Onkologiya-

S.A.Tyulyandin

Ruski Cancer Research Center NN RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

Septembra 2001 je postal na voljo uradna priporočila Sedmoymezhdunarodnoy konference na vso spremljajočo terapijo za raka dojke, ki je potekal februarja 2001 v St. Gallen (Švica) [1]. Ta konferenca je naslovljena kritičnih vprašanj lecheniyaoperabelnogo raka na dojki, ki je služil kot priporočili podlaga dlyavyrabotki za adjuvantno terapijo. Itogivazhneyshih raziskavam na voljo za poslednie3 leto, na kratko povzeti v tabeli 1.

Tabela 1.
Rezultati znanstvenih raziskav kot podlaga za vyrabotkirekomendatsy.

Občutljivosti geni.

BRCA1 in BRCA2 kodirajo proteine, ki igrajo pomembno vlogo pri genomu podderzhaniistabilnosti [3]. Študije dajejo osnovaniyapredpolozhit, da so mutacije teh genov odgovorna za 30-40% nasledstvennoypredraspolozhennosti za rakom dojke, kar kaže nalichiedrugih, še nepriznane dovzetnosti genov. Poskolkuskrining ženske s povečanim tveganjem za podedovane molochnoyzhelezy raka trenutno neučinkoviti, prednostnih otdaetsyaprofilakticheskim ukrepi [4]. Ti vključujejo preventivno dvuhstoronnyayamastektomiya (boleechem dojki 90% zmanjšanju tveganja za raka) in bilateralno ooforektomijo (zmanjšanje tveganja 50-70%) [5-8]. Ker mutacije prevoznikov genaBRCA1 rakom dojke, ne vsebuje receptorje estrogena je še vedno nejasnih roltamoksifena kot profilaktično sredstvo [9-11]. Ne opredelenrisk hormonsko nadomestno zdravljenje pri ženskah z nalichiempredraspolozhennosti za rakom na dojki. Vendar pa se je pokazalo, da lahko uporaba oralnih kontracepcijskih sredstev poveča tveganje za raka na dojki pri ženskah z razvitiyaraka genske mutacije BRCA1,2 [12].

Kemoprofilakso.

Objavil rezultate več velikih randomiziranih uporabo issledovaniypo tamoksifena za preprečevanje dojke zhelezyu ženske s povečanim tveganjem za raka [9,10,13]. Meta analiza teh issledovaniysvidetelstvuet znatno tamoksifena snizhatrisk sposobnost raka dojke s prisotnostjo estrogenske receptorje [14]. To je še vedno izjemen pomen tamoksifen pri ženskah z geneticheskoypredraspolozhennostyu rakom dojke in vzaimootnoshenies nadomestno zdravljenje [11,13,15]. Je pokazanotakzhe da fenretidin, analog vitamina A je profilakticheskiyeffekt pri ženskah z ohranjenim menstrualnega funkcijo, ki posluzhiloosnovaniem za zdaj klinicheskihissledovany globino [16].

Zdravljenje duktalni karcinom-in-situ (DCIS).

Pri izbiri metode kirurškega zdravljenja preference sleduetotdavat ohranjanje operacijo brez opravljanje podmyshechnoylimfadenektomii. Le v primeru nizke stopnje DCISbolshih velikosti mastektomiji storozhevogouzla priporočljiva pri biopsiji ali aksilarno seciranje. Kasnejše radialni terapiyai tamoksifen znatno zmanjšana in tako nizki riskretsidiva bolezni [17-21].

Kirurško zdravljenje raka dojke.

Prav tako pogosto uvaja postopke organov perspektivnymschitaetsya takojšnje bolnikov dojke rekonstrukcija razlichnymimetodami, ki zahtevajo zmogljivost mastektomii.Bolshoe prejetih širijo bezgavke biopsijo, pozvolyayuschayas velika verjetnost (90%), da ugotovi stanje in da bi se izognili opravljanju podmyshechnyhlimfouzlov limfadenektomija otsutstviemmetastazov pri ženskah z aksilarna bezgavke. Ostaja dvom o vozmozhnostishiroko uporaba tega pristopa zahteva visoko kvalifikatsiihirurga in izkušnje takih operacij, kot tudi sootvetstvuyuschegooborudovaniya [22-24]. Nejasno ostaja, prognostične znachenieimmunogistohimicheskogo odkrivanje micrometastases v kontrolnih bezgavk [25].

Pooperativna radioterapija.

