Paratiroidni hormon

PTH se izloča iz štirih žlez sosednjih ščitnico v vratu. Masa vsakega od njih je povprečje 40 mg. Dva zgornja žleze običajno nahaja v kapsuli zadnjo ploskev ščitnice in dve manjši - na spodnjem robu. Vendar pa je lokacija obščitnic ni konstantna, in pri 12-15% zdravih ljudi, je tudi peti železo. Obščitnice tvorjena iz tretjega (nižji žleze) in četrte (zgornji) žrela vrečkah. Selitev navzdol, lahko vsak od njih sledijo priželjca v sprednjo mediastinuma. Inconstancy in lokalizacija obščitnic močno otežuje njihovo kirurška odstranitev.
Te žleze sestavljen iz epitelnih celic in stromalnih maščobe. Med epitelijskih celic prevladujejo ti glavni, jasno citoplazmo, ki jih ločuje od večjih vsebujejo zrnatih eozinofilnega citoplazmo oxyphilous celic. PTH je prisotna tako v celico tipov- za različno ureditev sekretorni dejavnosti ostaja nedokazana.

izločanje PTH

Izločanje PTH, ki uravnava ekstracelularno sam kalcijeve koncentracije je pod strogim nadzorom koncentracije. Predlogi med stopnjami PTH in koncentracija kalcija v serumu je opisana s krivuljo sigmoidno, z najbolj strmih odsek krivulje ustreza nujno normalno nihanja serumskih koncentracij kalcija.
Celice od Obščitnice "občutek" koncentracijo ioniziranega kalcija njihovimi receptorji, v relativno velikih količinah nameščena na zunanji strani celične membrane, - avto. Ta receptor je 120 kDa molekulska masa je povezana z G-proteinom in član C-band superdružine receptorjev. Za aminokisline sekvence, homologne avtomobila metabotropnih glutamatnih receptorjev v centralnem živčnem sistemu receptorja-aminomaslene kisline tipa B in velike družine feromonskih receptorjev. Dojemanje ravni kalcija in drugih ionov celic je posredovana z veliko zunajcelični domeni avto. Kot druga konjugiran z G protein pripojenega receptorja, avto obsega sedem transmembranske domene, povezanih znotrajcelične zanke, ki se neposredno ujemajo receptor z G-proteini.
Kmalu potem, ko je bilo odkritje avtomobila pokazale, da mutacija tega receptorja družini genov vodijo k razvoju benigne gipokaltsiuricheskoy hiperkalcemije (SDGG), z občutljivostjo motnjah obščitnicah in ledvično kalcija povzroča. Avto je izražena ne le v obščitnic. So dobro zastopana v tablicah možganov, kože, rasti kosti, želodca in črevesja. C-celic ščitnice, ki jih posreduje spremembe kalcitonina izločanje kot odgovor na povečano stopnjo ekstraceličnega kalcija v distalnem nefron uravnavati izločanje kalcija. Dokazi se pojavljajo v zvezi z vlogo teh receptorjev v drugih tkivih.
Signal za dvig zunajcelične ravni kalcija, kar ima za posledico inhibicijo izločanja PTH je posredovana, se zdi, da je povečanje intracelularne koncentracije kalcija. Avto, ki ga G_q-proteinski vmesniki neposredno s fosfolipaze C, ki hidrolizira fosfaditilinozitol-4,5-difosfata (AOR₂) Za tvorbo drugega znotrajcelične sle - IP3 in diacilglicerol. ČE₃ To se veže na endoplazemski retikulum za javnost kalcij iz membranskih trgovin. To vodi do hitrega povečanja njegovega znotrajcelično koncentracijo, ki ji sledi izboljšano dotok ekstraceličnega kalcija v celice. To je jasno, katere od teh procesov (kalcijev sproščanje iz znotrajceličnih trgovin in dotok zunanjega kalcija) igra pomembno vlogo pri inhibicijo izločanja PTH. Druga snov, ki nastane z delovanjem fosfolipaze C, diacilglicerol, aktivator proteinske kinaze C (občutljivo na kalcij in fosfolipidov). Ta encim vpliva tudi na izločanje PTH obščitnic. Poleg tega je aktiviranje avto zavira nastanek cAMP, kar lahko določi občutljivost obščitnic na ravni zunajcelični kalcij.
S povečanjem koncentracije kalcija v serumu prvotno inhibira izločanje PTH že končal vsebovane v izločevalnih zrncih. To je posledica blokade sekretornega granul fuzija s celično membrano in prazna. Za razliko od večine celic pri kateri eksocitozi izločevalnih zrncih in zahteva prisotnost kalcija zavirajo znižanjem znotrajcelično koncentracijo, paratiroidni celice odzivajo na zmanjšanje kalcijeve povečano izločanje PTH. V teh celic, vloga kalcija izvaja, očitno magnezij. Dejansko, izčrpavanje znotrajceličnih trgovin magnezija povzroča reverzibilno hipoparatiroidizem.
Spremembe v serumu vplivom kalcijevega ne le izločanje PTH, toda njegovo sintezo, mRNA stabilizira preproPTG in po možnosti za povečanje transkripcije gena PTH. Zaloge končal PTH obščitnic na največjem izločanje hitrosti manjka največ 1,5 ure. Zato je v odgovoru na dolgoročno hipokalcemije treba aktivirati sintezo tega hormona.
Razporeditev PTH gen odvisna tudi od stopnje vitamina D: visoka koncentracija l, 25 (OH) 2D zavira proces. PTH sinteza - eden glavnih ciljev zadruge vpliv hormonov na kalcijevega homeostaze. Dejansko pri zdravljenju sekundarnega hiperparatiroidizma pri bolnikih z ledvično osteodistrofija pri dializi uporabi analogov vitamina D.

