Onkologiya-

KP Hanson

Onkološki inštitut. prof. NN Petrov, Ministrstvo za zdravje, St.-Petersburg

vir RosOncoWeb.Ru

Oncogene ErbB2 (HER2 / neu) je na drugem položaju po supressornogogena p53 števila publikacij namenjenih individualni geneticheskomuelementu. Takšno stanje je razumljivo, saj Primer yavlyaetsyaidealnym ErbB2 gen za dokazovanje uspeh molekularne onkologije pri razumevanju temeljnih mehanizmov raka in vrazrabotke bistveno nove diagnostične metode onkologicheskihzabolevany in končno najti patogenetsko terapijo podhodovk tumorja. Bistveno je, da prakticheskoeprimenenie poznavanje onkogenskimi skrbi erbB2 onkologicheskogozabolevaniya najbolj pogoste pri ženskah - rak dojke (BC) (Imyanitov Knyazev, 1991- Yu, Hung, 2000).

Gene ErbB2 (HER2 / neu) je celični homolog v proti-erbB onkogenavirusa eritroblastomy ptic. Njena velikost je 4,5 kb mRNA kodirane informacije v njem za sintezo proteinov P185 (1225 aminokisline) .Ta protein 44% homologije na receptor rastnega epidermalnogofaktora (EGF) (Coussens et al., 1985). Široko izvestnostgen ErbB2 pridobljene po objavi, ki je bila nameščena v samo dejstvo ni aktivirana v tumorjih dojke, noi argumenti regija ErbB2 pomnoževanje splohim prognozo (Slamon et al., 1987). Blagodaryadannoy in številne druge publikacije, klinične raziskave aspektovaktivatsii erbB2 vključno s številnimi znanstvenimi skupinami, na tisoče bolnikov etomtestirovaniyu doživel (Piccart et al., 2000) .V je naš laboratorij sposoben dokazati osnovnyezakonomernosti aktivira erbB2 gen v človeških tumorjih tudi, kotoryi dodatno potrjuje, ko je skupna analiza mezhlaboratornyhdannyh (Imyanitov, knez, 1991 Imyanitov et al., 1992- Imyanitovet al., 1992, 1993- Knyazev sod., 1992).

Trenutno je glavni poudarek raziskovalcev sosredotochenona klinično uporabo monoklonskih protiteles (mAb) do genuERBB2 (Herceptin) in iskanje obljublja nova sredstva vozdeystviyana svojega patološkega aktivacijo predvsem pri raku dojke (Baselga, 2001- Yu, Hung, 2000).

Molekularni mehanizmi aktivacije genov erbB2

ErbB2 je član družine tirozin kinaze receptorja erbB ki sestoji iz štirih funkcionalno medsebojno retseptornyhmolekul, ki igrajo pomembno vlogo pri celični proliferaciji, diferenciacijo in apoptozo. Ta družina vključuje rast epidermalnyyfaktor (EGF ali ErbB1), erbB-2, erbB-3 in erbB-4. Pod deystviemligandov ErbB2 tvori heterodimerov z druge receptorje dannogosemeystva, ki ima očitno močan potenciator effektomna delovnih ustrezne signalne poti (Harari, Yarden, 2000).

Učinek ErbB2 lahko bistveno poveča, ko gena.Superekspressiya erbB2 prekomerno poveča celic tumorjev pri kulturevsledstvie spontanih fosforilacijskih heterodimerov obrazuemyhretseptorami in vsebujejo ustrezne signalne poti, kot so MAPK in PI3K (Harari, Yarden, 2000). Običajno so signali iz receptorjev hitro inaktivira zaradi kompleksov dissotsiatsiiligand-receptor in razgradnjo v lizosomih. Odnakoeti obrambni mehanizmi ne pod superekspressiiERBB2 (Klapper et al., 2000). Posebno mesto v začetni in signalovprinadlezhit erbB3, kot Ta kinaza defekten aktivnostiretseptor močno zastopani v večini epitelijskih celicah, in njegov ko-ekspresija z erbB2 ima zelo transformiruyuschimpotentsialom.

