Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.11. mutator geni

Kršitve funkcij zgornjih proteinov, ki nadzorujejo apoptozo / ali celičnega ciklusa (P53 PRB, p16INK4a, PARF et al.) Proliferacijo Otmenyayutzapret celic z različnimi nepravilnosti, vključno z genetskimi spremembami, ki povečuje verjetnosti poyavleniyaonkogennyh celičnih klonov z. Ta skupina proteinov imenuje"vratarji" - "čuvaji". Poleg teh komponent identifitsirovanryad specializirane sisteme za prepoznavanje in reparatsiipovrezhdeny DNK, kar povzroči tudi motnje geneticheskuyunestabilnost normo razvoj tumorjev. Onipoluchili ime "skrbniki" - "redarjev".Ta druga skupina proteinov je predmet dannogorazdela.

Odvisno od vrste poškodbe DNA se lahko aktivira sistem tritipa popravila: a) dvojno sklop servis sistema razryvovDNK- b) servisnih sistemov neparni baze ("mismatchrepair") - in, c) izrezu popravilo sistema. Opisano nasledstvennyeformy novotvorb, povezanih s prirojenimi mutacij genov, katerih produkti zagotoviti aktiviranje kazhdoyiz in delovanje teh sistemov. Poleg tega so nekatere od teh proteinov (ATM, CHK2, P53 BRCA1) se aktivira in tudi molekul, odgovornih za ostanovkukletochnogo cikla in indukcijo apoptoze z izvajanjem torej sočasno delovanje in "superintendent"in "Stražar".

3.11.1. ATM, ATR, NBS1, CHK1 in CHK2 - provedeniyasignalov sistemi komponente iz poškodovane DNA v različnih efektorjev

Ključno vlogo pri vključevanju signalov iz poškodovane DNA in ihdalneyshey prenosa na različnih efektorjev igrajo spetsificheskieproteinkinazy ATM (ataksija-teleangiektazija mutiran), ATR (ATM Povezane), NBS1, CHK1 in CHK2 (chekpoyntkinazy 1, 2) - Sl. 7. ATM beljakovine imeyuschiystrukturnoe podobnost s fosfatidilinozitol-3-kinazo (PI3K), nakaplivaetsyav poškodbe polje in pridobi-kinaz svyazyvayafosforilirovannye kromatin proteini (H2AX et al.) In sensorynarusheny strukturo proteinov, DNK. Poleg tega je ATM aktivira pri odzivu na DNA strand prelomi vozniknoveniedvunitevyh (imenovan g-obsevanjem ingibitoramitopoizomeraz itd), medtem ko druge deformacije strukture DNA (npr baze zamreženja z UV-sevanjem ali škode, povzročene alkilacijskimi spojinami inducirane povzroča) ne aktivira ATM . primeri Vetih, kot v zaviranjem sinteze DNA, aktivacijo nablyudaetsyafunktsionalnaya ATM homolog, ATR proteina. ATM in ATR fosforilacije Aktivirovannyeformy nekaterih njenih ciljev, kot je p53 (glej. Poglavje 3.3.3), Mre11, NBS1, CHK1, CHK2 in BRCA1 (sl. 7).

Sl. 7. Vezje po signalnih poti, ki uravnavajo celične DNA napovrezhdeniya reakcijo. Posamezni deli, seme in mutacije kotoryhotvetstvenny za dednimi sindromi označen predraspolozhennostyuk razvoj določenih tumorjev.