Radioterapija je potrebna sestavina kompleksnogolecheniya po resekciji dojke. Provedennyyanaliz prikazuje izvedljivost vodenje posleoperatsionnoyluchevoy terapijo pri opravljanju mastektomiji [26]. Vendar etodostoverno povečuje tveganje za smrt zaradi drugih vzrokov, pervuyuochered od bolezni srca in ožilja, ki zanika netvyigrysh radioterapije [27]. Zato naznachenieluchevoy prikazani samo terapijo pri bolnikih z visokim tveganjem za relaps razvitiyamestnogo (PT3 in / ali ima 4 ali več metastaz podmyshechnyelimfouzly) in ne izboljša rezultate zdravljenja bolnikov s tumorji ali menshimirazmerami 3 in manj aksilarna metastaz limfouzly.Trebuet nadaljnji študiji varnosti adyuvantnoyluchevoy zdravljenje pri bolnikih, ki so prejemali adjuvantne antratsiklinyili taksane.

Bioterapija in monoklonska protitelesa.

Trenutno raziskali veliko število zdravil (monoklonska protitelesa z različnimi vrstami receptorjev in angiogenezo ingibitorovtirozinkinazy itd) razvit na osnovi biologicheskihosobennostey celice raka dojke. Ta velika chislatolko monoklonska protitelesa proti HER2 / neu (trastuzumab, Herceptin), družino receptorjev receptorjev za epidermalni rastni faktor, dokazali njegovo učinkovitost tako samostojno in sochetaniis kemoterapije pri zdravljenju bolnikov z metastatskim molochnoyzhelezy raka [28, 29]. Nadaljuje študij trastuzumaba pri zdravljenju kachestveadyuvantnoy bolnic z operabilnim rakom dojke.

Dejavniki napovedovanje učinkovitosti zdravljenja adjuvantno.

Edini napovedni dejavnik imajo klinično pomembne, je vsebina estrogenske receptorje in progesterona tumorjev, povezana z zdravljenjem učinkovitosti gormononalnoy [30]. SoderzhanieHER2 označevalcev tumorskih tkiv proliferativnih aktivnosti in drugiefaktory ni potrjena klinični pomen.

Predoperativno (neoadjuvantna) sistemsko terapijo.

Predoperativno kemoterapijo ne izboljša dolgoročno rezultatovlecheniya, in sedaj je njegovo izvajanje prikazana le za tiste bolnike, ki ne opravljajo operacijo-prsi ohranjanje najpomembnejše faze. Predoperativno hormon letrozol boleeeffektivna kot tamoksifen [31]. To dejstvo, kakor tudi znacheniepredoperatsionnoy hormonska terapija zahteva potrditev provodimyhv trenutne raziskave.

Endokrina terapija za mlade bolnike.

Nosilna samo adjuvantno kemoterapijo je nedostatochnymdlya mladi bolniki s prisotnostjo estrogenskih receptorjev, zatiranje funkcije jajčnikov obuslovlenonedostatochnym kombinatsiyamitsitostatikov uporablja [32]. Adjuvans endokrina terapija, vklyuchayuschayaanalogi sproščujočega hormona luteinizirajoči hormon (LHRH) in tamoksifen, po nekaterih randomiziranih raziskav je ravnoyeffektivnostyu z adjuvansom kemoterapijo [33-36]. Na disseminirovannyhbolnyh kombinacija tamoksifena in LHRH analog effektivnostlecheniya poveča v primerjavi z označbo samega vsakega sredstva [37]. Če je adjuvantno zdravljenje ni bilo dokazano preimuschestvoodnovremennogo kemoterapije in izklop jajčnikov menstruacije bolnikih s pozitivnim receptorje estrogena [38]. To ne pomeni ukinitev adyuvantnoyhimioterapii pri mladih bolnikih z ohranjeno menstrualnega funktsieyi prisotnost estrogena in progesterona receptorjev v tumorju notrebuet nadalje preučiti vlogo kemijskega zaviranje funktsiiyaichnikov povezavi z tamoksifen po adyuvantnoyhimioterapii potekala.

kemoterapijami.

Meta-analiza je pokazala prednost uporabi adjuvantne rezhimovs antraciklini primerjavi z CMF [39]. Ni bilo, da je uporaba kombinacije, ki vsebujejo antraciklinov prichinoyotdalennyh srčne funkcije [40]. Izkazalo se je, da je imenovanje klassicheskiyCMF ustni ciklofosfamid za 14 dneyeffektivnee različnih izvedbah CMF z intravenskim ciklofosfamidom [41-43].

