Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.4. gen izdelki INK4a - p16INK4a in PARF - urediti p53 in aktivnostpRb

P53 dostavo po frekvenčne spremembe v želeni novoobrazovaniyahcheloveka INK4a gen se nahaja na kratki roki hromosomy9 (segmenta 9p21). Njena izjemna lastnost je odnovremennoekodirovanie dve nehomologne jedrske beljakovine - p16INK4a in PARF (izdelki iz alternativnih bralnih okvirjev), vsaka od kotoryhvypolnyaet funkcije supresor (Slika 5).

Sl. 5. INK4a gen kodira dva nehomolognih funkcijo proteina vypolnyayuschihraznye.

p16INK4a veže kinaze ciklin-odvisne CDK4 and CDK6 and prepyatstvuetobrazovaniyu funkcionalno aktivnih kompleksov s ciklini D, ki fosforilirajočih PRB, začetnimi vstop S fazo kletochnogotsikla. PARF ima sposobnost, da stabilizira in aktivirovatbelok p53, motnje njegovo interakcijo z proteina Mdm2 (glej. razdel3.3). Poleg tega je identificiran in p53-neodvisne funkcije. Tako lahko tudi neposredno interakcijo z osnovno mishenyupRb - E2F in blokira njegovo delovanje. Poleg tega onponizhaet stabilnost transkripcijski faktor HIF-1 (glej sl. 3.3.2i 3.5.3), to združevanjem-podenoto.

Aktivnost in PARF p16INK4a povečanje ekspresije številnih virusne (E1A) in celično (RAS, RAF, myc et al.) Onkogeni. Takšna effektobuslovlen prisotnost INK4a gen odzivni element dlyatranskriptsionnogo faktorja E2F, aktivirati veliko onkogenami.Takim način, normalno delovanje INK4aeffektivno genski produkt preprečuje nadaljnje razmnoževanja celic v aktivacijo kotoryhproizoshla niti predstavnike velikega gruppyonkogenov. Poleg tega je izraz p16INK4a povečuje z obrazovaniimezhkletochnyh stiki, ki zagotavlja stik tormozhenierazmnozheniya celic.

Transgenih miših homozigotna izničeni INK4a izražanje genov vyzyvayuschimpoteryu obeh svojih beljakovinskih izdelkov opazili vysokayachastota pojav v mladosti različnih neoplazme, limfoma in prednostno fibrosarkomov (kot miši inaktivirovannymr53). Zanimivo je, da je skoraj enaka slika nablyudaetsyai miši INK4a gensko prerazporeditev, kar ima za posledico izgubo ekspressiitolko PARF beljakovin. V nasprotju s tem pa miši izgubil ekspressiyup16INK4a vendar zadržijo ekspresijsko PARF, nima pomembnega povysheniyachastoty tumorjev (prikazano le redki vozniknoveniemelanom niso opazili pri starševskih sevov miš). In vitro kulturahin mišje fibroblaste ne ekspessiruyuschie genaINK4a tako izdelke, kot tudi fibroblaste, v katerem le inaktivirano PARF, se lahko preoblikujejo onkogena družinske RAS. Na isti vremyadlya Ras-inducirane transformacijo celic, ne ekspressiruyuschihtolko p16INK4a, zahteva dodatno dejanje kooperiruyuschihonkogenov kot myc ali E1, prav tako kot normalne celice primeru nablyudaetsyav.

