Kemoterapija Zdravljenje

Citotoksični učinek kemoterapije zdravil povzroči smrt tumorskih celic. Trenutno se uporabljajo zdravila za kemoterapijo, ima naslednje vstopne točke:

kemijske transformacije nukleinskih kislin;
sinteza DNK in RNK;
Mehanizmi celične delitve (npr "konusni valjčki Valjčni strupov").

Odkritje in proučevanje citotoksična zdravila je vzporedno s poglabljanjem našega znanja o kemičnih mehanizmov njihovega delovanja. Ta ukrep ni selektiven tumorskih celic, ki se ne ločujejo izognemo motnjam in normalne celice.

Razvrstitev citotoksična zdravila na podlagi naslednjih lastnosti:

kemijske lastnosti ali mehanizem delovanja;
vir zdravila (npr naravnih proizvodov);
odvisnost delovanja (ali pomanjkanja) od faze celičnega ciklusa.

Pristop k taki ciljni polychemotherapy.

Vsaka od kemoterapevtikov, pacient določeni, morajo imeti zadostno aktivnost proti tumorjem te vrste.
Pri dodeljevanju več kemoterapevtikov, ki jih je treba v čim večji meri imajo drugačen mehanizem delovanja.
Najbolje je predpisal zdravila, ki se razlikujejo v toksičnih učinkov.
Smejo predpisovati zdravil, ki delujejo na različnih fazah celičnega cikla.
To ne bi smel predpisati zdravila, ki razvije odpornost po enakem mehanizmu.

Cilj kemoterapije je povečati delež mrtvih tumorskih celic in posledično učinkovitost zdravljenja. Povečanje doze citotoksičnih zdravil spremlja povečanje njihove antitumorsko aktivnost, vsaj v določenem razponu odmerkov. Zato je imenovanje nekaterih kemoterapevtikov je bistvenega pomena, da se morda razlikujejo v toksičnih učinkov, ni bilo treba zmanjšati odmerek.

Celice, ki tvorijo tumor, običajno razdeljen asinhrono, tako teoretično kemoterapijo zdravila, ki delujejo na različnih stopnjah celičnega cikla, morajo povzroči smrt več tumorskih celic.

Pri nekaterih vrstah malignih tumorjev s kemoterapijo razvija polyresistance lahko njen vzrok je izraz na površini zdravil nosilnega proteina odstranjevanje celic iz celice.

alkiliranje drog

Prvi antineoplastična alkiliranje droge inhibira proliferacijo celic, saj se veže na DNK alkilacijskim skupino. Menijo, da kot rezultat zamreženja med bazami DNK moten prehod iz G1-fazo v S-fazi, ki ji sledi popravilo DNA ali smrt celic (apoptozo).

klinična uporaba

Alkiliranje kemoterapijo se pogosto uporablja v limfomov, ki so učinkoviti tudi pri številnih solidnih tumorjev.

odpornost

Osnova za razvoj odpornosti na alkiliranje kemoterapijo drog je več mehanizmi, ki imajo različne razrede zdravil, so lahko različni (npr odpornost na nitrozouree derivatov, verjetno zaradi ekspresijo encima 06-apkiltransferazy). Poleg izboljšanja sposobnosti odpornih celic za popravilo DNA, so tudi izboljšano razstrupljanje alkiliranje droge.

Naslednji procesi igrajo vlogo pri teh dogovorih:

Povečanje zalog celičnih reduciran glutation;
Aktivacija proteina sinteze metalotioneine;
povečana aktivnost glutation transferaze v.

Primeri alkilirnimi sredstvi

melfalan - fenilalanin gorčica derivat (dušik gorčica). Utemeljitev imenovanju zdravila - hiter zajem aminokislin (torej, Melphalanom) delitvijo celic, ki zagotavljajo v določeni meri selektivnosti njenega učinka na tumor.

klorambucil - izpeljanka iz aromatskega nitroiperitom. Dobro absorbira v imenovanje in učinkovito kot v solidnih tumorjev in hematoloških malignih bolezni na.

ciklofosfamid pogosto uporablja pri kemoterapiji. Glavni toksični učinki - mielosupresija, alopecija, slabost, bruhanje. V odsotnosti toksičnega učinka na drugih organih se uporabljajo v velikih odmerkih.

ifosfamid - izomer ciklofosfamid. Kot rezultat se hitro presnovi v jetrih sprosti kloroocetna aldehida v dobro toksičnih učinkov zdravila. Ifosfamid pri skoraj vseh bolnikih in alopecije povzroča hemoragični cistitis, ki se lahko prepreči z dodelitvijo zdravila sočasno z nečistočo. Menijo, da Mesna kemično obveznice z akrolein, presnovka ifosfamida, odgovornega za toksičnih učinkov.

Kot ciklofosfamidom in ifosfamida - zdravil, ki se aktivirajo v jetrih s sistemom citokroma P450, da se tvori derivate dušikove gorčice.

busulfan To zavzema posebno mesto pri zdravljenju kronične mieloične levkemije. To se dobro absorbira iz gastrointestinalnega trakta. Odmerek, ki omejuje toksičnosti so mielosupresija in venookluzivna bolezen jeter (venookklyuzionnaya bolezni jeter). Zdravilo lahko povzroči tudi hiperpigmentacijo in, redkeje, intersticijska pljučna fibroza.

Dihloretilnitrozomochevina (BCNU - bischlorethylnitrosourea) Predstavlja lipolitičnega majhno molekulo. Zdravilo se uporablja za zdravljenje tumorjev osrednjega živčnega sistema in visoke pripravljalni kemoterapijo.

temozolomide - novo razvita formulacijo izkazovanju antitumorske aktivnosti v gliomov in melanoma.

antitumorskih antibiotiki

antraciklini

Antraciklini (doksorubicin, davnorubicion, epirubicin in idarubicin) - skupina zdravil, ki so podobne v kemijski strukturi, mehanizem delovanja in odpornih nanje, vendar se razlikujejo v kliničnem aktivnosti in toksičnih učinkov.

farmakološke lastnosti

Antraciklini imajo večstranske ukrepe, mehanizme, ki so še vedno nejasna.