Uporaba adjuvansom paklitaksela po kombinacije več kursovlecheniya vsebujoč antraciklinov je populyarnymposle objava predhodnih rezultatov ene randomizirovannogoissledovaniya [ `44]. Vendar pa je po analizi, kakor tudi rezultatydrugogo randomizirano preskušanje brez uluchsheniyaotdalennyh rezultate dodatkom paklitaksela. Izboljšanje rezultatovot dodajanje paklitaksela so opazili le pri bolnikih z otritsatelnymiretseptorami. Ker dodajanje paklitaksel uvelichivaetsyaprodolzhitelnost adjuvantne kemoterapije neznani paklitaksela sama podaljševanje uluchshenierezultatov odgovorna za terapijo v tej skupini bolnikov [45, 46].

Rezultati štirih randomiziranih raziskav so pokazali otsutstviepreimuschestva adjuvantno visoke odmerke kemoterapije z peresadkoystvolovyh celic [47-50]. Zgodnje Pojav adjuvantne kemoterapije, kot tudi povečati trajanje (od 3 do 6 tečaji) himioterapiiuluchshaet dolgoročne rezultate pri bolnikih s tumorji v odsotnosti retseptorovestrogenov [46, 51, 52].

Tamoksifen ni primerno za bolnike s odsotnost retseptorovestrogenov tumorja. Sočasna kemoterapije in tamoksifenau teh bolnikov vodi do slabe dolgoročne rezultate [53, 54].

Prognoza in napovedovanje učinka.

Najpomembnejša razlika od prejšnjih let je, da je danes vsemoperabelnym bolniki z rakom dojke kaže provedeniesistemnoy adjuvantno zdravljenje. Tudi pri bolnikih z minimalno (manj kot 10% napredovanje bolezni za 10 let) progressirovaniyanaznachenie tveganje adjuvans tamoksifen zmanjša pogostnost kontralatelnogoraka dojke [9].

Najpomembnejši napovedni dejavniki so prisotnost in chisloporazhennyh aksilarnimi bezgavke. Pri bolnikih brez aksilarna bezgavk metastazovv napoved pervichnoyopuholi z velikostjo (PT), stopnjo diferenciacije tumorja in bolnikovo starostjo določi.

Izbira adjuvans odvisna od občutljivosti ilirezistentnostyu hormonskih vplivov na osnovaniisoderzhaniya bolezen estrogenski receptor in / ali progesterona opuholevoytkani. Verjetno je, da je potencial hormonsko občutljiv tumor, četudi 1% tumorskih celic vsebujejo receptorje za steroidnymgormonam skladu imunohistokemično študiji. Vmestes izbire med kemoterapijo ali hormonsko terapijo baziruetsyana mnogih dejavnikov, vključno z učinkom napovedovalne gormonoterapii.Tak, bolnice z lezijami dvema aksilarna vozlišč in visoko otekanje estrogenskih receptorjev (več kot 90% kletoksoderzhat estrogenskih receptorjev), uporabno za označevanje tolkoendokrinnuyu terapijo pri medtem ko bolniki z lezijami chetyrehlimfouzlov in rahlo pozitiven tumorja estrogenskih receptorjev (9% celic vsebujejo receptorje estrogena), je priporočljivo, da naznachenieadyuv strjevanje kemo-hormonov. Nejasno ostaja vrednost giperekspressiiHER2 / neu, p53 mutacijo, proliferativnih aktivnost dlyavybora označevalcev adjuvantno zdravljenje.

Priporočila za terapijo adjuvans.

Kot je bilo že omenjeno, mogutbyt najpomembnejši prognostični dejavnik ostaetsyanalichie in število metastatskih lezij aksilarno limfouzlov.Bolnye z odsotnostjo metastaz v aksilarna bezgavk razdeljeni v skupine z nizko in visoko tveganih osnovaniisoderzhaniya estrogenske receptorje v velikosti tumorja pervichnoyopuholi, stopnja diferenciacije in starosti pacienta (glej. Tablitsu2 ).

