Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
4. onkogeni, tumorski valov in motenj celične morfogeneticheskihreaktsy

Bright posebnost neoplastične celic"asocialno" vrsta vedenja, ki je povezana v oslabitve prvi ochereds običajnih morfogenezo reakcij - izguba vzrejo kontaktnogotormozheniya, pridobivanje sposobnost proliferatsiinezavisimo pritrditve na podlago, spreminja adgezionnyhvzaimodeystvy, obliko in gibljivost celic, itd Ti narusheniyavmeste z nekaterimi drugimi lastnostmi, zlasti sposobnostyusekretirovat proteolitičnih encimov in angiogenskih faktorjev, rast predopredelyayutinvazivny znakov (prodiranje v obkroža zdorovyetkani) in potem metastaze (vtorichnyhochagov nastanka tumorjev) [118]. Glavno vlogo pri vozniknoveniiukazannyh zgoraj motenj morfogenezo reakcije poskusil izmeneniyafunktsii protooncogenes in / ali zaviralnih (fig.7, 8).

Sl. 7. Spremembe v aktivnosti za zaviranje proteinov in kontroliruemyhprotoonkogenami signalne poti, ki določajo pritrditev odvisnost kletokot do substrata in kontaktna reproduktivnega inhibicijo (razlaga v besedilu)

Sl. 8. Nastavljiva onkogena signalne poti otvetstvennyeza sprememb morfologije in fenotip gibov neoplasticheskihkletok (pojasnilo v tekstu)

Inherentna normalna inhibicija stik celične reprodukcije (prenehanje proliferacije v kontaktiranje okruzhayuschimikletkami) nanašajo predvsem na povečano ekspresijo p16INK4a in opuholevyhsupressorov p27KIP1 [37.119.120], navedeni obuslovlivaetnedofosforilirovanie PRB in blokira prehod v fazo S [17] (točka 1). signalov pot od ciklina odvisnih kinaz plazemski membrani kingibitoram so nejasna. Le da poveča ekspresijo v epitelnih celic E-kadherina zaradi genske transdukcije, ki vodijo do kopičenja p27KIP1 iostanovke rasti celic [121]. V zadnjem času, obstajajo dokazi o obstoju epitelnih celic drug način blokiranja kletochnogotsikla odziv na vzpostavitev stikov celica celice. Dokazano je, da je tvorba epitelijske plasti povzroča kopičenje p53, ker mutacij E-kadherina in / ali disociacije kontaktov celica-celica, nasprotno, povzročila destabizatsiyu p53 in posledično vpliva prekraschenieingibiruyuschego p21WAF1 na ciklina - CDK. Ker s tem ni mogoče izključiti, da onkogeni potencial E-kadherina mutacij, ki so odgovorni za razvoj želodčnih in dedne oblike rakavih tumorjev mnogihdrugih [122] vsaj delno obuslovlenizmeneniyami regulacijo celičnega cikla, apoptoza in kontrolni geneticheskoystabilnosti [123].

Skupaj z inaktivacijo številnih tumorskih dušilne člene (E-kadherina, p53, p27KIP1, PRB), induciranih mutacij ali vezavo na virusnymionkobelkami (pRb - c E1A, E7, T-SV40- p53 - c E1B, E6, T-SV40-p27KIP1 - c E1A itd [7,10,124]), da se lahko izgubi stika povzroči tormozheniyarazmnozheniya protooncogenes in hyperfunction, modifitsiruyuschihaktivnost signalne poti CDK-pRb-E2F. Zlasti mozhetbyt je s povečanjem izraza ali aktivacijo myc protoonkogenaRas povzroča (prva povzroča degradacijo in p27KIP1 transaktivacije Cdc25a, drugi - p27KIP1 degradacija in povečano izražanje ciklina D1 glej 1.).