To vzpostavil neposrednim delovanjem na celični površini, kot tudi prenos signalov pot (zlasti aktivirani protein kinaze C). Vloga teh mehanizmov v dobavi citotoksično učinka niso preučevali.
Sposobnost antraciklini pretvorimo v visoko aktivnih spojin, da se tvori proste radikale ima velik klinično pomembne. Značilnost te droge kardiotoksičnih učinkov, verjetno zaradi tvorbe prostih radikalov v srcu, kjer zaščitnega sistema manj aktiven.
Glavni cilj v antraciklini - topoizomeraze. Pri delitvi celic encim, ki se veže na DNK, jo razbije, odpravlja torzijsko napetost, in še enkrat prečne vezi. Antraciklini veže na kompleks, ki ga tvorijo DNA in topoizomeraze II, DNA in motijo postopek zamreženja, ki izhaja v taphole umre.

Odpornost proti antraciklinov

Nekateri tumorji zaradi svojih bioloških lastnosti prvotno rezitsstentny antraciklinov, drugi odpornost na njih pojavijo v času zdravljenja.

MDR1 gen, ki kodira P-170 glikoprotein (Pgp) - zemeljski membranski proteinski nosilec. To ima zaščitno vlogo z odstranitvijo strupenih snovi iz celice. Čeprav je njen izraz v nekaterih tumorjih pomnožimo pred zdravljenjem ali v primeru ponovitve, poskuša vplivati ta proces, so bili neuspešni.

sekundarni nosilni protein eksprimira MDR gen (MRP) je, po poskusih, igra pomembno vlogo pri razvoju odpornosti proti antraciklinov.

Farmakokinetika in presnova

Po intravenskem dajanju antraciklinske vsebine začne hitro upada, saj so razdeljeni v tkivu z vezavo na DNA. Nadalje biotransformacije in izločanja teh zdravil spremlja počasno upadanje njihovih plazemskih koncentracij v nekaj dneh. Bolniki z motnjami v delovanju jeter treba predpisati antraciklini v manjših odmerkih, glede na povečano tveganje za toksične učinke

klinična uporaba

Antraciklini so med najbolj aktivnimi citotoksična zdravila.

Doksorubicin in epirubicin se običajno uporabljajo pri raku dojke, sarkomi, in hematoloških malignih bolezni. Droge intravensko.
Daunorubicin in idarubicin igrajo pomembno vlogo pri zdravljenju akutne levkemije. Ta zdravila se jemljejo peroralno.

toksičnost

Za omejitev odmerka toksičnih učinkov antraciklini vključujejo naslednje:

mielosupresija in vnetje sluznice, ki se pojavijo 5-10 dni po začetku zdravljenja;
alopecije;
tveganje krvavitve zapletov, včasih precej hude (ni učinkovito zdravljenje).

Kardiotoksičnih učinkov, povezanih z kumulacije, značilne antraciklini in z akumulacijo prostih radikalov v srčni mišici očitno povzroča. Običajno se kaže s srčnim popuščanjem, katerih teža je hujši z večanjem odmerka. Doksorubicin v odmerku 450 mg / kg tveganjem za razvoj srčno popuščanje ne presega 5%, vendar pri višjih odmerkih bistveno višje. V večini primerov odstop doksorubicinom v odmerku, ki ne presegajo določeni prag, omogoča dokončanje potek zdravljenja. Srčna bolezen ali njena izpostavljenost do zdravljenja poveča tveganje kardiotoksičnosti z antraciklini.

V liposomskim doksorubicinom kardiotoksičnost je manj izrazit.
Epirubicin, davnorubicina in idarubicin imajo nižje kardiotoksična nepremičnine

mitoksantronovo

Mitoksantron vežejo na DNA in inhibira topoizomerazo II aktivnost, vendar v manjši meri prispeva k tvorbi prostih radikalov. Je tudi substrat za Pgp. Glavna klinično vrednost te formulacije je, da zagotavlja alternativno pripravo doksorubicin, kot kardiotoksičnimi in pretisni imela bistveno manj izrazita in je manj verjetno, da bo povzročil alopecije. Vendar mitoksantronovo je manj učinkovita kot doksorubicinom. Aktiven je v zvezi z drugimi solidnimi tumorji, vključno z ne-Hodgkinovega limfoma, saj se uporablja v Nonlymphocytic levkemije.

aktinomicin D

aktinomicin D^p Veže se na DNK, tvori stabilen kompleks, in daje RNA in proteinov sintezo DNA-odvisno. Je tudi prenos substrat proteina Pgp in je zlasti učinkovit pri tumorjev pri otrocih.

mitomicina

Mitomicin učinkovit pri solidnih tumorjev, vendar pa se uporablja tudi kot radiosensitizer s kemoradioterapija. Sočasna kemoterapija s mitomicin je predpisana za raka dojke nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC) in rak prebavnega trakta. Kot radiosensitizer njeno uporabo pri zdravljenju raka zadnjika.

Najbolj hudi toksični učinki mitomicin vključujejo zaviranje delovanja kostnega mozga (zlasti trombocitopenija), ne takoj razvijati in s tem povezano kopičenje zdravila. V zvezi s tem, časovni razmik med injekcijami se poveča za 6 tednov, v nasprotju z zdravljenjem z drugimi novotvorb antibiotiki, ponavadi dajemo v 3-tedenskih intervalih. Drugi stranski učinki, kot hemolitični uremični sindrom, pljučna fibroza in srčnih komplikacij so redke.

antimetaboliti

Pripravki, ki spadajo v skupino antimetabolitov, krši izmenjavo nukleinskih kislin. It tsiklospetsificheskie zdravili, ki delujejo na celice v S-fazi. Ta skupina vključuje nekaj dobro znanih citotoksičnih zdravil, katerih uporaba ni omejena na zdravljenje tumorjev.

