Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
2. onkogenov in tumorskih valov v regulaciji apoptoze

Druga pomembna točka uporabe dejavnosti onkogenov in opuholevyhsupressorov je uravnavanje apoptoze (programirana gibelikletok). Apoptoza je znano, da so različni signali povzroča :. vežejo na specifične receptorje Killer ligandov nehvatkoyfaktorov rast / preživetje, poškodb DNA in uničenje citoskeletona, hipoksije in drugih pogojev (. Cm Ocene [49-52]) v regulaciji apoptoze sta dve glavni fazi : indukcijsko fazo (odločanje) in fazo izvedbe (izvedba). Poslednyayaosuschestvlyaetsya z aktivacijo kaspaze - družinska tsisteinovyhproteinaz, razdelitev svoje substrate na bilanc aspartatovoykisloty. Cepitev kaspaz 3, 6 in 7 (tako imenovani "efektor"ali "kaznyaschie" Kaspazne) številne ključne substratov vchastnosti DFF45 / ICAD - zaviralec nukleaze DFF40 / CAD (osuschestvlyaetsyakaspazoy 3), lamins - jedrska citoskeletne proteine ​​(osuschestvlyaetsyakaspazoy 6), itd, povzroča fragmentacijo DNA in degradacije celice [52]. Kaspaz prisotne v citoplazmi kot proenzimov aktiviruyutsyado in popolnoma funkcionalno proteaz s cepitvijo proenzimana večje in manjše podenote in nadaljnjega razkrajanja iz nihN-terminalnih domen. Nato podenot zbrati v tetramer sdvumya aktivnih centrov [49,52]. Cepilni procaspases mogutosuschestvlyat različne proteaze, vključno z drugimi kaspazah.

Predpostavlja se, da obstajata vsaj dva printsipialnoraznyh signalne poti, ki vodijo do aktivacije kaspaze 3, 6, 7, [49,52] (sl. 5). Ena spetsificheskihkillernyh z vezavo molekul (Fas-ligand, TNFa in drugi.) Njihove receptorje in tako povzroči rekrutiranje adapter proteinov in procaspases v chastnostiprokaspazy 8. Seštevanje procaspase 8 molekule zadostna chtobyinitsiirovat njihove autoprotsessirovanie (cepilnim) in kaspaze 8 oblik sproži obrazovanieaktivnyh ki v zameno, predela"kaznyaschie" kaspaze. V alternativnem mehanizmu rasschepleniekaspaz 3, 6, 7 izvedemo kaspaze 9, kjer aktivacija mitohondrijska initsiiruetsyavyhodom proteaze AIS (induciranja apoptoze Factor) in / ali citokrom c Spodbujevalni vezivna procaspases 9 belkomApaf1 (homolog CED-4 proteina v C. elegans), in zato obrazovanieagregatov procaspases in 9 do aktivnega autoprotsessirovanie form.Pronitsaemost mitohondrijsko membrano za AIS in citokrom sreguliruetsya BCL 2 družini proteinov. Ta družina proteinov vključuje strukturnoskhodnyh več kot dva ducata članov, chisleprodukty BCL 2 proto-onkogenov in Bcl-X, ki ima sposobnostyublokirovat apoptoze in zaviralnih Bax, nasprotno, indutsiruyuschiyapoptoz [53-55]. Predpostavlja se, da antiapoptogennye molekulyBcl2 in Bcl-X, lokaliziran v mitohondrijskih membranah, zaprti kanali, skozi katere sproščanje citokroma c in / ali AIS. Bax, običajno nahaja v citoplazmi določenih predelov, premakne v Signali priapoptogennyh mitohondrijsko membrano, kjer sodeluje z zunanjim mitohondrialnoymembrany sestavni beljakovin VDAC, stimulira odprtino kanala skozi katero sekretiruetsyatsitohrom. Poleg tega, Bax tvori heteromernega kompleksa belkamiBcl2, Bcl-X, ki se lahko zaprejo, da se odpre kanal [odštejejo 54,55]. Drugi pro-apoptotično BCL 2 družina proteinov (Bak, Bad, ponudba, itd), se zdi, da imajo podobne učinke [53,55].