Neodvisnost od pritrditve na ekstracelularnem matriksu (anchorageindependence). Za preživetje in se razmnožujejo, je treba običajne vrste kletkibolshinstva je pritrjen na zunajcelični matriksu.Dva glavna dejavnika osnova tega pojava: nesposobnostrostovyh dejavniki aktivirajo nepritrjeno celice kompleksytsiklin E - CDK2, odgovorne za vstop v S-fazi [125], in v mnogih induktsiyaapoptoza tipi celic v odsotnosti lepilnih interakcij (ta vrsta apoptoze ima posebno ime "anoikis") [126]. In zatiranje rasti in indukcijo apoptoze v neprikreplennyhkletkah je lahko povezano z aktivacijo p53 inducira otkrepleniemkletok iz substrata in odsotnosti signalov iz integrinskih receptorjev [58.127]. Za vstopnega supresije v S-fazi aktivacijo adicijske signalnogoputi p53-p21WAF1, se zdi, da je odgovoren akkumulyatsiyap27KIP1 in tudi opazimo vzorec v odsotnosti matričnega kontaktovkletok [127,128]. Vendar pa poleg proliferacijo lansiranje kontrolni mehanizmovnegativnogo (blokirnim vhod v S-fazi je indukcija apoptoze) v odgovor ločiti celice iz matriksasuschestvuyut in neodvisne mehanizme navzgor regulirana preživetje celično proliferacijo z vezavo integrinov na belkamivnekletochnogo matrično in poznejše aktiviranje neretseptornoytirozinkinazy FAK (goriščne adhezija kinaze začet - ključ uchastnikaperedachi signali iz integrinskih receptorjev fizično vzaimodeystvuyuschegos citoplazemsko domeno b-podenote integrina [118 , 126]) Najprej vezavo integrinov na matriko in aktivacije FAK neobhodimydlya prehod mitogenega signal receptorji rastnega faktorja (EGF, PDGF) do končnih MAP kinaze -. ERK1 / 2. (B neprikreplennoykletke signali iz teh rastnih faktorjev so blokirane na promezhutochnoyMAR kinaze MEK1, ki zaradi nekaterih neznanih razlogov še fosforilacije svoj cilj -. ERK1 / 2 [64]) Drugič, aktiviruyaRas preko adapterja beljakovin SHC, integrin receptorji ne tolkostimuliruyut mitogensko Signal, ampak tudi zatreti zdijo anoikis (apoptozo), zaradi aktivacije signalne poti Ras-PI3K-PKB / Akt [126] (glej sl. 2 prerez).

Če začnemo od obstoja več mehanizmov, opredelyayuschihzavisimost preživetja in / ali razmnoževanja celic od njihove svyazyvaniyas matrike, postane jasno, da je za nastanek neodvisnosti harakternoydlya tumorskih celic iz oprijema vzaimodeystviyneobhodimo, očitno, nekaj dogodkov, ki na eni strani omogoča Bi za premagovanje učinkov dušenje p53 (mutacije / deletsiietogo gen, prekomerno Mdm2 onkogena et al.) in / ali p27KIP1 (mutacije / deletsii- prekomerno onkogenov RAS in myc privodyaschayak degras ation proteina, itd), in drugi. - bypass preryvaniemitogennogo signala na MEK1 kinaze (npr zaradi aktivatsiibelkov Src ali myc, ki povzroča aktivacijo ciklin E -Cdk2) in blok anoikis preko signalni poti Ras-PI3K-PKB / Akt.

Spremembe v obliki in celično motiliteto. Spreminjanje obliko (morfologija) - značilno lastnost tumorskih celic, ki omogoča na mikroskopicheskomissledovanii diagnozo maligne transformacije. Vosnove morfološke motnje so med seboj povezani izmeneniyatsitoskeleta, lepilni interakcije celic med seboj UC ekstracelularnega matriksa. Na kratko, so izraženi v nasprotju formirovaniyafokalnyh stike in poslabšanje pritrditve celic v matriki je razpustitve aktina microfilament sistema. To privoditk spremembe v dejavnosti pseudopodia in gibanja znakov kletok.V splošno opaziti vzorec spominja na spremembe, ki izvirajo normalne celice z delovanjem citokinov motogenic - dejavnike, ki spodbujajo gibanje celic. Vendar pa ti lokomotornyyfenotip v neoplastične celice so ponavadi močno pretirana, ki omogoča morfološko razlikuje od tumorskih celic dvizhuscheysyanormalnoy celic.