Dntifolaty

Da bi razumeli mehanizme delovanja antimetabolitov vedeti folata biokemije. Encim timidilatne sintaza, ki deluje kot povezava, ki uravnava sintezo hitrosti timidilatne struženju uridin monofosfat za dezoksitimidintrifosfat s prenosom metilno skupino CH₂-FH₄. Oskrba reduciran folat vzdržuje encim dihidrofolat reduktaze (DHFR) v.

metotreksat

Metotreksat se pogosto uporablja v številnih malignih tumorjih, je pogosto predpisati bolnikom z rakom dojke, osteogenega sarkoma in gastrointestinalnih rakom in horiokarcinom organov.

farmakološke lastnosti

Metotreksat se dobro absorbira pri dodeljevanju peroralnem odmerku 25 mg / kg, vendar je običajno intravenozno, ne vključno vzdrževalna terapija in zdravljenje bolnikov z razpršenih bolezni vezivnega tkiva. Majhen del zdravila, ki je posledica biotransformacije v jetrih postane aktiven metabolit gidroksimetotreksat 7, in približno 10% se izloči v žolč. Ko kršitve jeter morali metotreksatom ni običajno pojavijo prilagoditev odmerka. Kopičenje metotreksata v tretji prostor (plevralni izliv, ascites) zakasni izločanje zdravila in imajo lahko resne toksične učinke. Metotreksat inhibira izločanje probenicida, penicilini in cefalosporini, ter nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID).

Najpogostejši toksični učinki vključujejo vnetje sluznice, zaviranje delovanja kostnega mozga in nefrotoksičnosti.

inhibitorji timidilatne sintaze

Razvoj novih zdravil, ki se neposredno zavirajo timidilatne sintaze (v nasprotju s posrednimi inhibitorji, kot je 5-FU in metotreksat) in timidilatne sintaze blokira odsek, vezava folat.

Raltitreksida (spiroplatine) povzroči dolgotrajnejše inhibicijo timidilatne sintaze, dolgotrajen v celicah kot posledica poliglutaminirovaniya svoji molekuli. Njegova odprava je po intravenski poteka v treh fazah. V začetni fazi je označen s kratkim in hitro zmanjšanje koncentracije v plazmi, pri čemer je končna faza traja zelo dolgo časa. Pol odmerka se izloči skozi ledvice v nespremenjeni obliki. Raltitreksida uporabljajo pri raku dojk in raka danke. Njegovi najpogostejši toksični - mielosupresija, driska in zvišane vrednosti jetrnih aminotransferaz.

fluoropirimidinov

Te formulacije so predzdravila se aktivirajo v celici in inhibirajo sintezo pirimidina.

fluorouracilom

Fluorouracil - razširjeno drog, še posebej učinkovite pri raku dojk in prebavnega trakta, kot tudi tumorjev glave in vratu.

Postopek biotransformacije pretvorimo v 5-ftoruridinmonofosfat ki v prisotnosti CH2-FH4 tvori stabilen kompleks, ki zavira timidilatne sintaze, prav tako zavira RNA sintezo in predelavo preribosomnoy RNA.

farmakološke lastnosti

Fluorouracilom intravensko ali kot kontinuirano infuzijo. Ima kratko razpolovno dobo, da se hitro očisti jetra, ledvice in pljuča. Aktivni metaboliti [npr 5-ftordezoksiuridinmonofosfat (FdUMF) in ftoruridintrifosfat (FUTF)], se razlikujejo v svojih farmakokinetiki.

Toksični učinki vključujejo zaviranje delovanja kostnega mozga in dolgotrajno zdravljenje - stomatitis in driska. Stalno infuzijo vam omogoča, da nadomestilo za hitro zmanjšanje koncentracije zdravila na začetku uvajanja in zmanjšanje zatiranje delovanjem kostnega mozga, vendar se zdi, toksičen učinek na kožo, še posebej izraženo na prste na rokah in nogah. Obstajajo srčno in nevrotoksični učinki.

Predzdravila 5-FU

UFT (tegafur + uracil)

Ta pripravek, dajemo oralno, je mešanica tegafurja in uracila v molskem razmerju 1: 4. UFT je patentirana, se uporablja v številnih državah, ampak v ZDA se še ni odobren za uporabo. Zdravilo je učinkovito predvsem pri raku debelega črevesa in drugimi prebavil.

kapecitabin

Kapecitabin - pro izvaja svojo dejavnost pri imenovanju notranjosti. Vključi se predvsem v tumorskih tkiv in jetrih in lahko nadomestijo neprekinjeno infuzijo. Prikazano svojo učinkovitost pri številnih tumorjih, je odobrena za zdravljenje raka dojke in debelega črevesa.

2-fluoro-2'-deoksiuridin (floksuridina)

Intravensko, floksuridina pretvori v fluorouracil, kot tudi neposredno v FdUMF, da bi bilo teoretično poveča učinkovitost zdravila. V kliniki se uporablja predvsem v obliki infuzije v jetrno arterijo, ker je manj toksičen kot isti vhod 5-fluorouracil pri bolnikih z rakom monochemotherapy kolona.

Modulatorjev 5-FU

5-fluorouracil v kombinaciji s številnimi drugimi zdravili za povečanje njegove učinkovitosti in terapevtski indeks.

Kombinacija s folno kislino je osnova za kemoterapijo raka kolona. Folne kisline smo dajali v obliki infuzij pred dajanjem ali hkrati z njo. Kot vir CH₂-FH₄, folna kislina povečuje interakcijo med 5-FU in timidilatne sintaze. Kljub temu, da imenovanje folne kisline poveča toksičnost, je kljub temu povečuje učinkovitost 5-FU pri zdravljenju zelo napredovalo obliko raka kolona.

