Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
Uvod.

Karcinogeneza - večstopenjski proces tudidrugih mutacija kopičenje genetskih sprememb, ki vodijo do motenj klyuchevyhkletochnyh funkcij, kot so ureditev proliferacije in diferenciacije, naravne celične smrti (apoptoze) morfogenetski reaktsiykletki, in verjetno tudi neučinkovito delovanje faktorovspetsificheskogo in nespecifične protitumorsko immuniteta.Tolko kombinacijo kot spremembe pridobil, običajno kot posledica precej dolgem razvojnem neoplastićnih klonov, v katerem je izbor celic z želenih funkcij lahko zagotovili razvoj malignih bolezni. Veroyatnostvozniknoveniya v isti celici številnimi povečuje genetsko izmeneniyrezko z motnjami sistemov kontroliruyuschihtselostnost genom. Zato mutacije vodijo do genetske nestabilnosti, so prav tako pomemben korak v napredovanje tumorja. Bolan, nekatere prirojene nepravilnosti sistemi genska kontrolyayavlyayutsya faktor določanje neizogibno nastanek novih sestavah: sta tako poveča verjetnost pojavljanja določene kletkeorganizma različnih onkogenih mutacij, da posameznik ransheili kasneje v nekaterih celicah proliferirajoče klonov pod davleniemotbora nujno kopičijo potrebno sklop izmeneniyi tumorjev oblike.

Pomemben napredek pri razumevanju mehanizmih rakotvornosti svyazans prvo odpiranje in protonkogenov onkogeni, nato pa - opuholevyhsupressorov in mutator gene. Onkogeni - celica ali virus (virus uvedemo v celico) genov, katerih ekspresija lahko privestik razvoj tumorjev. Proto-onkogeni - normalno kletochnyegeny, izboljšati ali spremeniti funkcije od česar jih vonkogeny. Zaviralnih (antioncogene, recesiven opuholevyegeny) - celičnih genov, katerih močno inaktivacija uvelichivaetveroyatnost pojavljanje tumorjev in predelave funkcije, nasprotno, lahko zavirajo rast tumorskih celic. Opozoriti je treba, da je iz tako imenovane tumorske razbijal "mutator"geni, ki geni disfunkcija, ki v nekaterih sposobomuvelichivaet hitrost mutacij in / ali drugih geneticheskihizmeneny, ne sme vplivati ​​na rast tumornih celic. Odnakoih inaktivacija tako močno poveča verjetnost poyavleniyarazlichnyh onkogenih mutacij, ki nastanka tumorjev stanovitsyalish vprašanje časa.

Pripadajo onkogenov ali tumorske dušilne člene opredelyaetsyaneskolkimi kriterijih: a) naravno karakter spreminja strukturyi / ali ekspresijo gena v celice ali nekaterih razlichnyhnovoobrazovaniy- b) Pojav mladih ali mlajših vozrasteopredelennyh oblike tumorjev pri posameznikih z ga nasledstvugerminalnymi prenašajo (to zgodilo v spolne celica) mutatsiyamidannogo gena- c) močno povečanje pogostosti pojavljanja opuholeyu transgene živali, ki izražajo gen aktivira formudannogo - v onkogeni primeru oziroma smer inaktiviruyuschiemutatsii ("knockout") Gen - v primeru opuholevyhsupressorov- g) Sposobnost za indukcijo v kultiviranih vitrokletkah v morfološkega preoblikovanja in / ali neomejeno rast (onkogeni) ali supresijo celične rasti in / ali transformacijo vyrazhennostipriznakov (zaviralnih).