In CHK2 fosforilacije zahteva predhodno fosforilirovaniebelkov kompleks Mre11 / NBS1 / Rad50, ki je lokalizirano v mestahpovrezhdeny, ga zaposluje do različnih molekul, vključno chisleCHK2, BRCA1, E2F in PCNA. Zanimiva povzroča PCNA pereklyuchenies replikacije DNA sinteze in popravljalni stop kletochnogotsikla v S faze- za blokiranje vstopa in napredovanja S vodi funkcijo E2F dušenje (glej. 3.2.2). Fosforiliran chekpoyntkinazyCHK1 / 2, po drugi strani, fosforilacije in inaktivirajo proteine ​​semeystvaCdc25 ki povzroči supresijo aktivnosti regulira jim tsiklinzavisimyhkinaz in hitra zaustavitev celičnega cikla pri G1 (če Cdc25A inaktiviranje CDK2) ali G2 (kadar Cdc25C ne aktivira cdc2). Krometogo, CHK1 in CHK2 pomnožili signale p53 in BRCA1, da sposobstvuetdlitelnoy zakasnitev G1 ali G2 (glej oddelka 3.3.3 in 3.11.2.) In poleg tega, aktivira sistem popravljanja DNA (glej sleduyuschierazdely.) - Fig.7.

Zarodno inaktivima mutacije obeh alelov gena ATM vyzyvayutataksiyu-kuperoza (AT) - hude bolezni, harakterizuyuscheesyaneyrodegeneratsiey, oslabljenim imunskim sistemom in povečano vozniknoveniyanovoobrazovany tveganja. Približno 10% bolnikov s protitelesi pri mladih vozrasterazvivayutsya limfoidnih tumorjev celic T ali B (limfosarkom, limfogranulomatoz, različnih oblik levkemije), kot tudi raka molochnoyzhelezy. Somatske mutacije so homozigotna harakternyi ATM gen za nekatere oblike ne-dedne limfocitnih levkemij (T-kletochnogoprolimfotsitarnogo levkemija, B-celična kronična limfoleykozai al.). ATM homozigotna gen knockout miši tudi znachitelnouvelichivaet verjetnost razvoja limfoidnega neoplazije. Na individuumovs germinal mutacijo le ena od dveh alelov ATMneskolko povečano incidenco dojke zhelezy.Onkogenny mutacij zmogljivosti ATM, povezanih z rakom očitno narusheniyamireaktsy celice poškodbe DNA in izhajajo iz etimgeneticheskoy nestabilnosti. Torej, ko g-obsevanje kletkahs pomanjkljive ATM ni popolna chekpoyntovi aktivacija ustavitev celičnega cikla v G1, S ali G2. Poleg tega je aktiviranje sistemov popravila nihblokirovana razryvovDNK dvojno vijačnico. Kot rezultat v inaktivacijo ATM znatno poveča veroyatnostrazmnozheniya variant celic z različnimi genetskimi motnjami.

so ugotovili podobne učinke na uničenje ene od vazhneyshihmisheney ATM - NBS1 beljakovine. Germinal genaNBS1 homozigotne mutacije povzročijo Nijmegen sindrom (Nijmegen loma sindrom), označen z imunsko pomanjkljivostjo, genetsko nestabilnostyui povečana nagnjenost k razvoju limfatičnih novotvorb (za razliko od mutacij ATM, NBS1 mutacije ne povzročajo ataksija itelangiektaziyu). Somatske mutacije NBS1 gen opredeljeni v 10-20% primerov, ne-dedne oblike akutne limfoblastne celice leykoza.V NBS1 inaktivacije opazili pri zavorna odpoved SAfter g-obsevanjem in zniževanje učinkovitosti prelomov DNA reparatsiidvunitevyh sisteme zaradi motenj funktsionirovaniyakompleksa Rad50 / Mre11 / NBS1 navedbi obeh mehanizmov ispravleniyatakih škoda - homologna rekombinacija DNA in vossoedineniekontsov zlomljena DNK.

Potencialni onkogeni učinek imajo očitno in narusheniyafunktsii ATR beljakovin. Heterozigotna knockout miši ATR gen privoditk povečano incidenco limfosarkom, fibrosarkoma in rakovpecheni ovarija (ATR inaktivacijo obeh alelov gena v homozigotno izničeni unlikefrom genov ATM, povzroči smrt zarodka) .u človeško dedno nagnjenost k razvoju koli libonovoobrazovany povezanim s kongenitalno mutacijami ATR do nevyyavleno pa somatskih mutacij tega gena pogosto vyyavlyayutsyav celic nekaterih tumorjev, predvsem raka na želodcu.