Ugotovljeno, da onkoproteina erbB-2 močno izraženi pri 20-30% tumorjev dojk, in v primeru intraductal (neinvaziven) oblike raka na dojki, je ta vrednost doseže 90% (Slamon et al., 1987- Knyazevet al., 1992- Imyanitov s sod., 1993). Ugotovljeno je bilo, da je ligand-zavisimoyaktivatsii erbB2 pomembna vloga pripada tudi receptorje drugih članov semeystvaetih. Izkazalo se je, da je erbB-1 v stanju obratnoykorrelyatsii s stopnjo estrogenski receptor (ER) in assotsiirovans neugoden potek raka dojke (Harari, Yarden, 1999). V otnosheniisuperekspressii erbB-3 in erbB-4, dobimo nasprotujoči rezultatov, čeprav določena težnja po označenih korrelyatsiis pozitivnih tumorjev in ER velika statusa (Srinivasan et al., 2000).

Eden od pomembnih vidikov celic ErbB2 receptorjev ukrepov je ihsposobnost daje neodvisnost od faktorovrosta premoženja. Na koncu moramo poudariti odnos med superekspressieyERBB2 in ravni ciklin D-type kletki. Aberrant superekspressiyatsiklinov tip D (D1, D2 in D3) aktivira CDK4 in CDK6, vklyuchaetkletochny cikla in spodbuja tumorogeno transformacijo celic (Harari, Yarden, 2000).

Prognostični pomen aktivacije erbB-2 onkoproteina

Kljub obstoju nasprotja v prvem frekvenca rezultatahopredeleniya erbB2 ojačanje, na datum etisvedeniya so precej igro znakov (Piccart et al., 2000). Kot smo že omenili, erbB2 onkogena aktivacija nablyudaetsyaprimerno pri 20-30% raka na dojki. Težje je bilo pri oceni stopnje ErbB2 genov ekspressiiprodukta - P185 beljakovin. Prvič, velika študije chislosootvetstvuyuschih z imunohistokemijo, ki je delno kvantitativno v naravi izvedena. Zachastuyupredstavlyaetsya precej težko razlikovati med gena patologicheskoyaktivatsiey (velikega povečanja njegovega izražanja) in "fiziološka"Zneski ErbB2 proteina. Drugič, večina immunogistohimicheskihrabot izvedli na arhivski patološkega srezah- čeprav teoretično, kot material je idealen študije cilj dlyaretrospektivnyh, uporaba parafinske blokovsopryazheno z dodatnimi tehničnimi težavami, kot cilj kakdegradatsiya antigenov zaradi neustreznega konservatsiiobraztsov, različne občutljivosti različnih protiteles, itd Tretjič, Zgodnja dela vedno ne razlikujejo med membrano in tsitoplazmaticheskimokrashivaniem ERBB2- očitno klinični pomen predstavlyaettolko obliki receptor beljakovin (van de Vijver, 2001). Na splošno velja, natančno izvedene študije kažejo visoke urovenkonkordantnosti med erbB2 pomnožitev gena in ostrim uvelicheniemkolichestva membrane P185 izdelka.

Velika večina raziskovalcev se strinjajo, da je aktivatsiyaonkogena erbB2 povezano s slabo prognozo. Pogosto vloga škodo, se zdi, da ErbB2 posredovane, tako kakamplifikatsiya in prekomerno tega gena je povezana z "klasična"prognostični parametri, kot so pozno fazi bolezni, metastaze na bezgavke differentsirovkiopuholi nizki ravni, indeks visoko mitotićnega, aneuploidno, otsutstvieestrogenovyh receptorjev, itd Vendar pa mnogi ukazyvayuttakzhe delo sami, neodvisno od drugih dejavnikov prognosticheskoeznachenie aktivirana erbB2. Bistveno, da taka zakonomernostispravedlivy in ruski bolniki: predvsem naša sobstvennyeraboty pokazala močno povezavo med pomnoževanjem ErbB2 ponovitve raka dojke karamela (Imyanitov et al, 1992- Imyanitov et al, 1993).

Treba je poudariti, da čeprav je samo dejstvo, prognostično znachimostigena erbB2 in drugi molekularni markerji za nastoyaschemumomentu nobenega dvoma pri izbiri strategije zdravljenja reshayuscheeznachenie je podana po vseh tradicionalnih označevalcev za prognozo. Tako bolezen, lahko informacije o stanju ErbB2 sodelujejo le pri zatrudnitelnyhsluchayah in obravnavati kot dodatno. Zlasti študija pritegnil bolshoevnimanie posvečen pomen ERBB2pri zgodnje (predvsem nerazsejanega) oblike raka dojk. Ugotovili so, da se lahko podatki o aktiviranju ErbB2 gena kažejo neobhodimostiintensifitsirovat pooperativne opazovanje in morda modifitsirovatskhemu zdravljenje. Še bolj zanimivo je vprašanje ErbB2 amplifikatsiigena neinvazivno obliko raka dojke. Pokazala, da aktivatsiyaERBB2 korelira z negativnimi značilnostmi raka dojke in situ, zlasti s akne tipa in nizko stopnjo differentsirovki.Odnako, še vedno ostaja nejasno, ali združenje obstaja mezhduamplifikatsiey erbB2 in tveganje degeneracije karcinom in situ raka dojke obliki vinvazivnuyu, t.j. ali ne upošteva status ErbB2 privybore obsega kirurgijo.