Tabela 2.
Prognostične skupine bolnikov z rakom dojke otsutstviemmetastazov regionalnih bezgavk.

prognostične skupine	endokrina tumorja	hormon neodzivnih tumorja
nizko tveganje	ER + in / ali v prisotnosti ER + vse znaki navedeni spodaj: pT ? 2 cm 1 in stopnja diferenciacije starost ? 35 let.	no
visoko tveganje	ER + in / ali v prisotnosti ER + vsaj eno od naslednjih lastnosti: pT > Ali 2 cm stopnja diferenciacije ali 2-3 starost < 35 лет.	ER- in Pn

Tabela 3.
Priporočila za adjuvantno terapijo pri bolnikih z operabelnymrakom dojke.

Endokrine in menstrualne stanje	rizična skupina
	N-		N +
	nizko tveganje	visoko tveganje
Hormonsko občutljiv tumor.
menstruacijo	Tamoksifen ali nič	Jajčnikov funkcijo (ali LHRH analog) + tamoksifen [+ kemoterapija] ali tamoksifen + kemoterapija [+ funkcija jajčnikov (ali LHRH analog)] ali tamoksifen ali Funkcija jajčnikov (ali LHRH analog)	Tamoksifen + kemoterapija [+ funkcija jajčnikov (ali LHRH analog)] ali Funkcija jajčnikov (ali LHRH analog) + tamoksifen [+ kemoterapija]
pomenopavzi	Tamoksifen ali nič	tamoksifen ali kemoterapija + tamoksifen	Kemoterapija + tamoksifen ali tamoksifen
hormonski odporne tumorji
menstruacijo	-	kemoterapija	kemoterapija
pomenopavzi	-	kemoterapija	kemoterapija

N - odsotnost metastaz v aksilarno bezgavke na
N + - prisotnost metastaz v aksilarno bezgavke na
[] - priporočila, je ustreznost katerega ocenjena na nastoyascheevremya v randomiziranih kliničnih raziskavah.
LHRH analog - vseh študijah so bile izvedene z uporabo goserelin (Zoladksa AstraZeneca, Velika Britanija).

Bolniki z odsotnost zasevkov v aksilarna bezgavkah.

Pri bolnikih, ki nimajo zasevkov v pazdušnih limfouzlahvybor adjuvantno zdravljenje je odvisno od tveganja. Za bolnyhs je tamoksifen majhnim tveganjem, ki temeljijo na hormonsko terapijo vyboradlya drog adjuvantno. Raziskovali smo izvedljivosti pred menopavzo bolnyhv off funkcijo yaichnikovs uporabljajo LHRH-ja analogi za obdobje 2 let. Pri bolnikih z vysokimriskom in odsotnosti receptorje estrogena v tumor pokazanoprovedenie adjuvantno kemoterapijo. Pri bolnikih z polozhitelnymiretseptorami kot sistemsko adjuvantno zdravljenje predpolagaetsyaispolzovat endokrinem zdravljenju (npr tamoksifenom ali jajčnikov vyklyucheniefunktsii ali kombinacije hormonskih manipulacij) samostojno ali v kombinaciji s kemoterapijo.

Bolniki z metastazami v aksilarna bezgavkah.

Čeprav je v teh priporočil Ni ločevanja bolnyhs metastatskega aksilarnimi bezgavkami, njihova prognozopredelyaetsya, predvsem število metastaz. Na bolnyhs pomanjkanja estrogena receptor v tumor, neodvisno od funkcije prikazano sostoyaniyamenstrualnoy adjuvans himioterapii.U bolniki s pozitivnimi receptorji priznano tselesoobraznymsovmestnoe uporabo kemoterapije in tamoksifen. Bolnikov ssohranennoy menstrualne funkcije in število prizadetih limfouzlov3 manj dovoljene namene kot adjuvans terapiivyklyuchenie funkcije jajčnikov, medtem ko prejema tamoksifena.U starejših bolnikov s prisotnostjo samotnih metastaz vlimfouzly in visoko v estrogenskih receptorjev v opuholimozhno omejiti tamoksifena.

Z različnimi metodami sistemskega zdravljenja adjuvantno.

zaustavitev jajčnikov.