Povečanje tveganja za napredovanje tumorja so opazili pri vrozhdennyhmutatsiyah chekpoyntkinazy CHK2. Izkazalo se je, da je del klinične manifestacije patsientovs Li-Fraumeni sindrom (gl. Poglavje 3.3.1), ne pa tudi z so mutacije p53 pokazala zarodno geterozigotnyemutatsii gen CHK2. To dejstvo potrjuje ključno vlogo narusheniysignalnogo način CHK2-p53, nadzor celični odziv na povrezhdeniyaDNK, v primeru močne predispozicije za razvoj tumorjev samyhraznyh. Somatsko inaktivaciji chekpoyntkinazCHK2 in CHK1 mutacije najdemo v večini primerov rasprostranennyhopuholey: pljuč, debelega črevesa, maternice in druge.

3.11.2. BRCA1 in BRCA2 nadzor popravila in razmnozheniekletok DNA

Genov BRCA1 in BRCA2 so prvič opredeljena kot genov vrozhdennyemutatsii ki so povezane z dedne oblike raka molochnoyzhelezy. Ženske z germinalnih mutacije enim alelom genaBRCA1 tveganju življenjski dobi raka na dojki sostavlyaetokolo 85% (to tveganje nekoliko razlikuje glede na mestopolozheniyai / ali tipa mutacij). Za takšno tveganje tumorjev jajčnikov neskolkomenshe - približno 50%. Prevozniki prirojenih BRCA1vyshe mutacij verjetno, da razvijejo kolonu iprostaty tudi. Ko seme in mutacije BRCA2 gena tveganje razvoju opuholeymolochnoy prostate nekoliko nižji kot v BRCA1 mutacije. Otlichitelnymichertami BRCA2 mutacije so pogostejši pojav rakamolochnoy prostate pri moških in manj tveganja za razvoj tumorjev yaichnika.Geny BRCA1 in BRCA2 obnaša kot klasična zaviralnih: sprožiti rast tumorjev poleg prirojenih mutacijami alelov odnomiz potrebno in inaktivacije drugega alel, ki je somatska celica proiskhodituzhe . Značilno je, mutacije v genih BRCA1i BRCA2 privede do prekinitve polnem sinteze dolžine proteina. Osobennostyumutatsy genov BRCA1 in BRCA2 je, da so označena z dlyanasledstvennyh oblike tumorjev in bistveno manj obnaruzhivayutsyav ne-dedne tumorji na isti lokaciji.

BRCA1 in BRCA2 geni kodirajo jedrskih phosphoproteins (sootvetstvenno1863 in 3495 aminokisline), ki so posledica različnih beljakovin belkovyhvzaimodeystvy vpletena v regulacijo popravila DNA in razmnozheniyakletok. Tako BRCA1 protein veže proteine, ki so odgovorni za gomologichnuyurekombinatsiyu in popravilo DNA Dvovijačni prelomov (Rad50, Rad51, BRCA2), komponent neparnega baz sistemov popravljanja DNA (MSH2, MSH6, MLH1, ATP-MSH2 et al.), Transkripcijske faktorje (HDAC bazalnye- , P300 / CBP, SWI / SNF- in sekvenčno specifično - p53 myc E2F, ZBRK1, ATF, estrogenski receptor, androgenih receptorjev), več drugih proteinov atakzhe - PRB (glej II.3.2) BARD1 (oposreduetubikvitinirovanie). BAP1 (odgovoren za deubikvitinirovanie), Nm23 (centrosome sestavine), itd