Ljudje seme in mutacije v enem od obeh alelov gena INK4aassotsiirovany z dedno nagnjenostjo k razvitiyumelanom kože (displastičnega sindromom nevus). Nekateri etihmutatsy deaktivira samo p16INK4a, ne da bi motili delovanje pARF.V zato domneva, da je nevusovsvyazan displastičnega sindrom disfunkcije p16INK4a. Celice nasledstvennyhi občasnih melanomov zazna spremembe tako alleleygena INK4a, t.j. Zdravilna gen obnaša kot klasični opuholevyysupressor. Najpogosteje, drugi (somatske) mutacije predstavlyaetsoboy izbris INK4a gena vodi do deaktivacije p16INK4a, kot so, in PARF. Mutacije, delecije in metiliranjem INK4a gen vyzyvayuschiepoteryu ekspresijo ene ali obeh svojih beljakovinskih izdelkov, ne le v chastonablyudayutsya dedne in občasna melanomi, vendar v veliki skupini druge ne-dedne tumorji: rak na trebušni slinavki, požiralniku, žolčevodov, sečnega mehurja in T B-celična akutna limfoblastna levkemija, mezoteliom, anaplasticheskihastrotsitomah, glioblastomi in drugi.

3.5. Zaviralnih PTEN regulira celični ciklus in apoptozo s spreminjanjem signalne poti PI3K-PKB / Akt

K zaviralnih pogosto udari v različnih človeških tumorjev, in se nanaša PTEN gen. Njegove seme in mutacije povzročijo Cowden bolezen, ki je sestavljen iz genetsko nagnjenost k razvoju hamartomov, najpogosteje v možganih, dojke in ščitnico. Inaktivacijo PTEN opisuje tudi znaten delež različnih ne-dedne tumorjev - gliomom, meningiomom, melanom, raka ledvic, maternice, dojk in prostate. Tako v začetnih fazah bolezni zazna, praviloma črtanje le enega izmed alelov gena PTEN, medtem ko tumorjev, ki so v kasnejših stopnjah razvoja, pogosto inaktiviran oba alela. Transgenih miših s knockout enega alela gena PTEN označena razvoja v mladosti različnih neoplazem: črevesa adenokarcinom, levkemija, limfosarkom in zarodna tumorji dr.Belkovy PTEN genski produkt, sestavljen iz 403 aminokislin in ima visoko stopnjo homologije z dvojno fosfataze specifičnosti (defosforilirali in tirozin in serin / treonin aminokislinskih ostankov). Njegova funkcija je sposobnost dephosphorylate ne le vsebnost proteinov, ampak tudi lipide, zlasti fosfatidil-inozitol (3,4,5) trifosfat (Pip-3) - pomembna ciljna fosfatidil inozitid 3`-kinaze (PI3K), ki je vpletena v regulacijo celice cikla in apoptozo. Prav ta dejavnost beljakovin PTEN je odgovoren, očitno zaradi svoje supresor funkcijo. To je razvidno predvsem iz dejstva, da najdemo v tumorskih celicah večina mutacij, ki so preslikani v domeni fosfataze in preklic fosforilacijo pip-3, s čimer se inhibira signalne poti PI3-PKB / Akt. Ker onkogena PKB / Akt zavira mitohondrijske poti apoptoze indukcijo z več mehanizmi (zavira slabo, aktivira BCL 2, itd), izguba funkcije PTEN prodira celica manj občutljiv za številne apoptotskih dražljaje. V celicah z inaktiviranim PTEN opazili tudi stimulacijo celične proliferacije (povečana ekspresija PKB / Akt poveča nivo ciklin D). Ponovna vzpostavitev funkcije PTEN v tumorskih celicah ima za posledico, odvisno od celične konteksta ali apoptoze (raka prostate) ali ustavitev celičnega cikla v G1 (glioblastom, karcinom ledvičnih celic). Opozoriti je treba, da so celice gltoblastomy in raku ledvic so tako občutljivi na delovanje dodatnih apoptogenic stimulov.PTEN vpletenih, očitno, in pri regulaciji celične oprijema in migracij. Njena N-terminalno domeno homologna Tenzin - reagirajo beljakovine v osrednjih stike s aktina citoskeleta. ostanki Defosforiliruya tirozin FAK kinaze žariščne kontakti, PTEN lahko zavirajo nastajanje kontaktnih stikov in celice širijo kot tudi njihovo gibanje.