Molekularne mehanizme, ki podpirajo nastanek lokomotornogofenotipa kot v normalnih celicah na motogenic spodbud storil med neoplastične transformacije, je še zdaleč ni jasno. Vyyavlenylish nekaj ključnih vozlišč v prekrivajočih signalnih tokokrogov, ki so odgovorni za nastanek teh sprememb. Kot je znano, mnogietsitokiny (npr HGF / SF, EGF, FGF, PDGF, IGF-1, itd.) Yavlyayutsyaodnovremenno in mitogeni, motogenic in [118]. Tako HGF / SF (HepatocyteGrowth faktor / Scatter faktor) je močan mitogen za hepatocitov, vendar motogenic za različne epitelnih celic, zlasti kletokmolochnoy žleze endotelijskih celic in drugih. Motogenic učinek HGF / SFzavisit od povzroča stimulacijo Ras-Raf-MAPK signalnih poti : je to razvidno iz njene ukinitve pri inhibiranju MEK1 signalne funkcije za blokiranje ERK1 / 2 [129-131]. Hkrati vremyaodnogo poveča le Raf aktivnost, očitno nedostatochnodlya razstavljanje v epitelijskih celicah E-kadherina in mezhkletochnyhkontaktov stimulacijo premikanje celic - potreba odnovremennayaaktivatsiya in PI3K, ki, kadar se HGF / SF deluje indutsirovatsyakak Ras odvisni in Ras- jih neodvisni signalne poti [130,132]. Efektorji za PI3K, ki so odgovorni za izvajanje motogennogoeffekta neznano je. Le da ne PKB / Akt ali rac samipya sebi niso zagotovili [130], čeprav se zdi, da stopnja aktivnostiRac bazalnih ki se zahtevajo za izvajanje preureditve tsitoskeletai stiku ločevanje celic celic potreben za premikanje [132]. Prikazano je tudi, da je eden od pomembnih učinkov vyzyvaemyhHGF / SF celic SLM je zniževanje ekspressiigena fibronektin, ki lahko spremenijo interakcijo adhezije med matrico in premikanje [133]. Mutacije gena receptorja HGF / SF (protoonkogenaMet), ki vodi do trajne stimulacijo njegove tirozinkinaznoyaktivnosti so onkogeni lahko povzročijo morfologicheskuyutransformatsiyu v gojenih in vitro celic [134] in otvetstvennyza dednih papilarnega raka ledvic, kot tudi nekotoryhdrugih človeških bolezni (tabela 1). . Molekulska osnova motogennyheffektov druge citokine preučevali slabše, vendar se domneva, da, kot je v primeru HGF / SF, so povezane s stimulacijo Ras-Ras-MAPK PI3Ki signalnimi potmi [135-139].

Konstitutivna izražanje aktivnega Ras onkogenov vyzyvaeti v fibroblastih in epitelijskih celic in občutno izboljšanje lokomotornoyaktivnosti obstojna morfološke spremembe značilne dlyaneoplasticheskih celic [140.141] (opomba pa je, da ti izmeneniyahorosho očitna le v celicah z nenormalno p53 in / ali p16INK4a-poti reguliruemyhsignalnyh - v drugih primerih, kot odgovor na Ras permanentnuyugiperekspressiyu lahko povzroča bodisi apoptozo ali ostanovkav G1, kar zmanjšuje resnost Ras inducirane morfoloških hizmeneny [117,142]. Predpostavlja se, da je več effektorovRas predvsem Raf in GTPase družina Rho (RAC, CDC42, Rho), ki je odgovorna za manifestacijo morfološkega preoblikovanja stimulacijo lokomotorno aktivnostjo neoplastičnih celic [20,143] (sl. 8). Kot pri motogenic učinke citokinov klyuchevuyurol tod očitno, igra aktivacija dveh signalnih poti :. Ras-PI3K-RAC in Ras-Raf-ERK [20,143-145] za preoblikovanje fibroblastov, očitno dovolj aktivacijo katerem koli od teh putey.Deystvitelno, transdukcija aktiviranega Rac1, kot aktivno rovannyhRaf, MOS (kot Raf stimulira MEK1), ali z MEK1 mozhetvyzyvat morfološko transformacijo glodavcev fibroblastov [146-150], in blokiranje v Ras-transformiranih celicah ali funkcija MEK1 ali RAC čeprav vodi do delne povratne morfologicheskihizmeneny vendar ne preprečuje preoblikovanja [148,151]. Na zhevremya v epitelne celice, transformiranje dobre onkogenomRas Aktivacija Raf-ERK-kaskadnega ne zadostuje, da povzroči morfologicheskuyutransformatsiyu [149]. Izražanje aktiviranega RAC vezana epitelialnysmkletkam nekatere znake transformiranega fenotipa (kot pervuyuochered postavitev lamellipodia in raffling membranami [143,152]), vendar se doseže močno morfološke transformacije, očitno, le pri aktiviranju skupno rac-odvisni in Raf-ERK signalnyhputey [144.153].