Transkripcijska funkcija BRCA1 njegova sposobnostirepressirovat eno sekvenčno specifično transkripcijski faktorji (myc E2F, estrogenski receptor s sod.) In aktivira drugo (r53i al.) In s tem modulirajo aktivnost genov reguliruemyhetimi faktorjev. Ko genotoksičen stres (g-obsevanje, in drugi.) Funkcija Transkripcijska BRCA1 namenjen indukcija ostanovkikletochnogo ciklu več mehanizmov. Tako obespechivaetusilenie aktivnost p53 vdelave dvojniku, p53 neodvisen aktivacijske poti iz določenega uveljavlja odzivno genov p53 (p21Waf1 / Cip1, gadd45), v tem zaporedju, ki povzročajo zamude v G1 in G2 (glej razdel3.3.3.) - aktivnost zatiranje myc E2F in itd Hkrati aktivirovannyyBRCA1 stiku s proteini popravilo sistemov, stimuliruetvosstanovlenie normalno strukturo DNK. Zaposlovanje kompleksyRad50 / Mre11 / NBS1, spodbuja vse protsessirovanie razorvannoyDNK, ki jih pripravlja za homologne rekombinacije združitve z libodlya "konca do konca" - dve glavni puteyreparatsii prekinitve dvojne vijačnice DNK. Interakcija z kompleksomRad51 / BRCA2, povečuje učinkovitost procesa DNK gomologichnoyrekombinatsii. . Vezava proteinov MSH2, MSH3, MSH6, itd, gre BRCA1, seveda, in tudi osnove reparatsiinesparennyh sistem (napake pravilno replikacijo DNA in nepravilnuyureparatsiyu dvojni odmori sklop) - glej oddelek 3.11.3 ..

Poleg spremljanja poškodb DNA in vzdrževanje integritete genomaBRCA1 opravlja številne druge funkcije. Tako se veže retseptorestrogenov in zatiranju svojo transkripcijski funkcijo, ki imajo tako prekomerno proliferacijo celic dojke zhelezyi drugih estrogena občutljiv organov, zlasti v puberteti nosečnostjo. Poleg tega, BRCA1, sodeluje z komponentamitsentrosom (Nm23 et al.), Sodeluje pri zagotavljanju pravilnoysegregatsii kromosomov med mitozo.

Na podlagi toliko funkcij BRCA1 so ponyatnymiposledstviya inaktivacijo. V celicah z okvarjen BRCA1 nablyudaetsyasilnaya genetske nestabilnosti, tj naraščajočo frekvenco vozniknoveniyaspontannyh ali induciranih genskih mutagenih izmeneniy- genskih mutacij, kromosomskih translokacije, anevploidija itd Poleg tega je odpravljen zaviranje proliferacije estrogena zavisimyhkletok, kar pojasnjuje očitno pojav imennomolochnoy prostate in tumorji na jajčnikih.

Funkcija BRCA2 beljakovin študiral slabše. Saj ima reparatsionnymii BRCA1 prepisu dejavnosti. Povezovanje Rad51 (homolog bakterialnogobelka Reca), BRCA2 poveča njeno zmožnost katalizirovatrekombinatsii DNA popravila dvojne verige, ki zagotavlja razryvovDNK. Transkripcijska funkcija BRCA2 povezana očitno s sposobnostyurekrutirovat P / CAF (P300 / CBP povezanih dejavnikov), atsetiliruyuschiegistony in kromatin remodeliranje. Vendar fiziološke geni ne misheniBRCA2 še identificirati. Kljub temu, na BRCA2 transkriptsionnoyaktivnosti pomena za njeno supresor funkcijo lahko svidetelstvovattot dejstvo, da najdemo v tumorjih dojke je mutatsiiporazhayut transkripcijski domena. Miši homozigotna nokautrezko zmanjšuje sposobnost preživetja zarodka, in preživeli zhivotnyhrazvivayutsya maligni timomom. Na ravni inaktivatsiyaBRCA2 celični povzroča preobčutljivost na želeni genotoksicheskimagentam (UV in g-obsevanjem, kemičnih mutagenov), povečanje chastotyvstrechaemosti nezareparirovannyh DNA Dvovijačni prelome in kromosomsko razlichnyhperestroek. Mehanizmi ali posamezne pojava upatsientov BRCA2 mutacij z germinalnih tumorjev dojke, jajčnikov in prostate še ni določena.