V zadnjih dveh desetletjih so značilna hitra otkrytiemvse bolj onkogeni in tumorske valov. Z nastoyaschemuvremeni znanih približno sto potencialnih onkogeni (kletochnyhi virus) in približno dva ducata zaviralnih. Byliopisany genetski dogodki vodijo do aktivacije protoonkogenovili inaktivacijo zaviralnih [1-6]. Najdeno chtomehanizm delovanje virusnih onkogenov, povezanega z aktivacijo kletochnyhprotoonkogenov (retrovirusi) ali inaktivacijo tumorskih dušilne člene (DNA virusov) [7-11]. Značilnost oblik iliinyh človeških tumorjev in sprememb opuholevyhsupressorov onkogeni, vključno z visoko specifično nenormalnosti diagnozo ispolzuemyedlya [3,12] (tabela. 1, 2).

Tabela 1.
Nekatere spremembe v proto-onkogeni značilnost novoobrazovaniycheloveka

protooncogen	funkcija beljakovine	spremembe	novotvorbe *
RET (GDNF-R)	receptorja tirozin kinaze	a) aktiviranje točkovne mutacije vodniki; b) rekombinacija ob tvori kimerne gene Ret / PTC, kodiranje vre-trajno ACTI-receptorski virovanny	sindromih multipla endokrina neop-leni (MEN2a, MEN2b), medularni in papilarni raka * tiroidni
ErbB1 (EGF-R)	receptorja tirozin kinaze	Dopolnjevanje in prekomerno izražanje gena	glioblastoma in druge nevrogene tumorji
ErbB2 (HER2)	receptorja tirozin kinaze	Pomnoževanje in / ali prekomerno izražanje gena	rak dojke
PDGF-Rb	receptorja tirozin kinaze	kromosom-translacijsko katsii tvori chi-dimenzionalni gene TEL / PDGF-RB, CVE6 / PDGF-RB, Cody stalno ACTI-al-receptorji virovannye	kronična mielomonocitna levkemija, akutna mieloblastna levkemija
SRC	nereceptorsko tirozin kinaze	mutacije v kodon 531, odprava negativno regulacijo kinaze	del colon tumorjev v poznih stopnjah
K-RAS, N-RAS, H-RAS	sodeluje pri prenosu mitogene signale in regulacijskih morfogeneti-cal reakcij	mutacije kodonov 12,13,61, ki povzročajo nastajanje trajno aktiviranega-GTP vezani obliki Ras	60-80% primerov raka trebušne slinavke zhelezy- 25-30% različnih solidnih tumorjev in levkemij
PRAD1 / tsiklinD1	uravnava lepilo cikla točna	Pomnoževanje in / ali prekomerno izražanje gena	rak dojke in žleze slinavke
C-MYC	TransKom faktor-RTOC, regulatorje liruet kletoch-tega ciklu in aktivnost telomeraze	a) trans-kromosoma lokacija, transportiranje gen pod nadzorom regulatornih elementov regulativnega-imunoglobulinski genov; b) pomnoževanje in / ali prekomerno gena- mutacija stabilizira protein-ing	a) limfom Berkita b) veliko oblik tumorjev
CTNNB1 (b-catenin)	a) transkripcijski faktor-onny, reguliret c-MYC in ciklin D1; b) se veže na cadherin-poučevanje obstaja na način, Vania lepilnih nevladna stikov	mutacije, ki poveča količino nevezanega-prevodnega vezan na E-kadherina b-catenin, ki deluje kot faktor transkripcije	družinska adenomatozna polipoza kolona kishki- različne oblike občasna tumorjev
BCL 2	zavira Apo ptoza, ki ureja prepustnost mitohondrije in kali-ial-vanje membran	kromosom-translacijsko katsii, transportiranje gen pod nadzorom regulatornih elementov regulativnega-imunoglobulinskih genskih	folikularni limfom
ABL	regulira celični ciklus in apoptozo	kromosom-translacijsko katsii vodi do Obra-macij himere geni BCR / ABL, toryh proizvodov, ki spodbujajo celično proliferacijo in apoptozo podvlyayut	Vse kronična mieloična levkemija, akutna limfatična krajšim blastnimi levkemija
Mdm2	inaktivira p53 in PRB	Pomnoževanje in / ali prekomerno izražanje gena	del osteosarkomom in sarkomov mehkih tkiv

* Podčrtana dedne oblike bolezni, ki izhajajo iz zarodnih celic mutatsiyahv. V drugih primerih pride do mutacije v somaticheskihkletkah ki tvorijo tumorjev.