Na molekulskih dogodkov, ki so odgovorni za morfološko aktivacijo transformatsiyupri RAC signalnih poti Raf-ERK znanega zelo malo.Stimulyatsiya MAP kinaz ERK1 / 2 vodi, saj je znano, da aktivira ryadatranskriptsionnyh faktorjev, zlasti Elk1, FOS, SRF. Upoštevajte, da je eden od najpomembnejših posledic hyperfunction RAC stimulyatsiyadrugogo MAP kinaze kaskada (slika 8), Končni produkt JNK kotorogo- - povzroči aktivacijo transkripcijskih faktorjev jun in ATF2.Takim način in Raf-ERK- in rac-JNK-signalnih poti reguliruyutaktivnost AP-1 transkripcija kompleksi (ki sestoji iz gomodimerovJun / Jun heterodimerov ali Jun / FOS), katere funkcija predstavlyaetsyavesma pomembna za indukcijo morfoloških sprememb. Na etomsvidetelstvuyut kot sposobnost onkogena da povzroči jun transformatsiyukletok [154,155], in vračanje transformiranih funkcije fenotipapri Jun zaviranje [156.157]. Možno pa chtotransformiruyuschy potencial junij (AP-1) ni povezan z direktno ciljno deystviemna ureja adhezivne interakcije, organizatsiyutsitoskeleta in premikanje, in da se tvori avtokrin proizvodnjo zanke obuslovlennoystimulyatsiey rastnih faktorjev / motogenic (EGF et al.), Ki v svojem vrsti aktivira ras in njene efektorji v chastnostiRac drugih družinskih GTPase Rho (CDC42, RhoA), morfologija spremembe otvetstvennyeza [155,157] (sl. 8). Zato se predpostavlja, da je tvorba lamellipodia določa RAC rafflinga, Cdc42- povzroči nastanek filopodia in RhoA sodeluje pri formirovaniifokalnyh stike in stresnih vlaken [143.152].

Obstoječi modeli upoštevati formaciji lamellipodia kaksledstvie povečanja-RAC inducira v proteinski aktivnosti Por1 [126.152], pojav stresa vlaken - kot posledica aktivatsiimiozinfosfatazy pod vplivom Rho-kinaze in postavitev fokalnyhkontaktov - kot posledica vezave na citoskeletnim aktin in gelsolin belkovprofilina stimulirani fosfatidilinozitolbifosfatom- eno od ciljna Rho [126.152]. Nejasno je, pa vse te reakcije obespechivayutsyali signalizacijo izključno med tsitoplazmaticheskimibelkami ali spremeniti niz aktivne transkripcije faktorovtakzhe prispevajo k tem procesom.

Tako prevladujočo vlogo pri pridobivanju morfološke transformacijski fenotip gibalnega stavila očitno protooncogenes, spremembe, ki vodijo v proteinu aktivacijsko aktivnost za semeystvaRas in / ali njegovega efektor - PI3K, Raf in po možnosti RalGDS. Očitno le skupek povzročijo spremembe v ureditvi aktivnostipsevdopody, montažo / demontažo citoskeleta in goriščno kontaktovpri hkratne spremembe v dejavnosti velikega nabora transkriptsionnyhfaktorov zagotavlja sčasoma nakup taknazyvaemogo celice "popolnoma preoblikoval" fenotip, ki določa agresivnost rasti. Vendar je treba opozoriti, da za manifestacijo teh sprememb potrebna inaktivacije opuholevyhsupressorov (p53 p19ARF in / ali p16INK4a), zaščitna organizmot pojav njej klonov celic s konstitutivno aktivirovannymiRas-MAP-kinaze signalnih poti. Poleg tega transformacija vyrazhennostmorfologicheskoy lokomocija in sposobnost, da poveča ekspresijo umenshayutsyapri nekaterih drugih tumorjev supressorov- E-kadherina [118] in pRb [158]. Še več, dva druga neoplastični celici vazhneyshihpriznaka - olajšanje stikov tormozheniyarazmnozheniya in nakup pri neodvisnosti substratne - zavisyatv predvsem na inaktivacijo nekaterih tumorskih dušilne člene (p53, p27KIP, Rb E-kadherina). Zato se zdi očitno chtodlya videz značilnosti tumorskih celic izmeneniymorfogeneticheskih reakcije zahtevajo več genskih pojavov (mutacije), ki vplivajo in tumorjev razbijal in proto-onkogeni.