3.11.3. MSH2, MSH6, MLH1 in PMS2 - komponente reparatsiinesparennyh DNA baze sisteme

Tveganje tumorjev in bistveno poveča vrozhdennyhdefektah neparnega osnov sistema popravka (popravljanja neujemanja), predvsem popravljanje napak replikacije DNA in netochnostireparatsii Dvovijačni prelomov. Kot posledica teh napak in poterikomplementarnosti DNK pramenov s zanki, ki raspoznayutsyakompleksami proteina MSH2 / MSH6 ali MSH2 / MSH3 (Razlikujejo posposobnosti prepoznati različne vrste zank tvorijo med zameneosnovany, vstavitve in delecije). Ti kompleksi zaposli kmestam z moteno strukturo DNK proteinskih kompleksov MLH1 / PMS2ili MLH1 / MLH3, ki v zameno, privlači ekso- in endonukleazami, opravlja izrezu nenormalno DNA fragmenta in faktoryreplikatsii (PCNA, DNA polimeraze) zagotavljanja reguliranih Brescia okrevanje normalno strukturo DNK.

Prirojene heterozigotnih mutacije v vsaj štirih izkomponentov ta sistem - MSH2, MLH1, MSH6 in PMS2 - vyzyvayutsindrom Lynch. Glavna značilnost tega sindroma je razvoj mladosti tumorjev debelega črevesa (imenovano nasledstvennyynepolipozny kolorektalni rak) in / ali tumorjev jajčnikov. Preimuschestvennoevozniknovenie črevesne tumorje, verjetno zaradi vysochayshimproliferativnym celic potencial na dnu črevesnih grobnicah, chtoestestvenno vodi v pogostejše pojavljanje napak replikacijo, ki jih je treba popraviti, je nesparennyhosnovany sistemi popravilo. Seveda, hitro hitro širijo polustvolovye (pomnoževanje) intestinalne epitelijske celice kopičijo mutacije neobhodimyydlya tumorja razvoj določenih hitreje kot počasno razmnozhayuschiesyakletki.

Tumorji z motenim MSH2, MLH1, MSH3 ali PMS2svyazano seveda z večjo verjetnostjo mutacije v zaviralnih protoonkogenahi. Dejansko so mutacije na genu MLH1 MSH2ili frekvence točkovnih mutacij v vseh loci uvelichivaetsyana 1-2 redov velikosti, in dedne kolorektalnega raka običajno ugotovi točkovne mutacije v genih b-catenin, APC, TBR-II, Smad2, Smad4, itd ., ki očitno so prichinoyrazvitiya in neoplazme. Marker po kateremkoli inaktivacije genovreparatsii neparnega baz zlahka zaznavne nestabilnostmikrosatellitnyh DNA sekvence. Kršitve genovMSH2 funkcija, MLH1, MSH3, MSH6 ter PMS2, kar vodi do nestabilnosti mikrosateliti, so značilni tudi za nekatere oblike občasna (ne-dedne) tumorji: jih najdemo pri 13-15% tumorjev debelega črevesa, želodca in raka endometrija, vendar veliko manj pogosto (<2%) в другихновообразованиях.