Sinteza in obdelava PTH

PTH je peptid iz 84 aminokislinskih ostankov z molekulsko maso 9300. Njegovo gen se nahaja na kromosomu 11, kodira prekurzor, ki se imenuje preproPTG ki vsebuje 29 ostankov dodatne aminokislina iz N-terminusa zrelega PTH. V tem delu molekule sestavljajo 23. signala ostanek sekvence ( "pred" sekvenčne) in 6 ostanki prohormon. Signalna sekvenca v molekuli preproPTG opravlja enako funkcijo kot na drugih izločajo proteine ​​z zagotavljanjem posebnih priznavanje peptidne delcev, ki se vežejo na peptidno verigo sintetiziranega z ribosoma in jih vodijo v lumen endoplazemski retikulum.
V endoplazemski retikulum signalna sekvenca peptidaze cepi iz preproPTG in proPTG tvorjenih se transportira z aparaturo Golgi, kjer je encim furinski cepi mu "pro" sekvence. PreproPTG izgine zelo hitro, vendar je razpolovna doba proPTG v celici, je približno 15 minut. proPTG predelava poteka zelo hitro, in to molekulo, za razliko od drugih prohormones (npr pro-insulina), kri ne pride. Leaving aparat Golgi, pakirana v sekretorne PTH granule, v katerem je shranjena pred sekrecijo.

Video: PTH 1200 1000 Pezzolato Drum chipper1

Izločanje in presnova PTH

} {Modul direkt4

Razpolovni čas v serumu PTH je 2-4 minut. V jetrih in ledvicah molekulo nepoškodovano PTH (1-84) odcepimo od aminokislinskih ostankov 33-34 in 36-37 od N-terminalnih in C-terminalnih fragmentov. Nazaj krvi se odlikujejo predvsem C-terminalni fragmenti PTH molekul, ki se filtrirajo ledvice. V kronično odpovedjo ledvic, ti delci akumulirajo v serumu. Medtem ko je primarna dejavnost PTH koncentrirali v njegovi N-terminalni fragmenti, osrednji del in C-terminalni fragmenti tudi očitno niso inertni fragmenti. To je bilo pred kratkim pokazala, da imajo lahko biološki učinek prek lastnega receptor.

