greenberg PAC, et.al. J. Clin. Oncol. 1996- 14: 2197.

10. Harris J.S. Bolezni dojenjem 1996.

11. Henderson J.C., et al J. Clin. Oncol 1989-7: 560-571.

12. Hortobagyi G.N. Ca 1995- 45: 199-226.

13. Hortobagyi G.N. et.al. New. Engl. J.Med. 1996- 33: 1785-1791.

14. Howell A., et al Eur. J. Canc. 1998- 34, Suppl 5, ab.4.

15. Hutcheon A.W. et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 317.

16. Konecny ​​G., et al Proc. ASCO 2001 ab.88.

17. Llombart A., et al Proc. ASCO 2000, ab. 426.

18. Spodnja E., et al Prsih 1992- 102: 1113-1117.

19. sreča H.J., et al Proc ASCO 2000, ab. 280.

20. Luporsi E. et al Proc. ASCO 2000 ab.355.

21. Malhotra V., et.al. Proc. ASCO 2000, ab. 1771.

22. Mouridsen H., et al J. Clin. Oncol. 2001 19:10, 2596-2606.

23. Muss H.B. Prsi Canc. Res. 1992, 21: 15-21.

24. Nabholtz J.M., Sat. Sym. Astra Zeneca, Asmo 10, 1999.

25. Nabholtz J. M., et al Proc. ASCO 2000, ab. 83.

26. Paridaens R., et al Proc. ASCO 2000, ab. 316.

27. Parker S.L., et.al. Ca 1997, 47: 5-27.

28. Piccart M.J., et al Ann. Oncol. 2000 11: 155, AB. 172.

29. Pierga J., et al Proc. ASCO 2000, ab. 352.

30. Polyzos A., et al Proc. ASCO 2000, ab. 46.

31. Ratanatharathorn V., et.al. Canc. Zdravljenje. Izdihavanje, 1991- 18: 261-276.

32. Sahn S.A., et.al. Ann Int. Med. 1988- 108: 345-349.

33. Sanchez-Rovira P. et al, Proc. ASCO 2000, ab. 423.

34. Trudeau M.E. Proti raku Droge 1996- 7: 9-12.

35. Tjulandin S., et al Ann Oncol. 1996-7: 687-693.

36. Venturini M., et al Proc. ASCO 2001, ab. 1938.

37. Vinholes J., et al Proc. ASCO 2001, ab. 101.