Sl. 5. Sodelovanje onkogenov in zaviralnih v regulyatsiiapoptoza (razlaga v besedilu)

Če BCL 2, Bcl-X in Bax neposredno z nadzorovanim sproščanjem apoptogenic izmitohondry molekule, nato pa še nekaj drugih zaviralnih protoonkogenovi uravnavajo aktivnost teh in drugih belkovsemeystva BCL 2 (sl. 5). Eden od najmočnejših kot regulyatorovyavlyaetsya zaviralnih p53. Aktivirana v odgovor na samyeraznye škodljivih učinkov (poškodb DNA, hipoksija, izgube stika celic s substratom, stalna nereguliruemayastimulyatsiya mitogeni signala in mnogi drugi [13,14,56-58] p53 nosi na transkripcijske ravni in hkrati aktivatsiyugena Bax, in zatiranju genske BCL 2 [57,59]. Poleg tega so nekateri geni p53 povyshaetekspressiyu surovo, katerih izdelki povzročajo oksidativnyystress in posledično motnje mitohondrialnoyi prepustnost jedrne membrane [60], in tudi transactivates določeno killernyeretseptory Zlasti Fas in Killer / DR5 [57,61,62]. Tako aktivacijo p53 apoptotične daje močan signal pri izvajanju različnih indukcijskih mehanizmov kotorogozadeystvovany "kaznyaschih"kaspaze. Pomembno je poudariti, da je p53 odvisna od apoptozo eliminiruetiz organizem ne le poškodovane celice, pa tudi celice v kotoryhnablyudaetsya neurejenega stimulacijo celične proliferacije, ki jih povzroča na primer konstitutivno aktivacijo onkogena myc in / ali transkriptsionnogofaktora E2F. Stabilizacija p53 z aktivacijo onkogeni svyazanas inducirano povečanje E2F transkripcijske p19ARF genov produktkotorogo preprečuje Mdm2 odvisnega razgradnjo p53 [13,14]. Seveda inaktivima mutacije p53 in p19ARF, moteče mehanizem etogozaschitnogo bodo povečale verjetnost poyavleniyapostoyanno proliferirajoče celice kloni in s tem iveroyatnost nadaljnji razvoj teh tumorjev.

Zanimivo je, da konstitutivni izraz onkogeni Ras initsiiruetodnovremenno in apoptotske signale in antiapoptogennye. Aktivacija Pervyeobuslovleny od signalne poti Ras-Raf-MAPK-E2F-p19ARF-p53 [63]. Slednji so povezani tako, da sposobnost enega od effektorovRas - Raf proteinske - neposredno fosforilacije in inaktivirajo proapoptoticheskiybelok slabo (BCL 2 član družine), in z delovanjem drugega effektoraRas - PI3K (phosphoinositol-3-kinaze) [21,51,63,64]. PI3K Antiapoptoticheskieeffekty zaradi svoje sposobnosti, da aktivira serin treoninovuyuproteinkinazu PKB / Akt (prva smo identificirali kot onkogenretrovirusa AKT8, ki povzroča T-celični limfom v AKR miši), ki blokira apoptozo na več načinov [65] (glej. Sl. 5) .Vo Prvič, je tako, je Raf sposobnost inaktivacijo beljakovin fosforilirovati slabo. Poleg tega zatirati funkcija belkaDAF-16 - Forkhead transkripcijski faktor družina - PKB / Aktmozhet zavirajo nastajanje ubijalk molekul, zlasti Fas-liganda.I končno nedavno odkrili, da PKB / Akt funktsiyutranskriptsionnyh aktivira faktorjev Rel / NF-kB družine [65 ] (homologov virusnogoonkobelka proti-rel- pomnoževanje in prilagoditvijo njihovih genov harakternydlya številnih človeških tumorjev [66]), ki v zameno inhibirajo apoptozo na različne načine (glej sl. 5). Zlasti ontransaktiviruet gen kodira protein A1 / Bfl1 - semeystvabelkov član BCL 2, zavira citokrom sproščanje C in / ali AIS [67]. Naryadus ti, NF-kB izraz poveča apoptozo zaviralce IAP1i IAP2, člani družine proteinov IAP (inhibitorji apoptoze), funkcijo zapornega kaspaz 3, 6, 7, 8, 9, [66]. V zvezi s izlozhennymstanovitsya jasno eno od zaščitnih funkcij tumorja supressoraPTEN (inaktivacijo naravno nahajajo v gliomov, rakahmolochnoy in prostate, in prirojenih mutacije vodijo do razvitiyusindroma multiple hamartoma [68] Tabela 2) Beljakovine PTEN, obladayuschiyaktivnostyami tirozin fosfataza, zavira antiapoptogennyeeffekty PI3K-PKB / Akt [69] signala.