Metode za določanje PTH

Trenutno za določanje intaktni PTH (1-84), uporabljene metode imunoradiometričnim (IRMA), ali immunohemilyuministsentnogo (IHLA) dvojni testa protiteles, ki zazna nihanja ravni hormona v območju 10-60 pg / ml (1,6 pmoles / liter). Uporaba protitelesa proti dvema antigensko determinanto (a - poleg N-koncu, in drugi - v bližini C-terminalu molekule) omogoča, da določi vsebino intaktne biološko aktivnega hormona. Te metode so občutljiva in specifična in se lahko določi ne le povečalo, temveč je zmanjšala tudi raven PTH. Če hiperkalciemija posledica hiperparatiroidizmom je treba serumske PTH se povišana, če ni povezana s hiperaktivnostjo obščitnic, je treba zmanjšati koncentracijo PTH. Tako lahko z uporabo teh metod se izvede z diferencialno diagnozo hiperkalcemije.
je izboljšala Kasneje Postopek za določanje intaktni PTH in uporablja samo protitelo za epitop, ki jo tvori aminokislinskih ostankov odseka N-terminalni del molekule hormona (običajno 1. hrbet 6.). To izboljšanje je potrebno, potem ko je bilo ugotovljeno, da je metoda dvojnih protiteles določimo ne le PTH (1-84), ampak tudi posamezni delci, ki nastanejo med in vivo presnovi hormona in akumulirajo pri bolnikih s kronično ledvično insuficienco. V serumu teh bolnikov deliti velike PTH fragmentov ima približno 50% PTH (1-84), dokazljiv metoda dvojnih protiteles. PTH, ki je opredeljena z novimi metodami, ki se imenuje "trdni", "bioaktivnih" ali "nedotaknjeno."

Biološki učinki PTH

Primarna funkcija PTH je ionizirana uredbe kalcija, ki deluje na osnovni triado tarčnih organov - kosti, črevesni sluznici in ledvic. Na absorpcijo kalcija v črevesju PTH deluje posredno s povečanjem proizvodnje ledvic metabolit vitamina D - 1,25 (OH)₂R, in ki poveča absorpcijo kalcija. Končni rezultat vpliva PTH v teh treh organov se zmanjša povečati vnos kalcija v zunajcelični tekočini, m. E. Da bi preprečili hipokalciemije. Odstranitev obščitnic, ki vodijo do hude hipokalcemije in na koncu - za tetanus in smrti.
V ledvicah, PTH neposredno vpliva na reabsorpcijo kalcija, fosfata in bikarbonata. Čeprav količine kalcijevega z natrijem odpravila v proksimalnem zvitem tubulu, globa regulacija izločanja kalcija pojavi v distalnem nefron. PTH poveča močno natrijev reabsorpcijo v distalnem zvitem cevkami. Znano je, da je kalcij aktivno transportira proti elektrokemično gradient, da pa vpliva PTH ni v tem procesu popolnoma jasno. Kljub temu pa je jasno, da omejuje izgubo kalcija v urinu s fiziološkega stališča - je eden od pomembnejših mehanizmov za ohranjanje stabilnosti koncentracije ionov v serumu.
V proksimalnega tubulov ledvic PTH zavira reabsorpcijo fosfata. V tem nefron segmenta fosfata prenesenega poda koničnem membrane celic posebno natrijev fosfat Cothran-sporterom- vir energije za transport natrijev fosfat gradient. PTH zavira reabsorpcijo fosfata in natrija, zmanjša hitrost gibanja transporterja iz citoplazme v koničnem membrano celic. Učinek Količina phospha-turicheskogo PTH je mogoče izmeriti s primerjavo cevasta fosfatni reabsorpcijo (CRF), z zračnostjo (K) in kreatinina fosfata (CRF = 1 - K_f/ K_Creative- CRF običajno giblje 80-97%) ali z izračunom ledvični prag za fosfata v skladu s standardno NOMOGRAMA. Povečano izločanje fosfata z učinkovanjem PTH vodi do spremembe njegove koncentracije v serumu (Hipofosfatemija z hiperparatiroidizem). Poleg tega PTH zavira Na-H-in antiport hiperparatiroidizmom pa je značilna slabša bikarbonata reabsorpcije in enostavno hiperkloremične metabolične acidoze.
Fosfaturichesky PTH učinek preprečuje zvišanje ravni serumskega fosfata z delovanjem hormona o kostne resorpcije povzročajo. Drugače bi bilo nastajanje kalcijevega fosfata kompleksov in (- ledvična primer osteodistrofije) v krvi podaljšana. Zmanjšanje vsebnosti ioniziranega kalcija v krvi pod vplivom sproščenega fosfata iz kosti je pomemben vzrok postopnega sekundarnega hiperparatiroidizma pri odpovedi ledvic, kadar razdalja fosfat zmanjša. V takšnih okoliščinah se tvori nekakšno pozitivne povratne informacije: bolj stimuliran resorpcijo kosti in povečuje raven fosfata, bolj izrazit hiperparatiroidizma.