Tabela 2.
Oblike človeških tumorjev, ki izhajajo iz inaktivacija nekotoryhopuholevyh dušilne člene in mutator genov

gen	funkcija beljakovine	novotvorbe *
p53	transkripcijski faktor-liruet regulatorji celičnega cikla in apoptozo, spremlja celovitost genoma	Li-Fraumeni sindroma in večina oblik občasna tumorjev
INK4a-ARF	inhibicijo CDK4 **, aktivacijo p53 **	dedna melanom in mnogi občasnih tumorji
rb	Vnos kontrole v S-fazi, uravnavanje aktivnosti transkripcijskega faktorja E2F	dedna retinoblastom in veliko oblik občasna tumorjev
TBR-II	receptorja za drugo vrsto citokinske TGF-b	dedne in občasnih raka debelega črevesa
SMAD2, SMAD 3	oddajanje signala iz aktiviranih TGF-b receptorjev za Smad4	rak debelega črevesa, pljuč, pankreasa
SMAD4 / DPC4	transkripcijski faktor-OPOS-reduet učinek citokinov TGF-B, ki vodi do aktivacije ingibito-jarka CDK - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	juvenilni polipoza gamartomatoz-ti kishechnika- želodec in različne oblike občasna tumorjev
E-cadherin	vključen v interakcije celica-celica, deystviyah- sproži prenos signalov, ki aktivirajo p53, p27Kip1	dedne želodcu raka in mnogih oblik občasna tumorjev
APC	veže in uničuje tsitoplaz nematično-B-catenin, preprečuje nastanek a-transkripcijsko kompleksov b-catenin / TCF	familiarna adenom-tozny polipoze in sporadična kolonu
VHL	inhibira ekspresijo VEGF gena (vaskularni endotelijski rastni faktor) in drugih genov, ki so aktivirane med hipoksijo	sindrom von Hippel-Lindau (multipla hemangiome) - Očitno karcinom ledvičnih celic
WT1	transkripcijski faktor veže p53 Modulira Ex-Press p53 odzivno oblikovanje politike gene	dedne nefroblas Toms (Wilmsov tumor)
PTEN / MMAC1	fosfataza- promovira apoptozo z inhibiranjem aktivnosti PI3K-PKB / Akt signalne poti	Cowden bolezni (set-vladna hamartomov) - veliko občasnih tumorji
NF1 (neyrofibromin)	družina proteinov GAP-ras onkogena transformacije iz aktivnega v neaktivno obliko	nevrofibromatoza prvi vrsti
NF2 (Merlin)	vpleten v interakciji z membransko citoskeleta	nevrofibromatoza drugega tipa sporadična meningitisa ohmov, mezotelioma in sod. tumorja
BRCA1	poveča aktivnost p53 in drugih transkripcijskih faktorjev, vezavo na RAD51 sodeluje pri učenju in / ali popravila DNA	dedne tumorji dojke in različne oblike yaichnikov- občasne tumorje
BRCA2	traskriptsionny faktor z delovanjem histonskih acetil transferazy- vezave na RAD51 je vključena v popravilo DNA	dedne tumorji dojke in različne oblike yaichnikov- občasne tumorje
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	neparni popravljanje DNK strani (popravljanje neujemanja)	nonpolyposis raka kolona in yaichnikov- številne občasne tumorje

* Podčrtana dedne oblike bolezni, ki izhajajo iz zarodnih celic mutatsiyahv.
** lokus INK4a / ARF kodira dveh proteinov: p16INK4a - tsiklinzavisimyhkinaz zaviralca CDK4 / 6 in p19ARF (Alternativni bralni okvir) - alternativnoyramki bralne produkt, ki vezave p53 in Mdm2, blokiranje njihove interakcije preprečuje razgradnjo p53 [13, 14]. Delecij in mnogi tochechnyemutatsii lokus INK4a / ARF supressornyhaktivnostey povzroči hkratno inaktivacijo obeh proteinov [15].