Antipuriny

Purinski analogi se pogosto uporabljajo v levkemij kot imunosupresivov (azatioprin) in antivirusna sredstva (aciklovirja, ganciklovirja).

6-merkaptopurin (6-MP) in 6-tiogvanin (6-TG) inhibirajo sintezo purina de novo, in proizvodi njihove nukleotida vključiti v molekuli DNA. Pod vplivom hipoksantina (GGFRT) tvorjenih monofosfate, purina sintezo inhibira zgodnjih fazah, nato pa jih pretvori v tri-fosfatov, ki so vključene v molekulo DNA, zaradi česar se zlomi. Analogi purinov in delujejo z metotreksatom sinergistično posledico tvorbo 5-fosfo-ribozilpirofosfata omogočanje fosfatnem GGFRT. Odpornost na ta zdravila se pojavi, kadar GGFRT okvara in zmanjšano afiniteto za substrat.

Oba zdravila imajo kratko razpolovno dobo, in opravi primarni biotransformacijo s 6-MP bistveno drugačen od 6-TG, da je substrat je ksantin oksidaza in imenovanje z aplopurinolom potrebna prilagoditev odmerka. Te droge so zelo razširjeni v tkivih, vendar ne prodre v cerebrospinalni tekočini.

Toksični učinek 6-MP in 6-TG pojavi predvsem mielosupresija, vendar 6-MP ima tudi hepatotoksičnost. Možno je tudi slabost, bruhanje, vnetje sluznice (najpogosteje pri zdravljenju 6-MP). Glavna indikacija za uporabo - hematoloških malignosti: 6-MP se uporablja za podporo zdravljenje akutno limfoblastno levkemijo, 6-TG - za vzdrževalno terapijo kot tudi za indukcijo remisije pri akutne mieloične levkemije

analogi citozin

citozin arabinozidr

Citozin arabinozid (Ara-C) prodre v celice z aktivnim prometa. Njegov metabolit Ara-CTP vključena v DNA, inhibira DNA polimerazo in morda sintezo fosfolipidov razliko od gemcitabina dodajanjem dodatnih normalne nukletida po dodajanju Ara-CTP v molekuli DNA se ne zgodi, kar omogoča popravljanje DNA.

Ara-C kaže protitumorsko aktivnost v ne-Hodgkinov limfom in akutne mieloične levkemije, vendar ni učinkovit pri solidnih tumorjev. Deaminirane zdravilo izloči preko ledvic in zaradi svoje hitrega očistka velika njegova aktivnost opazili pri Ara-C, dajemo v obliki kapalno infuzijo. Toksični učinki vključujejo bruhanje, alopecija in mielosupresijo.

To lahko povzroči tudi značilno Aha C sindroma vročina, bolečine v mišicah, izpuščaj, artralgija in keratokonjunktivitisa se izraža. V redkih primerih, obstajajo znaki poškodbe pljuč in trebušne slinavke.

2,2-Diftordezoksitsitidin (gemcitabin)

Gemcitabin - fluoriran analog citozin, bolje prodirajo skozi celične membrane in ima večjo afiniteto za deoksicitidinska kot Ara-C. Zdravilo ostane v celici več deloma zaradi svoje naravne sposobnosti samopotentsirovaniya. Sestoji s tem, da di- in trifosfati olajša fosforilacijo izhodne spojine, in zavira njegovo razgradnjo.

Embedding diftortsitidintrifosfata, aktivnega metabolita gemcitabin, DNA skupaj z dodatno vključitvijo v verigi normalne nukleotida, ki izključuje naknadno popravljanje DNA ( "maskirano prekinitev"). Zmanjšana aktivnost gemcitabin, če bi bila presežena koncentracija nasičenja diftortsitiditrifosfata razloži to shemo drog.

Toksični učinek gemcitabina je prikazan gripi podobni simptomi, zvišanje jetrnih aminotransferaz, periferni edem, supresijo kostnega mozga in morda nefrotoksičnostjo.

Obstajajo dokazi o sinergija med gemcitabin in cisplatin, njena stopnja odvisna od sheme zdravljenja.

adenozinski analogi

V kliniki so bile uporabljene tri analogi adenozina so učinkoviti pri ne-Hodgkinovega limfoma, nizke stopnje, makroglobulinemije (VValdenstrom bolezni) in kronično limfocitno levkemijo. Vse te priprave so podobni po svojem učinku in blokira adenozin deaminaze, ki okvara povzroča hudo imunsko pomanjkljivostjo. Toksični učinki so mielosupresija, zlasti inhibicijo tvorbe limfocitov (in zmanjša število CD3 in CD4 limfocitov se zmanjša aktivnost NK limfocitov).

fludarabin

Fludarabin odporen na adenozin deaminaze, in je zlasti učinkovit za kronično limfocitno levkemijo. Vnese celico z aktivnim transportom njej fosforilacije nato vključena v DNA (morda v RNA) izpostavljen tudi inhibira topoizomeraze II. Fludarabin lahko povzroči hemolitično anemijo.

2'-Dezoksikoformitsin (pentostatin)

Pentostatin ima močno afiniteto za adenozin deaminaze in tvori stabilen kompleks z njo, ohranja svojo stabilnost za 24 ur inhibira njegovo aktivnost. Glavna indikacija za pentostatin "- Volo-satokletochny levkemija. To vstopi v celico z aktivnim prometa po fosforilacije vključena v DNA in tudi tvori dezoksiadenozintrifosfat. Kaznovani tako sintezo in popravilo DNK.

2-klorodeoksiadenozina

Pripravek je odporen na adenozin deaminaze, fosforilirajo vdelavo v DNA. Nanesite z dlakavocelično levkemijo.

Gidroksimochevina1

Hidroksiureo imenovan notranjost. Zavira ribonukleotid reduktazo, s čimer se zmanjša vsebnost deoksinukleotidov. Prodre skozi krvno-možgansko pregrado (BBB), ki se uporablja pri mieloične levkemije. Toksični učinki vključujejo zaviranje delovanja kostnega mozga, prebavne motnje, hiperpigmentacija kože včasih.