Posamezne primere, opisane zarodno mutacijo obeh alelov genaMLH1, kar je privedlo do razvoja v maternici vozrastelimfosarkom, levkemije in nevrofibromatozo. To je posledica vidimotem, da je popolna deaktivacijo sistema za popravilo napak replikatsiiDNK in hitro razmnoževanje embriogeneze celicah vseh tkiv, neobhodimoedlya tumor število nastanek mutacij imajo čas nakopitsyav dolgo, nekatere celice pred rojstvom, ker je na geterozigotnyhmutatsiyah tempom mutacijo nižjega in kopičenje mutacij na kriticheskogourovnya nadaljuje intenzivna reja vzroslogoorganizma celice. S tega vidika je jasno, zakaj mysheykak heterozigotno in homozigotna Knockout z MSH2ili gena MLH1 gena razvili tudi limfomi in sarkomi in ne opuholikishechnika. (Vendar je treba poudariti, da miši močno otlichayutsyaot oseba in vrsta spontano razvoju tumorja: pri delnih neoplazem chelovekabolshuyu predstavljajo različne vrste raka, ki izhajajo iz epitelnih celic, medtem ko so pri miših, kot opuholidostatochno redka in ponavadi pojavijo, limfomov in sarkomih). narava teh razlik še videli.

3.11.4.Komponenty sistem izrezu popravilo DNA in pigmentnayakseroderma

Ekscizija popravilo Sistem zazna in popravi premreževalnega baz (timinske dimeri itd) tvorjene, na primer po UV-oblucheniyaili oksidativnim stresom. To vključuje množico timina dimeri komponentov.Raspoznavanie izvedenih kompleksomXPC protein-hHR23, kar povzroči zaposlovanje na mestu povrezhdeniyafaktora TFIIH - kompleksen proteinski kompleks, ki sestoji iz 9subedinits in ima različne aktivnosti, vključno z transkripcijsko helikaznoyi. Privlači faktor TFIIH raskrytiepovrezhdennogo katalizira DNA odsek in pospešuje sestavljanje reparatsionnogokompleksa. Nato defektni zaporedno odsek rekrutiruyutsyabelki XPG, XPA, RPA zapleten in, končno, XPF-ERCC1 proteini yavlyayuschiesyaendonukleazami. To nosijo povrezhdennogouchastka izrezu DNA (običajno reši 24-32 nukleotidov) in vrzel initsiiruyutzastroyku nepoškodovane normalnoystruktury matriksu in popravilo DNA.

Zarodno heterozigotnih mutacije ekstsizionnoyreparatsii komponente sistema, zlasti genov XPA, XPB, XPC, XPD, XPF, XPG, pigmentna kseroderma vedutk pojavi - dedna bolezen označena s povečano občutljivost na ultrafioletovomuoblucheniyu in razvoj kožnih tumorjev na več mestih podvergayuschihsyasolnechnomu obsevanje. Zanimivo je, da, kljub ekstsizionnoyreparatsii udeležbe v popravku napake ne povzročajo le z UV-sevanjem, ampak tudi mutagene / rakotvorne, pojavnost drugih formopuholey z pigmentna kseroderma skoraj ni povečala. Prietom transgenih miših z enakim sistemom napak ekstsizionnoyreparatsii izrazito povečanje indukcijskih frekvenca novoobrazovaniyhimicheskimi karcinogenov. Preferenčna pojavljanje na patsientovs pigmentna kseroderma kožnih tumorjev lahko le obrobno vlogo ukazyvatna kemičnih dejavnikov okruzhayuschuyusredu onesnaževal v razvoj tumorjev notranjih organov pri ljudeh.

zaključek

Do danes, več deset identificiranih genov, od katerih deaktivacijo vodi k razvoju novotvorb. Bolshinstvoiz jih, reguliranje celičnega ciklusa, apoptoza ali DNA popravilo, predotvraschayutnakoplenie telesnih celic z genetskim in nekaj drugimianomaliyami. Ugotovljene tumorske valov in druge funkcije, zlasti kontrolo reakcijske morfogenetski iangiogenez celic. V odkrili gene ne izčrpajo seznamu suschestvuyuschihopuholevyh valov. Že v kromosomih človeških kartirovanobolee stotine mest, redno se izbrišejo, ko razlichnyhnovoobrazovaniyah in zato vsebujejo potencialno opuholevyesupressory. Njihova identifikacija je verjetno prišlo do obnaruzheniyui druge načine, da zavirajo rast tumorjev. V bližnji buduschemmozhno pričakujejo tudi uspeh v uporabljenih uporaba znaniyob tumorskih razbijal. Tukaj, je upati, prvič, da razvijejo visoko precizne diagnostiko nasledstvennyhsindromov nagnjena k razvoju tumorjev, in drugič, oblikovanje bistveno novih metod zlokachestvennyhnovoobrazovany zdravljenja, ki temelji na spremembi signalnih poti kontroliruemyhopuholevymi valov.