Vendar pa je dolgo časa znanje o posameznih onkogenov ali opuholevyhsupressorov predstavljeni v diskretnih, v veliki meri povezani. In šele v zadnjih letih pa je postal vyrisovyvatsyaobschaya slika, ki kaže, da je velika večina izvestnyhprotoonkogenov in tumor valov komponentamineskolkih skupne signalne poti, ki nadzorujejo celični ciklus, apoptozo, celovitost genoma in morfogenetskega reakcijski differentsirovkukletok. Očitno je, da spremembe v teh signalnih poti v kontsekontsov in vodijo k razvoju malignega novoobrazovaniy.Dalee zagotavlja informacije o glavnih ciljev ukrepanja onkogenovi tumorskih razbijal.

1. onkogenov in tumorskih valov v regulaciji celičnega cikla

Osnova nastanka tumorjev je prekomerno razmnoževanje opredelennyhkletok. Povsem naravno je torej, da kršitve regulyatsiikletochnogo cikel je sestavni in temeljne priznakomneoplasticheskoy celice. "Motor" celičnega ciklusa, kot je znano, so zaporedno zaporednih drugdruga aktivnost ciklin-odvisne kinaze [16] (sl. 1). Vsaka tsiklinzavisimayakinaza (SDK) je katalitična podenota holofermentnogokompleksa za katero dejavnost zahteva aktivatornoysubedinitsy prisotnosti - ciklin. Uredba točkovni dejavnost SDK osuschestvlyaetsyaza usmerjen ravni spremeniti nekatere ciklini vopredelennye faza celičnega cikla. Poleg tega dejavnost spremeni Sdkreguliruetsya fosforilacijo določene aminokislotnyhostatkov. Zdravilna oblika ciklin-CDK kompleksi fosforiliruyutregulyatornye proteine, ki nadzirajo tok faze.

Sl. 1. Gibanje celičnega cikla se določi posledovatelnoyaktivatsiey drugačen ciklin - CDK. Večina od njih je cilj aktiviranje učinek zaviranjem onkogeni ali dušenje deystviyaopuholevyh

Ugotovljeno je bilo, da je učinek številnih proto-onkogenov in tumorja supressorovnapravleno ureditev različnih ciklin kompleksov - Cdk.Belkovye izdelki večina od njih poveča aktivnost tsiklinzavisimyhkinaz odgovoren za začetnih fazah presynthetic fazyG1 (kompleksi ciklini D1 - D3 c Sdk4 ali Sdk6 odvisno ottipa celic) prehod od G1 fazo k sinteze DNA (ciklin E - Sdk2) (slika 1). Poleg tega so nekatere proto-onkogeni in tumorske supressoryreguliruyut aktivnost ciklin A - Sdk2 (dlyareplikatsii zahteva DNK) in ciklina B - CDK1 (znana tudi kot CDK1 - cdc2, ki se pri prehodu iz G2 v mitozo potrebno).