Onemogoči funkcijo ovarijev z različnimi metodami pri bolnikih operabelnymrakom dojke z ohranjenim menstruacijskega funkcijo ubeditelnoprodemonstrirovalo izboljšati dolgoročne rezultate comparisonwith kontrole [55]. jajčnikov funkcijo izklopa tselymryadom spremljajo hude takojšnjih in dolgoročnih stranskih učinkov, zato je v zadnjem času zelo razširjena otkazot ovariektomizirane in izvaja prehod na začasnih kemičnih analogi preko kastratsiis LHRH, goserelin npr. To je pokazalo, da sovmestnoenaznachenie goserelin in tamoksifen okrepi učinek njih [37] kazhdogoiz. Uvedba goserelina 2 leti odnovremennympriemom tamoksifen je alternativa himioterapiiu bolnikov z ohranjenim menstrualne funkcije in polozhitelnymisteroidnymi receptorjev za 5 let, ko število metastatskih lezij limfouzlov3 in manj kot [33-36, 56-58]. Je upravičeno imenovanje gozerelinai tamoksifen za mlade bolnike, katerih menstrualni funktsiyaposle adjuvantno kemoterapijo se ohrani. Trajanje Izuchaetsyaoptimalnaya imenovanja goserelina (2, 3 ili5 -ov).

Tamoksifen.

Tamoksifen je primarna droga za adyuvantnoygormonoterapii pri bolnikih z rakom dojke s steroidnyhretseptorov prisotnosti v tumorjih [59]. Tamoksifen v odmerku 20 mg na techenie5 let vodi do znatnega izboljšanja dolgoročne rezultatovlecheniya. Ni dokazala, da povečanje trajanja sprejem svyshe5 letih izboljšuje in splošno vyzhivaemosti.Prodemonstrirovano brez bolezni, ki pozna pojav tamoksifen (boleechem 2 leti po operaciji) uluchshaetotdalennye pa povzroči pri ženskah s pozitivnimi receptorji [60] .Eksperty potrebno poudariti da je danes ispolzovanieingibitorov aromataze namesto tamoksifen med adyuvantnoygormonoterapii se lahko izvede le v okviru kliničnih issledovaniyi ne more biti rek omendovano za uporabo v splošni praksi.

Kemoterapija.

Čeprav je razvidno zmerno vendar znatno uluchsheniebezretsidivnoy in skupnega preživetja, kombinirano vsebujejo antraciklin kombinatsiipostepenno izpodrine CMF med adyuvantnoyterapii [39]. Izkazalo se je, da optimalni odmerek doksorubicina kombinatsiyahsostavlyaet 50-60 mg / m2. Višji odmerki doksorubicina uluchshaetrezultaty brez zdravljenja, vendar poveča toksičnost zdravljenja, zmanjševanja odmerka vremyakak doksorubicin znatno poslabša pokazatelivyzhivaemosti [44, 61,62]. Klasična kombinacija CMF s ciklofosfamidom peroralnympriemom v 14 dneh lahko ispolzovanapri adjuvantne kemoterapije, zlasti pri bolnikih sprotivopokazaniyami z imenovanjem antraciklinov ali nizko bolezni riskomprogressirovaniya. Trenutno ni ubeditelnyhdannyh, da lahko dodatek taksanov v programskem adyuvantnoyhimioterapii privede do rakavih bolnikih rakommolochnoy izboljšano napovedovanje. Visoki odmerki kemoterapija s prenosom stvolovyhkletok ni mogel zmanjša tveganje za bolnike napredovanja in smertiot rakom dojke po je kirurška lecheniya.Perspektivnym uporaba trastuzumaba (Herceptin), skupaj s kemoterapijo pri bolnikih s prisotnostjo giperekspresiiHER2 / neu, ki je predmet številnih raziskav trenutno provodyaschihsyav [28 ].

Zaključek.

Strategija adjuvantno terapijo pri bolnikih z rakom molochnoyzhelezy nenehno izboljšuje. Veliko odprtih vprašanj yavlyayutsyastimulom za načrtovano multicentrični randomizirani issledovaniy.Ih rezultat je bilo priporočilo adjuvantno sistemnoyterapii vsi bolniki z operabilnim rakom dojke in statusa menstrualne nezavisimoot receptorja, in stanje podmyshechnyhlimfouzlov. To poudarja večjo vlogo off funktsiiyaichnikov pri bolnikih z ohranjeno menstrualnega funkcijo. Vazhneyshiminstrumentov pridobivanje novih informacij o učinkovitosti iliinogo terapevtskega pristopa, preizkušanje idej in teorij je provedenierandomizirovannyh raziskave s široko mednarodno uchastiem.Provedenie takšnih raziskav daje upanje za kaj v naslednjih nekaj letih chtov onkologi dobili svoje roke na novih effektivnyelekarstvennye zdravil za zdravljenje raka na dojki, z primeneniekotoryh adjuvans za preprečevanje napredovanja omogočil bolezni v večjem številu pacientov.