Mehanizem delovanja PTH

Pri sesalcih tam PTH receptorjev (rPTG) iz dveh vrst. Nekateri od njih (rPTG-1) interakcijo z obema PTH in PTH-podobnega peptida (PTGPP), medtem ko se drugi (rPTG-2) sproži šele nato PTH. Ti receptorji so različno razporejeni v tkivih. Kosti in ledvice rPTG-1 je glikoprotein z molekulsko maso 80000, ki spada v superdružine receptorjev, skupaj z G-proteini. To je značilno strukturo teh receptorjev, ki vsebuje veliko zunajcelično domeno, sedem transmembranski domeno in citoplazemsko rep. PTH veže na zunajcelično domeno receptorja, kar vodi do aktivacije G-proteini. PTH receptorji pripadajo majhno podskupino receptorja peptida hormona, ki vključuje sekretinskih receptorje, vazoaktivni intestinalni polipeptid (VIP), adrenokortikotropni hormon (ACTH) in kalcitonin.
Strukture PTGPP PTH in imajo visoko homologna in podobni strukturi sekretinskih, VIP, kalcitonin in ACTH. Vse te peptidnih hormonov vsebujejo N-terminalno vijačno domeno neposredno pri aktiviranju receptor, podoben sosednja področja, na katerega se veže na receptor. Kar se upoštevanju PTH receptor potreben za aktiviranje aminokislinskih ostankov od 1. do 6. D- okrnjenih analogov, ki nimajo teh ostankov (npr PTH 7-34) vežejo na receptorje, vendar ga ne aktivirati, in so zato konkurenčne antagonisti paratiroidnega hormona. Glavni hormonski receptor vezavna domena obsega sekvenco aminokislinskih ostankov od 18 do 34. mestu. Čeprav intaktni PTH je sestavljen iz 84 ostankov, zaporedje 35-84, očitno, ni potrebna za vezavo na rPTG v kosteh in ledvicah. Vendar pa ne moremo izključiti obstoj enotnega receptorja za tem, da C-terminal sekvenc, ki lahko posredujejo zelo različne učinke PTH.
PTH-1 receptor veže in PTH PTGPP z enako afiniteto. To traja dve G-protein (G_s in G_q) Za aktivno stanje, v katerem se nanašajo na GTP. G protein_s ujema receptorja-adenil lattsiklazoy, s čimer se tvori drugo znotrajcelično sla - cAMP. Protein G tudi_q konjugata z drugimi receptorja efektor sistema - fosfolipaze C, kar poveča koncentracijo medceličnega kalcija in vodi do aktivacije protein-kinaze C, ni jasno, katero od drugega sli (cAMP ali znotrajcelični kalcij, diacilglicerol) posreduje določene celične učinke PTH, ampak naravni poskus kaže sicer vlogo pri regulaciji cAMP gomostaza kalcija in izločanje fosfata. Tako naravni eksperiment pseudohypoparathyreosis (GWP), na kateri povzročajo hipokalciemija in izločanje fosfata neobčutljivosti so nulmutatsii PTH enem izmed alelov gena stimulatorni podenoti G_s-beljakovine - G_s (GNAS1).

Video: Stopnje delovanja v resničnem ginekomastija

PTGPP

PTGPP izločen v velikih količinah pri malignih tumorjev aktivira rPTG-1 in povzroča hudo hiperkalciemijo. Vendar pa je fiziološka vloga PTGPP močno razlikuje od PTH. PTGPP se proizvaja v številnih tkivih kot plod in zrelo organizma. Poskusi z genskim Knockout in PTGPP prekomernim v nekaterih tkivih, kažejo, da je ta peptid ureja širjenja in mineralizacijo hodrotsitov in kalcijev prometa skozi placento, t. E. ki so potrebni za normalen razvoj. V poporodni starostni PTGPP sodeluje v interakciji epitela in mezenhimskega tkiva, določa razvoj mlečnih žlez, kožnih in lasnih mešičkov. Pod fiziološkimi pogoji PTGPP običajno deluje lokalno in ne sistemsko.