Primarni substrat ciklin D kompleksov - CDK4 in ciklina D - Cdk6yavlyaetsya zaviralnih pRb in Rb podobni proteini in P105 r130.pRb defosforilirali in njegovih homologov v celicah ne delijo in vproliferiruyuschih celice v zgodnji G1-fazo [17]. VTAK stanje se vežejo in blok transkripcija kompleksyE2F - DP (E2F-1, -2, -3, -4, -5, in DP-1, -2, -3), aktivnostryada regulacijo genov, katerih produkti so potrebni za začetek in prohozhdeniyaS- faza. Zlasti E2F-DP regulira gensko ekspresijo timidinske kinaze, dihidrofolat reduktaze, ciklin E, ciklin A, PCNA, DNA polimerazya sod. [18]. Vezava E2F c PRB družine proteinov ingibiruetih transkripcijske aktivnosti. Ko mitogene signale vyzyvaemyhrostovymi dejavniki, pRb sredi G1 fazo fosforiliran kompleksomtsiklin D - Sdk4 (ali ciklin D - CDK6), ki povzroča vysvobozhdenietranskriptsionnyh E2F faktorjev - DP iz kompleksa s PRB in njenem aktiviranju [17]. Posledica tega je stimulacija transkriptsiigena ciklin E, pri čemer se aktivirani kompleksi ciklina - CDK2, tudi fosforilacije PRB. Tako voznikaetregulyatornaya tečaj podporno aktivnost transkriptsionnyhfaktorov E2F - DP in nadzorovane geni zagotavljanja replikatsiyuDNK (glej sliko 2..). Po zaključku S-fazi postane pRb defosforilirovannoesostoyanie v kateri zavira aktivnost E2F - DP in vložek po S-fazo (za njen začetek zahteva nov mitogennyystimul aktiviranju kompleksi ciklin D - Cdk4,6). Tako PRB zaviralnih igra ključno vlogo pri uravnavanju vhozhdeniyakletki v S-fazi.

Izdelki mnogih proto-onkogenov so signalnyhputey komponente odgovorne za aktiviranje ciklin D - CDK4 (6) in ciklin E - CDK2 kot odziv na rastne faktorje in / iliadgeziyu celic na proteini zunajcelične matrice (slika 2). Tako vezavo receptorja rastnega faktorja z njihovimi ligandi indutsiruetdimerizatsiyu avtofosforilacijski in receptorja (en subedinitsadimera fosforilira druge tirozin). To pa povzroči interakcije receptorja tirozin kinaz z mnogimi signalnymibelkami vsebuje SH2-vezavni domeni, fosfotirozin. Na primer, aktivirani receptorji rastnih faktorjev trombocitov (PDGF-Rb) interakcijo z SH2-domenah proteine, kot fosfatidilinozitol-3`-kinaze (PI3K), fosfolipaze C (PLC) -g1, latentne oblike transkriptsionnyhfaktorov STAT in adapter proteina Grb2, pošiljanje signal belkamRas [19-21]. Vezava vsakega od teh proteinov s prekrivajočimi fosfotirozinamiretseptora povzroči aktivacijo signalne poti in sledijo aktivacijo v jedru transkripcijske Kit faktorovi ekspresijo določenih genov (sl. 2). Zlasti indutsiruemyyGrb2 prehod do aktiviranega Ras proteina (-GTP vezani) sostoyanievedet spodbuditi nekaterih njenih efektorjev, vključno s serinom treoninovyhkinaz Raf * in MEKK, sproži MAP (mitogen aktiviranega proteina) kinazne kaskade [20,22]. Končni izdelki iz teh kaskad, ERK (MAPK), p38 in JNK (SAPK), prenesena iz citoplazme v jedro, kjer so fosforilizira in aktivira številne substrate, tomchisle teh transkripcijskih faktorjev, kot so, Elk1, Ets1 *, Ets2 *, junij *, ATF2 , TCF in drugi. To pa povzroči aktivatsiyuryada druge transkripcijske faktorje. Tako Elk1, ki tvori komplekss SRF (serumski faktor odzivnosti), sproži prepisovanje genov, ki imajo v svojih SRE promotor elementov, kot FOS * gena.