Priporočena literatura

1. Kopnin BP Ciljna delovanja onkogenov in tumorskih razbijal: ključ do razumevanja temeljnih mehanizmov za rakotvornost. Biokemijo, 2000,65, 5-33.

2. Chumakov PM Funkcija p53: izbira med življenjem in smertyu.Biohimiya, 2000, 65, 34-47.

3. Genetsko temelj človeškega raka. Ed Vogelstein B., Kinzler, K.W. McGraw Hill, New York, 1998.

4. Gray, J. W. & Collins, C Genom spremembe in gen expressionin človeških solidnih tumorjev. Karcinogeneza, 2000, 21, 443-452.

5. Hanahan D., Weinberg R.A. Značilnosti raka. Celica, 2000.100, 57-70.

6. Levine A. J. zaviralnih genov. Annu. Rev. Biochem., 1993, 62, 623-651.

7. Weinberg R.A. Molekularno podlaga onkogenov in tumorskih suppressorgenes. Ann. NY Akad. Sci., 1995, 758, 331-338.

8. Hooper M.L. Zaviralnih genov mutacije pri ljudeh andmice: vzporednice in kontrastov. EMBO J., 1998, 17, 6783-6789.

9. Ghebranious N., Donehower L.A. Modeli Mouse v tumorske suppression.Oncogene, 1998, 17, 3385-3400.

10. Knudson, A. G. Mutacija in rak: statistična študija ofretinoblastoma. Proc. Acad. Sci. ZDA, 1971, 68, 820-823.

11. Grana X., Garriga J., Mayol X. Vloga družine retinoblastomaprotein, pRb, p107 in P130 v negativno kontrolo ofcell rasti. Onkogena, 1998, 17, 3365-3383.

12. Lipinski M.M., Jack T. retinoblastom gen družina indifferentiation in Razvoj. Onkogena, 1999, 18, 7873-7882.

13. pristanišče J.W. Dean D.C. RB / E2F pot: širi rolesand nastajajoče paradigme. Geni Dev., 2000, 14, 2393-2409.

14. Paggi M.G., Giordano A. Kdo je šef v retinoblastomafamily? Stališče o RB2 / P130, mali brat. CancerRes., 2001, 61, 4651-4654.

15. Vogelstein B., Lane D., Levine A. Surfing p53 network.Nature, 2000, 408, 307-310.

16. Levine A.J. p53 je celular Vrba za rast in division.Cell, 1997, 88, p.323 - 331.

17. Woods, D. B. & Vousden, Uredba K. H. iz p53 function.Exp. Cell Res., 2001, 264, 56-66.

18. PRIVES, C. and Hall, P.A. P53 pot. J. Path., 1999.187, 112-126.

19. Sionov R.V., Haupt, Y. celični odziv na p53: thedecision med življenjem in smrtjo. Onkogena, 1999, 18, 6145-6157.

20. Yang A McKeon F. P63 in P73: p53 posnema, groženj in more.Nat. Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 199-207.

21. Sherr C.J. & Weber, J. D. ARF / p53 poti. Curr.Opin. Genet. Dev., 2000, 10, 94-99.

22. Ruas M. Peters G. p16INK4a / CDKN2A zaviralnih andits sorodniki. Biochem. Biophys. Acta, 1998, 1378, F115, F177.

23. Sherr C. J. Razčlenjevanje Ink4a / Arf: "čista" P16-nullmice. Cell, 2001, 106, 531-534.

24. Maehama, T. & Dixon, J. E. PTEN: tumorska suppressorthat deluje kot fosfolipid fosfataze. Trendi Cell Biol., 1999, 9, 125-128.