Cisplatina in njegovi derivati

Cisplatina - eden od najbolj aktivnih protitumorskimi sredstvi, ki se uporabljajo v kliniki, da je učinkovita pri številnih tumorjih. Glede na njeno relativno visoka toksičnost na številne poskuse za razvoj analoge z manj izrazitim toksičnega učinka in bolj učinkovito.

karboplatin

veliko število analogi cisplatina, vendar klinična uporaba je prejela le karboplatin so bili pridobljeni.

Vprašanje enakovrednosti cisplatin in karboplatin je sporno, da ta dan, vendar pa kaže, da cisplatin je v nekaterih primerih, zlasti v zarodnih celic tumorjev še zdravilo izbire, čeprav večina drugih tumorjev karboplatinom uspešno nadomešča cisplatin.

Neželeni učinki karboplatin

Bistvenega pomena.

Trombocitopenija (ki ga je 14. dan, še posebej izraženo).
Levkopenija (ki ga je 14. dan, še posebej izraženo).

Manj pomembna.

Toksični učinek na ledvice.
Nevrološke motnje.
Ototoksičnih učinkov.
Slabost in bruhanje - včasih.
Alopecia - blago in redko izražena.
Motnje vida - redko.
Alergijske reakcije - 2% primerov.

odmerek

Za prvič v imenovanju karboplatin na enoto telesne površine pogosto izhajajo trombocitopenijo, v nekaterih primerih je bilo tako izrazito, da so potrebni transfuzije trombocitov. Trenutno je odmerek izbrani na podlagi svojih farmakokinetiko.

Preproste Farmakokinetika karboplatinom odstranljivo ledvice dovoljeno skoraj izključno za izpeljavo formule za izračun odmerka.

dejavnost

Karboplatin lahko šteje manj strupene nadomestek cisplatin imenovan za iste indikacije. Če je tumor je odporen na cisplatinom, in je odporen na karboplatin, in obratno. Kljub temu pa je prednostna povečanje trombocitopenije pri nekaterih kombinacijah je lahko pomanjkljivost, medtem ko zmanjšanje hematološke toksičnosti v kombinaciji z drugimi zdravili. Poleg nizke hematološki toksičnosti prodira karboplatin primerni za vključitev v odprtem režimov s presaditvijo celic kostnega mozga ali matičnih.

farmakokinetika

Za razliko cisplatin, karboplatin ne blokira aktivnost citokroma P450 v jetrih in njegove povezave z drugimi zdravili je manj izrazit.

zaključek

Karboplatin ima pomembne prednosti pred cisplatinom: Za lažjo administracijo manj huda hematološki toksičnosti, čeprav večjo incidenco trombocitopenije v nekaterih primerih, resno ovira zdravljenje. Na splošno, karboplatin, lahko cisplatina šteje kot alternativa, ampak podatki so trenutno na voljo, kažejo, da cisplatin ostaja učinkovito zdravilo pri zdravljenju tumorjev na modih. Za razliko od cisplatinom, lahko karboplatin se uporabljajo v kemoterapiji visokih odmerkih. Odmerek karboplatin je izbran na podlagi svojih farmakokinetiko.

cisplatin

Mehanizem delovanja

Cisplatin veže direktno na DNA, in tako tvori vnutrinitevye in interstrand prečne vezi, daje sintezo.

Zamreženju tvorjen akvatirovannym kompleksno in delujejo kot alkilirnim sredstvom z dvema alkilnima skupinama. Citotoksični učinek cisplatina brezpredmetna tsiklospetsifichnosti. Pod pogoji in vitro in v kliniki kaže sinergijo med cisplatinom in antimetaboliti. Mehanizem temelji ta sinergija ni povsem jasno, je največje število podpornikov hipotezo o zlorabi popravljanja DNA.

neželeni učinki

Cisplatin ima izrazito bruhanje, učinek, ima nefrotoksičnost odvisna od odmerka povzroči periferno nevropatijo. Ima tudi ototoksični učinek, ki se kaže s tinitus in moteno dojemanje visokofrekvenčnih zvokov. Cisplatin ni preveč strupeno za limfocitov in trombocitov, vendar je primerna, da povzroči slabokrvnost.

odmerek

Razvite več sistemov cisplatin. Standardna dnevni odmerek cisplatina 100 mg / m². Klinična preskušanja uporabi višjih odmerkov v povezavi s živčne. Ko je prednost teratom dati intravensko injekcijo zdravila v odmerku 20 mg / m² v roku 5 dni.

Takoj po dajanju cisplatina hitro izloči, potem pa se upočasnjuje zaradi vezave zdravila na plazemske proteine. Pri bolnikih z ledvično insuficienco, je odprava cisplatina podaljša. Za razliko karboplatinom jasno razmerje med farmakokinetiko in farmakodinamiko cisplatin odsoten, tako da je odmerek izberemo empirično na enoto površine telesa.

indikacije

Pojav cisplatinom je korak naprej pri zdravljenju malignih tumorjev na modih. Pri bolnikih z metastatskim na osnovi cisplatina kemoterapijo vodi do njihovega popolnega izginotja v 80% primerov, pri večini bolnikov dosežemo učinek traja dolgo časa. Cisplatin je tudi pomemben sestavni del kemoterapije pri raku na jajčnikih, maligni tumorji urogenitalnega organov, skvamoznega karcinoma, zlasti lokaliziran v glavi in vratu in nedrobnoceličnim pljučnim rakom.