Sl. 2. Proizvodi mnogih proto-onkogenov in tumorskega supressorovreguliruyut aktivnosti ciklin-odvisne kinaze fosforilirno pRb.Fosforilirovanie PRB, kot tudi njeno vezavo na naslednjih virusne oncoproteins, ki povzroča sproščanje in aktivacijo transkripcije kompleksovE2F - DP, izboljšanje izražanje genov, katerih produkti neobhodimydlya prehod S-faza

so opazili Podobne reakcije na vezavo integrin (receptorsko posredovanje celične adhezije) s proteini zunajcelične interakcij matriksa.Takoe povzroči aktivacijo in autofosforilirovaniekinazy FAK (Goriščna Lepljenje kinazo), pri čemer svyazyvaetsyas SH2 domenami protoonkobelka src, kar posledično vyzyvaetrekrutirovanie Grb2 adapter proteina, aktivacija Ras in MAP kinaznyhkaskadov (slika 2).

Posledica sprememb v aktivnosti številnih transkripcijskih faktorjev induciranih aktivacijo MAP kinaze je povečan ekspressiigena ciklin D1 (se predpostavlja, da je odgovoren za belkiJun, Ets1, Ets2 [21]). Še več, mitogene signale povyshayutekspressiyu myc, kar povzroči tudi povečanje aktivnosti tsiklinzavisimyhkinaz deluje v G1 (ciklin D - CDK4 in ciklina E - CDK2). Etosvyazano da myc najprej transactivates genov Cdc25a- fosfatazo, da odstrani inhibitorne fosforilacijo CDK2 in Cdk4po Thr-14 in Tyr-15, in po drugi strani zniža ekspresijo ingibitoraSdk2, p27KIP1a [23-26]. Myc mehanizmi aktiviranja pod vplivom rostovyhfaktorov študiral še slabo. Predpostavlja se, da lahko privoditkak Ras-neodvisne signalnih poti aktivirane onkoproteina Src, ali Ras-Raf-MAP-kinaze kaskade povzroči aktivacijo Ets1i / ali E2F (MYC gen obsega promotor, ki se odzivajo elemente dlyaetih transkripcijski faktorji [22,26]) .

Številni udeleženci signalnih poti posredniških deystvierostovyh v odgovor na aktivacijo ciklin odvisnih kinaz dejavnikov in je zato stimulacija celične delitve, so proto-onkogeni. Izmeneniyaih struktura (mutacija), ki izhaja iz izpustitve vozdeystviyanegativnyh regulatornih faktorjev in / ali stalnega povysheniyuekspressii pretvorimo protooncogenes da onkogenov taki [1,3,5] .Proizvod označene onkogeni so vsa nadstropja regulyatsiimitogennogo signala [5]: rastni faktorji - PDGF-b (SIS), FGF1i drugi receptorjev tirozin kinaz - EGF-R (ErbB), HGF-R (Met), RET in drugi družini proteinov Ras - K-Ras, H-Ras ali N-Ras- effektoryRas - serin treonin kinaze Raf in Mos- transkripcijski faktorji-jun, Ets1, myc itd-in, končno, ciklin D1 (Prad1). Skladyvaetsyavpechatlenie da je podrobna analiza vsakega novoobrazovaniivyyavlyayutsya spremembe najmanj enega izmed signalnyhputey komponent (protooncogenes), ki povzroči trajno stimulacijo aktivnostitsiklinzavisimyh kinaze in začetek celične delitve zavisimostiot delovanje rastnih faktorjev.