Drug pomemben vidik problema - prognozirovanieeffektivnosti tumor terapija, ki temelji na oceni ErbB2-statusa.Dannoy temo predmet številnih raziskav, rezultatykotoryh zdaleč ni enostavna. Kljub temu pa je glavni zaključek svoditsyak ki z visoko prsne tumorske ErbB2-retseptoraokazyvayutsya bolj odporne na vse vrste protivoopuholevyhvozdeystvy (kemo- in radioterapijo gomono-) (Mass, 2000).

Tehnike za določanje ErbB2

Je razvil številne tehnik poučevanja oceni erbB2 statusaopuholey, med katerimi obstajajo tehnike primerne le dlyaissledovatelskih goli, kot tudi tiste, ki so bili uporabljeni vsakodnevno klinično prakso (van de Vijver, 2001). V cilji kachestvemolekulyarnyh v različnih primerih DNA, RNA, proteini iliretseptornye. Mogoče šteti za splošno sprejeto, da je najbolj primerno v situgibridizatsiya fluorescenčne (FISH) za otsenkiamplifikatsii gena erbB2. Vendar pa niso vsi praktično laboratoriiispolzuyut FISH, predvsem zaradi svoje kompleksnosti in dlitelnostivypolneniya. Sauzern- in Northern blot in različne variacije polimeraznoytsepnoy reakcijo, ki služijo za ciljanje DNA in RNA primenyayutpreimuschestvenno za raziskovalne namene (Dowsett sod., 2000).

V praksi doslej prevladujoča prinadlezhitimmunogistohimicheskomu (IHK), ki določa erbB2. To metodikadostatochno specifična, hitro in enostavno izvedljivo, in je na voljo za večino laboratorijev. Ker je občutljivost IHC zavisitot mAb, ki se uporablja, je priporočljivo, da delo s standardnim naboramiantitel, zlasti HercepTestTM podjetju "DAKO" (Espinoza, Anguiano, 1999). Možno je, kljub temu, da avtomatizacija FISHi približevanje PCR postopki do praktičnih težav lahko izmenitsituatsiyu, in te tehnike bo nadomestil manj specifično IHC.

terapija cilj proti raku - erbB2

ErbB2 receptor-je postala v zadnjih letih, glavni molekularni cilj, ki si prizadeva za iskanje novih sodobnih metod zdravljenja na različne načine RMZh.Izvesten posebno zatiranje ErbB2 dejavnosti prvo mesto med njimi vsekakor pripada Ica ekstrakletochnomudomenu receptorske beljakovine (Yu, Hung, 2000). Sprva byloustanovleno tem mišjim mAb 4D5 sposobnost, da zavira rast kletokRMZh s povečano ekspresijo ErbB2. Vendar myshinyhMKA imunogenost omejiti njihovo klinično uporabo (Baselga, 2001). Poetomumyshinye mAb 4D5 je podvržen postopku ti humanizacijo, tj soediniliih domene, ki določa komplementarnost na receptor erbB2 SG1-humanega imunoglobulina. Nastalo mAb pojavil vysokoeffektivnymsredstvom supresijo rasti tumorskih celic in pridobili shirokuyuizvestnost imenovano zdravilo Herceptin (trastuzumab). Oniproshli podrobne predkliničnih in kliničnih preskušanj ter za zdravljenje metastatskega uspeshnoispolzuyutsya erbB2 rakom dojke, pozitivnimi (Baselga, 2001). Herceptin ima izrazito pogoje protivoopuholevoyaktivnostyu v monoterapiji ali v kombinaciji z izvestnymihimiopreparatami (taksanov, antraciklina antibiotikov iproizvodnymi platino).