Za neoplastične celice označen s disfunkcija in drugihopuholevyh supresor izvajanju pozitivni vpliv apoptoza.Tak, razvoj kronične mieloične levkemije obuslovlivaetsyahromosomnoy translokacije t (9-22), kar je povzročilo BCR / ABL gena obrazuetsyahimerny. Takšno prestrukturiranje povzroča odnovremennodva pomembne posledice: a) dramatičen porast tirozin kinaze aktivnostibelka Abl, ki vodi do mitogeni stimulaciji in antiapoptoticheskogosignalov posredovanega z Ras-regulirane signalne poti [70,71], kakor tudi povečano sintezo integrinov zagotavljajo luchsheeprikreplenie na ekstracelularnega matriksa [72] in b) inaktivacija apoptogennyhaktivnostey Abl [73-75], zaradi, očitno, da uchastiemv navzgor regulirana JNK (imenovan tudi SAPK, stres ActivatedProtein kinazo), ki ima sposobnost zavrtja in ktivnostBcl2 in lahko aktivira p53 (sl. 5). Nekaj ​​podatkov ukazyvayuttakzhe da lahko Abl protein se veže neposredno sr53, spremeni svojo proapoptotičnih funkcijo [57,65,75].

Rezultat kromosomsko translokacije t (15-17), nablyudayuscheysyav veliki večini primerov akutne promielocitne levkemije, spojina gena receptorja retinojske kisline (RAR-a), c zaviralnih genov PML [3,12,76] kotorogoobrazuet izdelek v jedru specifične matrice povezan teltsa.Predpolagaetsya da fuzijski protein PML / RAR-a ONESPOSOBI s prevladujočim negativnomumehanizmu apoptotske odvisnosti od normalne proteina PML strel obrazuyas heterodimerov. Mehanizmi indukcije apoptoze v giperekspressiiPML še ni povsem jasno. Podatki o svojem sodelovanju pri aktivatsiikaspaz 1, 3 in zaposlovanju Bax proteina med apoptozo indutsirovannomTNF-a, interferon 1 in 2, aktivacije Fas in poškodbe DNA [77,78]. Poleg regulacije apoptoze PML nadzira tudi reprodukcije verjetno diferenciacije matičnih celic mieloične vrste. Tako se je izkazalo, da je transaktivacije p21WAF1 / CIP1 odgovoren za ostanovkukletochnogo ciklu pod učinkom retinojske kisline oposreduetsyaimenno PML [79]. Tako izraz fuzijskega proteina PML / RAR-a, ki povzroča inaktivacijo normalno delovanje proteina PML, kot perestroykaBCR / ABL vodi istočasno na spremembe regulacijskega kletochnogotsikla in delno blokira indukcijo apoptoze (sleduetzametit da za razliko BCR / ABL preureditvijo oddelek 8 PML / RAR-a in blok vyzyvaettakzhe differentsirovki- cm.). Kot rezultat fuzijskih molekul ukrep mnogonapravlennogoharaktera prikazani celice povyshennymproliferativnym potencial in hkrati odporna na negativnymregulyatornym signalov in / ali okoliškega neugodnih pogojih. Predpostavlja se, da je lahko že takšne spremembe dostatochnymidlya razvoj vsaj nekaterih oblik levkemijo. Dejansko prestrukturiranje BCR / ABL ali PML / RAR-a yavlyayutsyaedinstvennymi pogoste genske spremembe detektirati sootvetstvennopri kronične mieloične in akutno promielocitno levkemijo [3,12].

Vendar pa je za razvoj malignih oblik solidnih tumorjev (raka, sarkomov, itd), seveda pa mora biti druge spremembe pervuyuochered pogojenih interakcij zlorabo celic z svoimisosedyami in ekstracelularnega matriksa, zlasti imizavisimosti izgube iz inhibicije substrata in kontaktni razmnoževanje izboljšano gibalne aktivnosti odgovorna za invazije tkiva in drugi-vokruzhayuschie sposobnost stimulirovatprorastanie neoplastične celice žil (neoangiogenesis) v tumorskem tkivu za dobavo obespecheniyaee itd V zvezi s tem, da ni presenetljivo, da se je število zaznavnih tumorjev kletkahsolidnyh mutacije in druge geneticheskihizmeneny ponavadi bistveno višje kot v celicah leykozov.Chislo genetskih preureditve pogosto doseže neskolkihdesyatkov njej. Jasno je, da na podlagi rednega stopnjo mutacije, harakternogodlya normalne celice, ne more razložiti nastanek enega kletketakogo števila genetskih motenj. Torej pred chempereyti z analizo vloge proto-onkogeni in ureditev tumorskih celic supressorovv za morfogenezo reakcij in neoangiogenesis, upoštevati mehanizme genetskega nestabilnosti- še ena pomembna značilnost neoplastične celice.