25. Bonneau, D. & Longy, M. Mutacije človeškega PTEN gene.Hum. Mutat., 2000, 16, 109-122.

26. Polakis P. adenomatozna polipoza coli (APC) tumorski suppressor.Biochim.Biophys. Acta, 1997, 1332, F127, F147.

27. Polakis P. onkogeni aktivacija b-catenin. Curr. Opin.Genet. Dev., 1999, 9, 15-21.

28. Polakis P. Wnt signalizacija in rak. Geni Dev., 2000, 14,1837-1851.

29. Polakis P. več kot en način, da kožo na catenin. Celica, 2001.105, 563-566.

30. Taipale J., Beachy P.A. Hedgehog in Wnt signalna pathwaysin raka. Narava, 2001, 411, 3503-354.

31. Bienz M., Clevers H. Povezovanje kolorektalnega raka na NT signaling.Cell, 2000, 103, 311-320.

32. Massagué J., Furunkul S.W., Lo R.S. TGFb signalizacijo v growthcontrol, raka in dednih motenj. Cell, 2000, 103, 295-309.

33. Massagué J. Kako celice brati TGF? signali. Narava Rev. Mol.Cell Biol., 2000, 1, 169-178.

34. Blagosklonny M.V. Ali VHL in HIF-1 ogledalo p53 in MDM-2? Razgradnja-transaktivacije zanke oncoproteins in tumorja suppressors.Oncogene, 2001, 20, 395-398.

35. Gutmann D.H., Hirbe izmenični tok, Haipek C.A. 2 Functiomal analysisof nevrofibromatoza (NF2) missense mutacij. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 1519-1529.

36. Kinzler, K. W. & Vogelstein, B. vratarji in caretakers.Nature 386, 1997, 761-763.

37. Zhou B.-B.S., Elledge S.J. Odgovor poškodbo DNA: puttingcheckpoints v perspektivi. Narava, 2000, 408, 433-439.

38. Lengauer C Kinzler K.W., Vogelstein B. Genetsko instabilitiesin človeških rakih. Narava, 1998, 396, 643-649.

39. Ponder B.A.J. Rak genetika. Narava, 2001, 411, 336-341.

40. Shiloh, Y. ataksija-teleangiektazija in Nijmegen breakagesyndrome: sorodne motnje pa geni narazen. Annu. Rev. Gen. Genet., 1997, 31, 635-662.

41. Kastan M.B., Lim d.s. Veliko podlage in funkcije ofATM. Narava Rev. Mol. Cell. Biol., 2000, 1, 179-186.

42. Walworth N.C. Kontrolna točka celičnega cikla kinaz: preverjanje inon celični ciklus. Curr. Mnenji. Cell Biol., 2000, 12, 697-704.

43. Welsh P.A., King M.-C. BRCA1 in BRCA2 in genetike ofbreast in rak jajčnikov. Hum. Mol.Genet., 2001, 10, 705-713.

44. Zheng L., Li S., Boyer T.G., Lee W.-H. Pridobljena spoznanja fromBRCA1 in BRCA2. Onkogena, 2000, 19, 6159-6175.

45. Wang Q., Zhang H., Fishel R., Greene M.I. BRCA1 in cellsignaling. Onkogena, 2000, 19, 6152-6158.

46. ​​Kolodner R.D., Marsischky G.T. Evkariontski DNK neujemanja repair.Curr. Opin.Genet. Dev, 1999. 9: 89-96.

47. de laat W.L., Jaspers N.G.J., Hoeijmakers J.H.J. Molecularmechanism popravila nukleotid ekscizijski. Gen. Dev., 1999, 13,768-785.

48. Lehman A.R. pigmentna kseroderma skupina D (XPD) gen: en gen, dve funkciji, tri bolezni. Gen. Dev., 2001, 15,15-23.