Veliko manj je doslej znano, so drugi pristopi k modifikatsiiekspressii erbB2. Tako, na primer, je bilo dokazano, vozmozhnostinaktivatsii gen erbB2 na transkripcijske ravni preko adenovirusnogobelka E1A. Ta protein zavira rast eksperimentalno in metastazirovanieopuholey označen s prekomerno ekspresijo ErbB2. To pokazaltakzhe njihovo učinkovitost v fazi I kliničnih preskušanjih (Yu, Hung, 2000).

Prekomerna ekspresija ErbB2 je neizogibno v kombinaciji z visokimi urovnemaktivnosti ustreznimi tirozin kinazo. Zato lahko dannogofermenta inhibitorji imajo antitumorsko aktivnost, ki nashlopolnoe potrjen v izvedenih preskusov. Najbolj podrobnoizuchen tirozin kinaze ErbB2-emodin zatiranje fosforiliruyuschuyuaktivnost encim in tumorske rasti (Zhang et al., 1995).

Opisano uspešne poskuse za zatiranje erbB2 receptorsko pomoschyugennyh konstruktov, ki kodira intracelularni proti ErbB2 odnospiralnyeantitela (Yu, Hung, 2000). Podobne učinke imajo takzhegeneticheski inženiringom proti ErbB2 mimetičen peptid.

Zaviralni učinek na ErbB2 prekomerno obladayutproizvodnye receptorja retinojske kisline, zlasti v kombinaciji z himiopreparatami.V nedavno pritegnilo cepiv pozornost ustvarjanju proyavlyayuscheyaktivnost proti tumorjem prekomerno erbB2 (Murrayet al., 2000). Z uporabo cepiv beljakovin in DNA upravlja dostichingibirovaniya erbB2 prekomerno ekspresijo in zatiranje prsi rast spontannyhopuholey pri miših.

Končno, specifična blokada ErbB2 genskega prepisovanja vozmozhnodostich uporabo protismiselni oligonukleotid (ao) (Roh sod., 2000). Vezava SA komplementarno mRNA vodi v njeno degradacijo, posledično sinteze blokira receptor erbB2. Predpostavlja se, da je lahko JSC bolj učinkoviti inhibitorji ErbB2.

Torej, dosežen na datum razumevanje biologicheskoyroli erbB2 v normalni fiziologiji in v tumorskih celicah rostestalo ključ do racionalno izbiro terapevtskih strategij, ki temeljijo na posebnih učinkov na ustrezne metabolicheskieputi. Zdravljenje tumorjev dalo nov kakovosti zaradi vnedreniemtumorspetsificheskih protiteles, usmerjenih proti ErbB2. Naryadus so te spremembe in številne druge nove antitumorska sredstva, med katerimi so inhibitorji kinaze tirozin zaviralcev transkripcijskih vezave liganda in. Iskanje Vedetsyaintensivny za druga sredstva za vplivanje na različnih zvenyasignalnyh kaskad, povezanih z erbB2. Kljub sereznyeuspehi uporabljati dosežke temeljne znanosti v klinicheskoypraktike, je še vedno veliko nejasnosti točk funktsionirovaniyaERBB2, ki ne dovoljuje, da ovrednoti svojo napovedno vrednost diagnosticheskoei in odnose z hormonskih signalov.

Poleg tega je naše znanje o rastnih faktorjev in receptorjev molekularno narave vzaimodeystviymezhdu kot erbB2 nedostatochny.Eto preprečuje iskanjem specifičnih podatkov antagonistov molekule, ki bi lahko imele protitumorsko aktivnost. Očitno je, da so vitalne funkcije celic, vključno z epitelnih, nahoditsyapod nadzor ne enega, ampak več signalizacije. Vyyasnenievzaimodeystvy med ErbB2 proteina in G1-proteinskih receptorjev, receptorjev citokinov, adhezijskih molekul, itd novyegorizonty odpreti tako za osnovne raziskave in poiskanovyh pomočjo antineoplastične terapije.

Nejasno ostaja, in nekateri vidiki deystviyaanti-erbB2 mehanizem protitelesa, zlasti njihovo zmožnost za izboljšanje kardiotoksichnosthimiopreparatov. Morda bo skrivnost je rešena, kogdastanet jasno, kot erbB2 receptorji vplivajo na apoptozo. Nesomnennoodno: bolj težke praktične naloge, ki si jih postavljamo, zastavljajo več vprašanj, ustvarjen vzaimoproniknoveniemfundamentalnyh in kliničnih študij.

Reference:

1. Imyanitov SL Knyazev PG Onkogena aktiviranje erbB-2 onkoproteina prognoztecheniya in raka na dojki pri človeku // težave. Oncol. - 1991.- T. 37? 5 - C. 527-534.