Zanimivo je, da signalne poti CDK-Rb-E2F pod nadzorom ne tolkopRB, temveč tudi mnoge druge zaviranje proteinov (sl. 2). Nekotoryeiz njih so inhibitorne podenote CDK (CKIs - CDK inhibitorjev), s posredovanjem ustavitev celičnega cikla v odgovor na razlichnyevnekletochnye in znotrajceličnih signalov [16]. Identifitsirovanodva CKIs družina: Ink4 in CIP / Kip. Nekdanji sestavljen iz štirih članov, vključno s tumorskimi valov p15INK4b in p16INK4a. Proteini Ink4obladayut dovolj ozki specifičnosti: povezujejo CDK4 in CDK6, da se prepreči nastanek kompleksov s ciklini D [16,27] .Semeystvo CIP / Kip sestavljajo trije člani: p21WAF1 / CIP1, p27KIP1ai p57KIP2. Ti proteini se vežejo na in inhibirajo ciklin že popolnoma sformirovannyekompleksy D - CDK4 (6), ciklin E - CDK2 in ciklin A - Cdk2.Krome dodatek, p21WAF1 / CIP1 je sposoben blokiranja in kompleksnega tsiklinB - cdc2, je odgovorna za spodbujanje G2-fazo in začetkom mitoza [16,27]. In p21WAF1 / CIP1 in p27KIP1a posreduje vpliv drugihsupressornyh beljakovin. p21WAF1 / CIP1 je glavni ukrep misheneytransaktivatsionnogo p53, ter posledično supresor vključeni v regulacijo aktivnosti stabilnost / p53 (p19ARF, ATM, WT1 [13,14,28,29] ali njena transkripcijske aktivnosti (BRCA1 ip33ING1 [30-32 ]). (BRCA1 in WT1 sposoben aktiviranja p21WAF1 / CIP1takzhe in še neznane p53 neodvisen mehanizmov [31,33]).

Poleg r15INK4b, p27KIP1a je ključni element peredachiingibitornyh signale z vezavo TGF-b inducirane z svoimiretseptorami (sl. 2). Nedavno je bilo, da aktivira retseptoryTGF-b fosforilacije specifične signalne efektorji belkiSmad2 in Smad3, povzroča njihovo vezavo na tumorske supressoromSmad4. Nastali kompleksi vyadro translocira iz citoplazme, kjer regulirajo transkripcijo specifičnih genov v chastnostiingibitorov CDK. Kot rezultat, aktivira in p21WAF1 / CIP1 in r15INK4b [34-37]. Zadnja p27KIP1a premakne iz kompleksa s CDK4 / 6 Zanimiv ipodavlyaet njihovih kompleksov s ciklini D neobhodimyhdlya napredovanje G1 (sl. 1). Sproščeni p27KIP1a v svoyuochered veže in inhibira ciklina E kompleksov - Sdk2, otvetstvennyeza začetku S-faza. Povečana ekspresija p21WAF1 / CIP1 vedetk tudi zaviranje aktivnosti ciklin D - Cdk4,6 in tsiklinE - CDK2. Posledično celica ustavi v G0 / G1 in S-fazo vhoditv (sl. 3).

Sl. 3. Vezava TGF-b na njegov receptor povzroči obrazovanietranskriptsionnyh komplekse Smad4 - Smad2,3, ki translotsiruyutsyaiz citoplazme v jedro. To vodi do aktivacije številnih ciljev, vključno z napačno in ciklinsko odvisne kinaze p21WAF1 / CIP1, p15INK4b, p27KIP1a, ki povzroča aktivnost zatiranje Cdk4,6 in CDK2, otvetstvennyhza napredovanja G1 in vstop v fazo (razlago v besedilu)

Zaviralni učinek TGF-b ali premagovanje onkogenovMYC prekomerno Mdm2 [38]. Če ukrep, povezanega z aktivacijo myc razlichnyhCdk s povečanjem ekspresije Cdc25A [23] in stimulacije degradatsiip27KIP1a [24], proteina Mdm2 poleg degradacije p53 [13,14] vyzyvaeti inaktivacijo PRB [39], s čimer se sprošča zdravilno transkriptsionnyekompleksy E2F - DP. Zato čezmernim protoonkogenovMYC ali Mdm2, in ki inaktivira mutacije v tumorskem supressorahSmad4, p15INK4b, PRB imajo eno skupno posledico - celice uskolzayutot inhibitorni učinek TGF-b, ki se pojavi zelo vazhnymdlya epitelijskih tumorjev, predvsem raka kishechnikai pankreasa [40,41] .