5. onkogeni in tumor valov v neoangiogenesis

Neoangiogenesis - oblikovanje mreže kapilar endotelialnyhkletok oblagajo majhne venules - predpostavka tumorja vozlički dalneyshegorosta dosegel premera 2-4 mm [118.159] .Priobretenie sposobnost stimulirovatproliferatsiyu je neoplastične celice in endotelijsko celično migracijo očitno povezan z dvema glavnima dogodkov: prenehanje izločanja dejavnikov, ki inhibirajo angiogenezo (trombospondin et al.), in uvelicheniemproduktsii citokini so rastni faktorji in motogenic dlyaendoteliotsitov (nad okoli izmenično VEGF in FGF, EGF, TGF-a), ki ga spremlja povečano izločanje in / ali aktivnostjo proteaz, ki zagotavljajo zunajceličnega matriksa proteolize in invazije tkiva endoteliotsitovv neoplazme.

Ključno vlogo pri nastopu angiogensko fenotipa neoplasticheskihkletok igra očitno tumorja supressorar53 funkcijo inaktivacije, ki nadzira izražanje več inhibitorjev in stimulyatorovangiogeneza. Tako geni trombospondin 1 in 2 mishenyutransaktivatsionnogo koraki p53 [160,161], in p53 transkpitsiyu genaVEGF obratno, inhibira [162,163]. Skupaj z sposobnostyur53 aktiviranih kot odziv na hipoksijo [164] Ta predopredelyaetesche en mehanizem, s katerim lahko normalno funktsionirovanier53 ščitijo pred razvojem tumorja: hipoksija, voznikayuschayav središče neoplastični vozlički inducira p53 in kako sledstvieapoptoz ali zaustavitev celičnega cikla, ki ga spremlja povysheniemsekretsii trombospondin in zmanjšanje VEGF ekspresijo, ki dolzhnopredotvraschat neovaskularizaciji vozlišče. Seveda, zato lahko chtoinaktivatsiya p53 pomemben korak v pridobitev sposobnostistimulirovat angiogenezo je. Dejansko analiza mehanizmovvozniknoveniya angiogensko fenotipa v človeški fibroblastahbylo ugotovljeno, da inaktivatsiyar53 je v večini primerov začetni dogodek [165].

Za nadaljnje izboljšanje sposobnosti za stimuliranje angiogeneze mozhetprivodit ekspresije onkogenov, zlasti semeystvaRAS onkogenov, ki povzroča transkripcijske aktivacije AP-1 kompleksa in kot posledica, na eni strani, povečano sekrecijo VEGF, kotorogosoderzhit genskih odzivnih elementov za AP-1 [165-169] in na drugi strani pa - številčno povečal proizvodnjo matriks metaloproteinaz (MMP-9 / kolllagenazaIV, MMP-1, itd.) [169-171] katerega geni ureja tudi AP-1 [172.173] in drugih Ras-inducibilnih transkripcijskih faktorjev, zlasti Ets1 [172,173].

Opozoriti je treba, da je zaporedje dogodkov privodyaschihk razvoj angiogensko fenotipa so lahko različni: v fibrosarkomahu transgenih miših videz angiogenski fenotip initsiirovalosne mutacije p53 in povečana ekspresija JunB in c-Jun komponentovkompleksa AP-1 in posledično povečanega izločanja opuholevyhkletok FGFb [174] . Podatki o vlogi onkogenov in drugih iopuholevyh razbijal pri ureditvi angiogenezo. Tako Myc podavlyaettranskriptsiyu trombospondin 1 [26], ker tumorja supressorVHL, mutacije, ki povzroča sindrom von Hippel-Lindau (razvitiemnozhestvennyh hemangiome) in ledvični karcinom [175] (tabela 2), regulacija osuschestvlyaetnegativnuyu VEGF ekspresije genov v stromalnih kletkahgemangiom [176] in ledvične epitelijske celice [177]. Tako je očitno, da spremembe v aktivnosti določenih tumorja supressorovi onkogenov igrajo ključno vlogo pri stimulaciji angiogenezo.