2. Imyanitov SL, Chernitsa OI Ivanova OA itd Amplifikatsiyaonkogena erbB-2 (HER-2 / NEU) v tumorje -. prognosticheskiymarker verjetnost ponovitve // ​​strokovno. Oncol. - 1992. - T. 14,? 4. - C 25-29.

3. Baselga J. Klinični poskusi Herceptin (trastuzumab) // Eur.J. Rak. - 2001. - Vol. 37, Suppl 1 - str S18 - S24.

4. Coussens L., Yang-Feng T.L., Liao Y.-C. s sod. Tirozin kinasereceptor z obširno homologijo do ESPG delnic receptorjev chromosomallocation z neu onkogena // Science. - 1985. - Vol. 230. - P.1132 - 1139.

5. Dowsett M., Cookovo T., Ellis I. et. al. Ocena HER2status pri raku dojke: zakaj, kdaj in kako? // Eur. J. Cancer.- 2000. - Vol. 36. - str 170-176.

6. Espinoza F., Anguiano A. HercepTest Test: drug vidik // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 2293-2294.

7. Harari D, Yarden Y. Molekularni mehanizmi povezane ErbB2 / HER2action pri raku dojke // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - P. 6102- 6114.

8. Imyanitov E.N., Chernitsa O.I., Serova O.M., Knyazev P.G.Rare pojav pomnoževanje HER-2 (erbB-2 / neu) oncogenein bolnikih raka jajčnikov // Eur. J. Rak. - 1992. - Vol. 28A.- P. 1300.

9. Imyanitov E.N., Chernitsa O.I., Serova O.M. s sod. Amplificationof HER-2 (erbB-2 / neu) onkogena kot najpomembnejši prognosticfactor v skupini bolnikov ruskih rakom dojke // Neoplasma.- 1993. - V. 40. - P. 35 - 39.

10. Klapper L.N., Waterman H., Sela M., Yarden J. tumorsko inhibitoryantibodies z njo-2 lahko / ErbB-2 deluje tako da zaposli c-CBL in enhancingubiquitination sklepnih-2 // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P.3384 - 3388.

11. Knyazev P.G., Imyanitov E.N., Chernitsa O.I. s sod. Amplificationof erbB-2 (HER-2 / NEU) onkogena v različnih neoplazem patientsfrom USSR // Oncology. - 1992. - Vol. 49. - str 162-165.

12. Masa R. Vloga HER 2 izražanje pri napovedovanju responseto zdravljenja pri raku dojke // Semin. Oncol. - 2000. - Vol. 27, Suppl 11. - str 46-52.

13. Murray JL, Przepiorka D IOANNIDES CG. Klinične študije ofHER-2 cepiva / specifično-neu // Semin. Oncol. - 2000. - Vol. 27, Suppl 11. - str 71-75.

14. Piccart M.J., Di Leo A., Hamilton A. HER2: a 'predictivefactor` pripravljen za uporabo v vsakdanjem upravljanju cancerpatients dojk? // Eur. J. Rak. - 2000. - Vol. 36. - P. 1755-1761.

15. Roh H., Pippin J.A., Green D.W. s sod. HER2 / neu antisensetargeting človeškega raka na prsih // Oncogene. - 2000. - Vol.19. - P. 6138 - 6143.

16. Slamon D.J., Glarn G.M., Wong specifične gostote s sod. rak Human dojke: korelacija ponovitve in preživetje s ojačanje theHER-2 / neu onkogena // Science. - 1987. - Vol. 235. - P. 177 -182.

17. Srinivasan R., Gillett C.E., Barnes D.M., Gillick W.J. Nuclearexpression C-erbB-4 / HER-4 receptorja rastnega faktorja v invasivebreast raka // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 1483-1487.

18. van de Vijver M.J. Ocena potrebe in appropriatemethod za testiranje za človeški EGFR-2 (HER2) // Eur. J. Rak. - 2001. - Vol. 37, Suppl 1 - P. S11- S17.

19. Yu D., Hung M.C. Čezmerno ErbB2 pri raku in ErbB2-targetingstrategies // onkogen. - 2000. - Vol. 19. - P. 6115-6121.

20. Zhang L., Chang C. J., Bacus S.S., Hung M.C. Zatreti transformationand inducirane diferenciacijo Her-2 / prekomerno-neu rak dojke celic z emodin // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. - P.3890 - 3896.