Kombinaciji s cisplatinom in drugih citotoksičnih učinkovin so dobro znani in se pogosto uporablja v različnih solidnih tumorjev in pediatrični onkologije.

oksaliplatin

Oksaliplatin - platinska spojina, označena s karboplatin in cisplatin kot kemijske lastnosti in po možnosti o mehanizmu delovanja. In vitro oksaliplatina kaže širok spekter antitumorsko aktivnostjo, označena s spektrom delovanja cisplatina in karboplatina. To je priznano zdravilo za zdravljenje raka kolona, je njegova učinkovitost kot komponento adjuvans terapijo in metastazami dokazana v kliničnih študijah. Trenutno preučujemo možnost zdravljenja z oksaliplatinom in drugih trdnih tumorjev.

inhibitorjev topoizomeraze

Topoizomeraze - družina jedrskih beljakovin, ki igrajo pomembno vlogo pri regulaciji DNA vijačnice topologije je. Pri evkariontih, obstajata dve vrsti topoizomeraze.

Topoizomeraze I - DNK povezana z zavite odseka razbije eno njegovih niti in odvije, kar omogoča replikacijo DNK, transkripcija in rekombinacijo.
Topoizomeraze II - vrzel povzroči začasen dvojno DNA filament, odpravlja topološki stres v njem, in nato spet prečne vezi.

inhibitorjev topoizomeraze

Kamptotecin smo izolirali iz izpiska izolirana od kitajske drevo Camptotheca acuminata. Študij mehanizma delovanja te snovi so pokazale, da stabilizira kovalentno vez med genomsko DNA in topoizomeraze I. zgodnje klinične študije učinkovitosti kamptotecina v številnih solidnih tumorjev. Vendar pa je visok odstotek resne in nepredvidljive toksičnosti prisiljeni prekiniti nadaljnje delo na ustvarjanju zdravila.

Dobljeno trenutno dve analoge kamptotecina odobren za uporabo pri bolnikih s solidnimi tumorji:

topotekana (gikamtin) - uporablja se v evropskih državah in v ZDA v napredovalem raku jajčnikov in drobnoceličnega pljučnega raka;
CPT-11 (irinotekan, Camptosar) - rabljeno pri napredovalem raku debelega črevesa.

Obe zdravili se lahko intravensko na različne načine. Učinkovitost in pogostnost in resnost neželenih učinkov so izpostavljeni velikim nihanjem. Študije alternativnih načinov zdravljenja kažejo učinkovitost intraperitonealno uprave in tudi navznoter destinacijo.

neželeni učinki

Nevtropenija (pogosto).
Driska (pogosto, kot je na začetku zdravljenja in kasneje).
Trombocitopenija.
Anemija.
Alopecija.
Slabost, bruhanje.

farmakološke lastnosti

Kot pri peroralni CPT-11 in topotekana absorbira, biološka uporabnost teh pripravkov je 30-50%, da se porazdeli po telesu, kjer je topotekana koncentracija v cerebrospinalni tekočini 30-50%, medtem ko je koncentracija dosežena v krvni plazmi.

Topotekana podvržen zanemarljiv biotransformacije in izloča predvsem preko ledvic (očitno izločajo ledvičnih cevkah). To kaže linearno povezavo med očistkom kreatinina in potrditvi obeh topotekana in njeno laktonsko obliko.

CPT-11 sama je neaktivna. Njegovo protitumorsko aktivnost se kaže le po pretvorbi pod vplivom karboksilesterazo v SN-38 - močan inhibitor topoizomeraze I. odpravi SN-38 se pojavlja predvsem v žolču po vezavi v jetrih z glukuronsko kislino. Bolniki z okvaro delovanja jeter ali Gilbert sindrom predpisana zdravila in previdnost je treba uporabiti v manjših odmerkih.

Zaviralci topoizomeraze II

Etopozid in teniposid so topoizomeraze II:

sposobnost ovirati DNA topoizomeraze II razgrniti po reži;
povzroča več zlomov DNA Dvovijačni;
prispevajo k nastanku mutacij;
prepreči navzkrižno povezovanje DNA Dvovijačni prelomov;
povzroči nezakonito rekombinacijo;
inducira apoptozo.

Etopozid in teniposid so slabo topne v vodi, tako da dozirna oblika vključuje več pomožnih snovi kot so Tween 80 (polisorbat 80), v primeru etopozid ali Cremophor EL v zadevi tenipozid. Etopozid lahko dajemo znotraj in intravenozno, teniposid - samo intravenozno.

Etopozid in tenipozida se pogosto uporabljajo pri zdravljenju malignih tumorjev pri odraslih in otrocih. Etopozid se zlasti uporablja v drobnocelični pljučni rak in zarodnih celic tumorjev.

Spekter toksičnih učinkov obeh pripravkih obsega približno enake in nevtropenijo, alopecije, mukozitisa povezana z infuzijo nihanja krvnega tlaka (BP) in preobčutljivostne reakcije.

Video: Zakaj predpiše kemoterapijo? Zakaj tega zdravljenja tako slabo počutje ljudje počutijo?

klinična farmakologija

Gibanje sesalna etopozid, očitno, ni linearna, in biološka uporabnost pri odmerkih nad 200 mg se zmanjša. Veliko podobnega etopozid in tenipozid veže na proteine plazme, torej na znižanje krvnega albumina sistemskih toksičnih učinkov teh zdravil lahko prikazana močnejša zaradi povečanja prostih koncentracij (nevezanega) v plazmi njihovo obliko.

Kot etopozid in tenipozid utrpijo signifikantno biotransformacijo. Etopozid se izloča hitreje kot tenipozidom. Tako odrasli kot otroci, je pokazala linearno razmerje med sistemsko potrditvi etopozidom in očistkom kreatinina.

Antitubulinovye droge

Zdravila aplikacije, kjer je točka protein tubulin, splošno znano kot "cone valji Roller strupov" ima dolgo zgodovino uporabo pri zdravljenju raka. Ti vežejo na opredeljenih območjih tubulina - proteina, ki se uporabljajo po polimerizaciji v sestavljanje mikrotubulov.

Tubulin - pomemben cilj, je voden razvoj zdravil proti raku. Nekatere antitubulinovye droge so izrazito protitumorsko aktivnost v kliniki. Posebej spodbudni rezultati v 1990, razvoj kemoterapije so bili pridobljeni pri zdravljenju s taksani [paklitaksela (taksol) in docetaksela (Taxotere)].