3. proto-onkogeni in tumor valov v kontrolnih geneticheskoystabilnosti

Opažene neoplastične celice povzroči dušenje apoptozapovyshaet preživetja celic v postopku DNA povrezhdayuschimvozdeystviyam, in s tem, samo po sebi povečuje veroyatnostsohraneniya nobenih genetskih motenj. Vendar pa v drugi, bolj specializirane okvare celice suschestvuyuti sistem kontrole tselostnostigenoma, ki je značilna za opuholevyhkletok tudi.

Genom celovitost nadzornega sistema lahko razdelimo v dve skupini: 1) povrnitve sistemi, ki zaznavajo in ispravlyayuschieoshibki ki vodijo do sprememb v sekvenci nukleotidovv DNA, in 2) celičnega ciklusa kontrolni sistem predotvraschayuschiedalneyshee proliferacijo celic, ki so se že pojavili ali mogutproizoyti motenj strukture ali število kromosomov .

Sistemi Spremembe popravila je značilno, očitno za otnositelnonebolshoy tumorjev. Vendar pa lahko igrajo ključno vlogo pri razvoju tumorjev nekotoryhform. Tako reparatsiyuDNK vrozhdennyedefekty gene, katerih produkti so odgovorni za izrezu povzroči pigmentna kseroderma - sindrom harakterizuyuschiysyarazvitiem več kožnih tumorjev na mestih podvergayuschihsyasolnechnomu obsevanje [80]. Zanimivo je, da čeprav popravilo uchastieekstsizionnoy popravljanje napak, ki jih ni tolkoUF obsevanjem, ampak tudi na različne mutagenih / karcinogenov [81,82], pogostosti pojavljanja drugih oblik tumorjev kserodermepochti pigmentni ne poveča povzroča. Tako je transgenih miših analogichnymidefektami izrezu servis sistema označena povysheniechastoty induciranje tumorjev kemijski karcinogeni vnutrennihorganov [82]. Preferenčna pojav pri bolnikih s kožni tumorji pigmentnoykserodermoy lahko kažejo manjše rolhimicheskih faktorje onesnažujoče razvitiinovoobrazovany pri ljudeh [83].

Prirojenih napak drugo popravilo sistema, ispravlyayuscheyoshibki replikacije DNA, ki vodi do nesparennyhosnovany oblikovanja ("neusklajenost popravilo") Vzrok Lincha.Glavnoy značilnost tega sindroma je razvoj tumorjev sindrom tolstogokishechnika (tako imenovani "dedna nonpolyposis kolorektalnyyrak") In / ali rak na jajčnikih [83-86]. (Preferenčni vozniknovenieimenno črevesnih tumorjev z okvarami sistema popravili lahko povezan z najvišjo proliferativne potencial kletokna dnu črevesne grobnicah, kar seveda vodi do več napak chastomupoyavleniyu replikacijo.) Navedena štiri gene - MSH2, MLH1, PMS1 in PMS2, ki inaktivira mutacije kar privede ketomu za [84-86]. Marker inaktivira vsak od teh genovyavlyaetsya zlahka detektirati mikrosatelitska nestabilnost posledovatelnosteyDNK [83.87]. Kršitve popravilo sistem brez para osnovaniyharakterny in za nekatere oblike občasna (ne-dedne) tumorji: jih najdemo pri 13-15% tumorjev kolona, ​​želodčnega raka in endometrija, vendar veliko manj pogosto (<2%) в другихновообразованиях [83].