Ena izmed najbolj izstopajočih dosežkov zadnjih dveh letih yavilasidentifikatsiya drug pomemben signalne poti, ki je chastonarushayuschegosya v različnih človeških tumorjev in izvaja je verjetno regulacija celičnega cikla, odvisno od sostoyaniyamembrannyh submembrane struktur in celic [42] (glej. Sl. 4) .Okazalos na, ki je povezan z E-cadherin stanju funkcije b-kateninmozhet kot dejavnika transkripcije. Citoplazma onsvyazyvaetsya z drugim transkripcijski faktor Tcf4 po chegokompleksy b-catenin - Tcf4 translocira v jedro in aktiviruyutgeny ki ima v svoji sestavi specifično vadbo odziven elementy.Odnimi glavni cilji transaktivacije ukrep kompleksab-catenin - Tcf4 je ciklin D1 geni [43] in MYC [44]. Opuholevyysupressor APC prirojene mutacij v kateri povzroči razvoj črevesne adenomatoznogopolipoza veže citoplazemsko prosti b-catenin, kar povzroča degradacijo slednjem [45,46]. Tako, ki stimulira tvorbo kompleksov inaktivatsiyaARS b-catenin - Tcf4, povyshaettranskriptsiyu ciklin D1 gena, myc in posledično vodi do aktivatsiitsiklinzavisimyh kinaz, ki so odgovorni za spodbujanje vhodv G1 in S fazi (slika 4). Enak učinek vodi mutatsiib-catenin, ki poveča stabilnost v citoplazmi (takiemutatsii pojavi pri bolnikih s familiarno polipoze, ne APC imeyuschihmutatsy [43,47] - večina teh območij vpliva b-catenin, fosforiliran glikogenske sintetaze kinaze-3b, GSK -3b). Shodnayakartina opazili tudi pri aktivirani onkogena WNT1 (brez kril / INT1) (slika 4). to Binding Wnt1 produkt (člana družine cisteina bogatyhglikozilirovannyh signalnih proteinov) na njegov receptor (Frizzled) povzroči citoplazemsko beljakovin DSH na membrano, kjer inhibira aktivnost kinaze z GSK-3b, ki fosforiliruyab-catenin in APS stimulira njihovo vezavo in uničevanje b -katenina.Takim način Wnt1 inducirane inaktivacijo GSK-3bprivodit stabilizira in poveča intracelularni kontsetratsiitsitoplazmaticheskogo b-catenin, kar poveča verjetnost transkripcijskih kompleksov obrazovaniyaaktivnyh y b-catenin z semeystvaTcf / Lef1 dejavnikov [48]. Možno je, da takzhemogut se mutacije v E-kadherina odgovorna za spodbujanje signalnih poti oposreduemyhtranskriptsionnymi dejavnosti b-catenin.

Sl. 4. Mutacije zaviralnih APC in b-catenin, kaki aktivacijo onkogena wnt1, stimulira nastanek b-catenin transkriptsionnyhkompleksov - Tcf4, regulatorni geni MYC in ciklin D1.V posledica povečane aktivnosti niza ciklina - CDK (razlaga v besedilu)

Če povzamemo to poglavje, smo ugotovili, da je večina izvestnyhprotoonkogenov in tumor valov na kakršen koli način reguliruyutaktivnost ciklin odvisnih kinaz, pristojen za vstop v S-fazukletochnogo cikla. Izdelki nekatere celice (Mdm2) ali virusne (T virusni antigen SV40, E1A adenovirusa, E7 HPV et al.) In onkogenovsvyazyvayut glavni inaktivacijo substrata take CDK - PRB. Očitno je v nasprotju s signalnimi potmi > Cdk2,4 / 6 > pRb > E2F / DPyavlyayutsya potrebne za pojav nenehno proliferiruyuschihneoplasticheskih celic.