Nedavni uspehi pridobljeni z uporabo taksane, povzročila nov val zanimanja za antitubulinovym drog ali zdravil, ki se vežejo na različne dele tubulinskih molekul. Posebnega pomena so zdravila z izboljšanimi farmakološkimi lastnostmi ter kažejo aktivnost proti celičnih linijah, odpornih na vinca alkaloidi in taksanov roza. Zdaj gredo skozi več predkliničnih preskušanj antitubulinovyh drog.

Video: kemoterapijo. Trenutni zdravljenje raka

odpornost na zdravila

Večina temeljnih raziskav odpornosti na zdravila proti raku, izvedemo z uporabo seznanjenih kultur celic eni liniji - občutljivo in odporna, pridobljenega s ponovnim prehodom s postopnim povečanjem srednje koncentracije preskusne zdravila. To je umetno upor, je včasih tako močna, da premaga to je včasih treba povečati koncentracijo zdravila v 40-100-krat. Kako odpor, pridobljene v laboratorijskih pogojih, z odporom opazili v kliniki, dokler jasno.

farmakološki odpornost

Farmakološko rezistetnost pomeni, da je doza predpisana za kemoterapijo in varno za bolnika, ne zadostujejo za doseganje učinkovite koncentracije aktivne snovi v tarčo.

Vzroki farmakološkega upora lahko:

toksični učinek na druge organe;
povečana razdalja od drog;
fizična pregrada med krvjo in tumorskih celic (številni tumorji avaskularnega Srednji odsek);
Odpornost de novo (tumorja ne odziva na kemoterapijo, kljub terapevtskega odmerka zdravila);
pridobljena odpornost (po začetnem pozitiven učinek tumorja ne odziva na kemoterapijo in začne spet naraščati);
kombinacija pridobljene odpornosti in odpornosti de novo.

Spremembe ciljev ali mehanizmi transporta

Tumorske celice lahko mutirajo, zaradi česar je mogoče za prodiranje zdravila v celice ali povzroči hitrejši kot običajno, njeno inaktivacijo pri stiku s celico. Poleg tega lahko kot posledica tumorjev mutacij izgubi občutljivost na drog. Možno je tudi aktiviranje notranjih običajnih mehanizmov sesalske celice popravil, ki hitro odpravljajo škodo, ki jo citotoksičnih zdravil povzročajo.

Klasična multidrug polyresistance

Klasična odpornost na zdravila - najbolj raziskana oblika tega pojava v laboratoriju. To povzroča povečano ekspresijo glikoproteina 170 Da znana kot P-glikoprotein. Ta nosilni protein vključeni v aktivno izločanje zdravil iz celice. Če izdelek pride v celico z difuzijo ali aktivnim prometu je zajet in ponovno prikaže v zunajcelični prostor. Kot rezultat je učinkovita koncentracija zdravila v celici zmanjša in celica postane odporna na njej.

Odpornost pogojem Pgp, najpogosteje razvije pri zdravljenju protitumorskimi antibiotikov, antraciklini, taksani in etopozid. Celice so odporni na zdravila, ena od teh skupin, so prav tako odporni na drog druge skupine, ki je osnova "multiple polyresistance".

Rezistenco proteina

Ta protein spada v družino nosilnih proteinov, da se zagotovi odstranitev drog iz celic ali skladiščenja v organelov celic in znotrajceličnih votlinic. Najbolj preučevali član te družine - protein z molekulsko maso 190 kDa, ki je podoben substratne specifičnosti Pgp, vendar manjši od njega v sposobnost zagotavljanja odpornost na taksanov. Klinični pomen upora v razvoju, s sodelovanjem te beljakovine, manj raziskana kot v primeru Pgp.

glutation

Glutation - glavni celični thiol vključeni v kompleksnem presnovne poti, ki vpliva na delovanje nekaterih alkilirnimi sredstvi, vključno s cisplatinom. Celične linije s prekomerno tvorbo glutationa označen s povečano odpornostjo na delovanje alkilatnih sredstev. Nadalje, glutation je sposobna nevtralizirati proste radikale. Morda je mehanizem delovanja nekaterih citotoksičnih zdravil, ki vključujejo doksorubicin, delno povezana z kršenja tega procesa. Klinične študije z uporabo zdravil, ki zmanjšujejo koncentracijo glutationa v celici, do neke mere potrjuje to domnevo.

Kršitev indukcijo apoptoze

Končni rezultat številnih citotoksična zdravila je aktivacija apoptoze. Ta aktivna Postopek pojavljajo v celico, se lahko označena kot celice "samomor". Aktivacija programirane celične smrti - zapleten proces. Osrednja točka tega procesa je p53 gen, imenovan tudi "varuh" genoma. V celicah, ki niso v indukcijo apoptoze, lahko škoda, ki jo citotoksična zdravila povzročila treba "prezreti", in proces celične delitve se bo nadaljevalo. Klinično se kaže v odporu do raku drog. Trenutno preučujemo možnosti za odpravo motnje indukcijo apoptoze z gensko terapijo.

zaključek

Odpornost na zdravila proti raku - pomemben problem v klinični onkologiji. Mehanizmi temelji ta odpor, veliko, in ugotoviti, v vsakem kliničnega primera, kateri mehanizmi in v kolikšni meri so vključeni, je nemogoče. Vendar pa je klinični pomen metod, da bi premagali odpornost na zdravila, je ogromna. Nedvomno bodo tudi drugi mehanizmi odpornosti, se odpre s poglabljanjem našega znanja o regulaciji celične delitve, celic življenja in smrti.