6. Vloga onkogenov in tumorskih dušilne člene pri pridobivanju sposobnostik metastaz

Metastaze - nastajanje sekundarnih žarišč tumorja rosta- najbolj nevarno manifestacija napredovanje tumorjev, yavlyayuscheesyaosnovnoy vzrok smrti pri bolnikih z rakom. Da bi metastaze, mora celica pridobiti številne lastnosti: sposobnost, da prodre v glubinuokruzhayuschih normalnih tkivih (vključno s krvjo ali limfaticheskiesosudy), sposobnost za preživetje, potem ko je zadel v žilah in jih zatempenetrirovat in množi v nenavadno za ta tipakletok mikrookolja, ki daje nov poudarek rasti tumorja [118] .tak, sposobnost metastaze tvorjen izkompleksa enostavnejših funkcij znaten del which- pridobivanje gibov fenotip in povečano proteolitsko Aktivnost je sposobnost, da stimulira angiogenezo in ustvariti temsamym tumorske celice pot za izhod iz primarnega tumorja, vozniknovenienezavisimosti iz substrata in zatiranje apoptoze - je že rassmotrenav prejšnjih odsekov. Videz vsakega od teh znakov uvelichivaetveroyatnost razvoj metastatskega potenciala. Vendar naiboleevazhnymi zastopanih genov in proteinov, kot so p53, Ras in Src, spremembe, ki povzročajo vozniknoveniyusrazu aktivnosti posameznih komponent metastatskim fenotipa tudi, Krometogo - za genetske nestabilnosti, ki olajša emergentno dopolnitelnyhpriznakov potrebno za metastaz. Zanimivo je, p53, ki znatno poveča disfunkcije sposobnostkletok metastaze v modelnih sistemih in vivo [58.178.179], med drugim neposredno aktivira prepisovanje nedavno otkrytogogena KAI1 [180] - transmembranski protein, ki tvori kompleksys E-kadherina. Izguba izražanje proteina KAI1 zaradi vtom vključno inaktivacije p53 [180], naravno obnaruzhivaetsyav različnih človeških tumorjev v poznih fazah bolezni (60-90% raka prostate, pankreasa in mlečne žleze, melkokletochnogoraka pljuča, hepatocelularni rak, itd.) [181- 185], in izraz vosstanovlenieego povzroči inhibicijo metastatskim postopka [186-188]. Kalcijev vezavni protein S100A4 / MTS1 / CAPL (metastazin), nasprotno, je prekomerno izražen v poznih stopnjah razvoja razlichnyhnovoobrazovany ljudi [189], in ima sposobnost, da napadejo in pridavatkletkam metastatskega potenciala [190-192]. Egoekspressiya inducira tudi pleiotropični učinke: vodi kumensheniyu vsebnost E-kadherina [193], zavira sintezo ingibitorametalloproteinaz TIMP-1 [194], spremembe v dinamiki ureditev reorganizatsiytsitoskeleta kot posledica inhibicije fosforilacije tyazheloytsepi miozin [195] in po možnosti za uskladiščenje in funktsionalnoyinaktivatsii p53 [ 189].

Seveda, zgoraj opisane spremembe niso izčrpni perechenkontroliruemyh tumorskih razbijal in / ali protoonkogenamipriznakov, ki lahko igrajo pomembno vlogo pri priobreteniisposobnosti za metastaze. Tako velik interes predstavlyaetopisanny G.I.Deychman tako imenovane "H2O2CA + PGES"fenotip vključuje povečanje antioksidativno aktivnost sekretsiiprostaglandina E2 in posledično tudi v bolsheyustoychivosti pridobivanja dejavnikov naravne imunosti pridobljene odpornosti protitumorskega [196.197]. Ta fenotip indutsiruetsyav gojili in vitro celice s transdukcijo opredelennyhizoform onkogena v-src, ne pa tudi druge proučevali genov (aktivirovannyyH-ras, myc, BCL 2, mutantni p53, E1A, LT SV40) ali se pojavi vprotsesse tumorske rasti in vivo, kjer je metastatski sposobnostkletok korelira z ga. Očitno je, da v naslednjih nekaj letih čakamo na drugih pomembnih odkritij, ki osvetljujejo vlogo mehanizmov, metastazirovaniyai v teh procesih tumorskih razbijal in onkogeni.