Intenziviranje odmerki zdravil

Odvisnost od odmerka učinka drog

Strategija za povečanje terapevtski odmerek zdravila v onkologiji, ki temelji na eksperimentalnih študij, ki kažejo, da je upor tumorskih celic pogosto relativno. Rezultati teh raziskav kažejo na neprimernosti zmanjšanje naključnega odmerka in potrebo po profilaktično antibiotikov, obtočil poživil in drugih zdravil, ko obstaja realno upanje, da dobimo terapevtski učinek, ki presega dovoljene odmerke citotoksična zdravila in hkrati poveča tveganje za nevtropenijo in z njo povezanih zapletov.

Visoki odmerki kemoterapije s krvotvornih podporo

V kliniki, stopnjevanje odmerka v običajnem obsegu bistveno ne izboljša učinkovitost kemoterapije in, z nekaj izjemami, skoraj nobenega vpliva na preživetje. stopnjevanje odmerka poveča toksičnost zdravila. Pomembnejši dosežki v razvoju obtočil poživil in ščitnike dovoljeno začeti študijo za kemoterapijo z visokim odmerkom v kliniki.

Visoki odmerki kemoterapije običajno dajemo po konvencionalno kemoterapijo z namenom utrjevanja, t. E. Za utrditev doseženega uspeha, včasih se izvaja kot primarni način zdravljenja. Visokimi odmerki kemoterapije, se lahko opravi eno ali več ciklov.

Postavite kemoterapijo visoke odmerke pri zdravljenju nekaterih tumorjev

Naslednje točke uporabe visokimi odmerki kemoterapije pri zdravljenju tumorjev.

Periodično visoke stopnje limfom - priznana metoda zdravljenja.
Limfoma, odporen na običajno terapijo - dosežemo remisijo v 10% primerov.
Ne-Hodgkinov limfom s slabo prognozo - 1. obravnava linijo.
Mielom - 1. obravnava linijo.
Ponovitve neodzivna Hodgkinove bolezni, za konvencionalno zdravljenje - 1. liniji zdravljenja.
Akutna levkemija - še posebej, če ni ustreznega darovalca.
Metastaznimi tumorskimi zarodnih celic - recidiva po drugi remisiji.

prisiljeni kemoterapija

Alternativa stopnjevanja odmerkov kemoterapije zmanjšanje presledki med cikli tradicionalni kemoterapijo, običajno z namenom granulocitne kolonije stimulirajoči faktor (G-CSF). Preliminarni rezultati tega pristopa v adjuvantno zdravljenje raka dojke z visokim tveganjem za ponovitev so spodbudni.

Video: Zeliščna lekarna !!! Kemoterapija DOMA! Zelišča in korenine z lastnostmi proti raku

kemoradioterapija

Kemoterapija in obsevanje se dopolnjujeta. Kombinacija teh dveh načinov zdravljenja lahko doseže dobre rezultate pri nekaterih tumorjih. Kemoterapija zmanjša obseg pojavnost primarnega tumorja in odpravlja sistemske micrometastases, vendar je učinkovit vpliv na lokalno napredovalega procesu tumorja je včasih potrebno za radioterapijo.

Z zaporednim kombinirano zdravljenje

V tradicionalni pristop k kombinaciji s kemoterapijo in obsevanjem je, da ugotovite, kaj se šteje za prednost - odprava sistemske metastaz ali zaviranje rasti primarnega tumorja, - in glede na to, da prednost uporabe teh zdravljenj. Glavne slabosti tega pristopa so nezmožnost napovedati, kako se obnašati v tumorja, in zamude pri izvajanju metode zdravljenja, povezane s potrebo čakati na zaključek drugega. Prednosti prvega kemoterapije so, da zmanjša razširjenost tumorja ter obseg in doze pri kasnejšem zdravljenju s sevanjem.

kemoradioterapija

Hkratno kombinirano zdravljenje

sekvenčno kombinirano zdravljenje zgoraj navedene pomankljivosti lahko izognemo s kemoterapijo in radioterapijo izvedemo sočasno.

V idealnem primeru za kemoradioterapija izbran citotoksičnih agentov ki kažejo aktivnost proti tej tumorja, vendar ne povzroči toksične učinke, ki se prekrivajo s stranskimi učinki obsevanje anatomske regije. S tega vidika so še posebej privlačne cisplatina in 5-FU, zaradi česar radiosenzitizacije učinek. Vsaj, in vitro interakcije z obsevanjem in kemoterapijo, je kompleksna in odvisna od načina delovanja teh dejavnikov. Treba je iskati možnosti za zmanjšanje škode sevanju normalnih tkiv med kombinirano kemoradioterapija.

anus rak sečnega mehurja

Kemoterapijo proti raku zadnjika in mehurja omogoča, da teh organov in se izognili prekrivanju stomo. Najbolj učinkovit je istočasna kombinirana terapija z obsevanjem medenice in imenovanje tako 5-FU in mitomicin z rakom anal. Glede na fazo II kliničnih preskušanjih kemoradioterapija, je imenovanje obsevanje na osnovi cisplatina kemoterapijo medenici bila učinkovita z invazivno prehodno karcinomom mehurja.

Rak glave in vratu in rak požiralnika

Možnost široke uporabe terapiji chemoradiation za raka na prsni votlini je omejena zaradi nevarnosti za nastanek resne zaplete, kot je pljučnica in ezofagitis. Pri raku, požiralnika kemoradioterapija je bolj učinkovito kot samo z obsevanjem, vendar se pogostnost lokalne ponovitve ostaja visoka. Kirurška odstranitev prizadetega dela požiralnika po chemoradiation lahko pomaga rešiti problem.

Osnovna kemoradioterapija se pogosto uporablja v tumorjev glave in vratu, povzroča dobre učinke in v nekaterih primerih omogoča, da doseže zdravilo. Njegova prednost pred bolj radikalni operaciji je sposobnost ohraniti organa in njegovo funkcijo in zmanjša pojavnost zapletov. V primerih, ko je zdravljenje chemoradiation neučinkovita ali tumor ponovi, je priporočljivo, da se zatekajo k kirurški poseg.

Zdieľať na sociálnych sieťach:

Príbuzný