Predpostavlja se, da motnje v sistemu za popravilo DNK dvunitevyhrazryvov opravi s homologno rekombinacijo, lahko vodi tudi k razvoju nekaterih oblik tumorjev. Zdi se, tudi kaže, da ima zaviralni proteini BRCA1 in BRCA2, seme in mutacij, ki so odgovorni za formyraka dedni dojk in raka na jajčnikih [85,86,88] sposobnostyuobrazovyvat kompleks s proteinsko RAD51 - homolog bakterialnogobelka Reca, ki je odgovoren za homologno rekombinacijo in inaktivacije ("knockout") Geni BRCA1 in BRCA2 pripelje do ostrega povysheniyuchuvstvitelnosti na g-obsevanjem [89-91]. Kljub temu, da okonchatelnoneyasno, ali ni v nasprotju rakotvornosti funkcije BRCA1i BRCA2, ki jih ta povzroča, in ne kakšne druge njihovih aktivnostyami.V posebne, je treba opozoriti, da je prišlo do popravila dvojno sklopa razryvovDNK v določenih obdobjih celičnega cikla, ostanovkav ki dramatično povečuje učinkovitost procesa. Možno je, da je zmožnost BRCA1 proteina za povečanje ekspresije p21WAF1 / CIP1 cherezr53 odvisnih in p53 neodvisna mehanizmov [30,31], in obratno, sposobnost inhibicije transaktivacije myc protein [92] napravlenaimenno na ustavitev celičnega cikla v poškodovanih celicah.

Če kršitev sistemov popravila in sorodnih "nukleotidnayanestabilnost" vpleten v razvoj določenih oblik razmeroma nebolshogochisla tumorji, potem "kromosomske nestabilnosti"Ki izhajajo iz kršitve regulaciji normalnega celičnega ciklusa, je značilno, očitno, za veliko večino solidnyhopuholey. Celični cikel Domneva obstoja tako imenovanih"kontrolne točke" (Kontrolne točke), ki poteka kotoryhvozmozhno le v primeru normalnega zaključku prejšnjega etapovi brez poškodb. Oddajajo vsaj štiri take točke: G1, S, G2 in "točka preskus vreteno sestav"V mitoze [27,93-95].

Checkpoint v G1. Glavni pogoj za celično vstupayuscheyv S-fazi - za neokrnjenost DNA, saj replikacijo poškodovanih DNKprivedet prenosa genetskih nepravilnosti potomce. Zato celice izpostavljene mutagenih vplivov, ki povzročijo prelome DNK pramenov (UV in G-obsevanjem in druge alkilirna sredstva.) Ostanavlivayutsyav G1 in vstop v S-fazo [95,96]. Postanek v G1 nablyudaetsyane šele po učinkov poškodujejo DNK, ampak tudi z drugihsostoyaniyah, vključno vodi do kršitve kromosomskih medtem predhodne mitoza celičnega ciklusa (raskhozhdeniemhromosom) [97], če ne vremyamitoza v kromosomsko segregacijo, ki vodi do tvorbe mikronukleusov [ 98], in tudi na razrusheniimikrotrubochek ki lahko nato povzroči neželeno mitoze [99]. Postanek v G1 lahko ireverzibilen, kot primer nablyudaetsyav g-obsevanjem [100] ali reverzibilna, pogasili z okonchaniemdeystviya faktorjem, njegovi sproži, npr ko je paket nukleotidov vosstanovleniinormalnogo [56,101] ali obnovitev sistemymikrotrubochek [98].

Checkpoint v S-fazi spremlja pravilno replikatsiiDNK. Zlasti je zavorna ob določenem času v fazi S nablyudaetsyapri nimajo nukleotidov v celicah, ne ustavi v nobenem silukakih razlogov G1 [102].

Checkpoint v G2. poškodbe DNA in druge motnje vyzyvayutostanovku celice ne samo v G1 in S-, vendar kletochnogotsikla G2 fazi. Tako odkrita žarišča neodgovorjenih na prohozhdeniipredyduschih kontrolnih točkah ali prejete poznejši stadiyahkletochnogo ciklu. Poleg tega je v G2 fazi zazna polnotareplikatsii DNA in celice v kateri DNA ne nedoreplitsirovana vhodyatv mitoze [103].

Sverochnaya skupek točka vreteno (vretena montaža checkpoint) .Vo izogniti napačno razporejanje kromosomov metafaznih celic zaderzhivayutsyav do so vsi kinetochores prikreplenyk mikrotubuli. Uničenje nepritrjenima kinetochores lazernympuchkom sproži Anaphase nastop [104], v katerem proiskhodyatotstavanie kromosomi ni vezan na delilno vreteno in jih obrazovanieiz mikronukleusov. Odločilno vlogo pri indukciji metafazeigrayut končati spreminjanja interakcij, povezanih z kinetohoramibelkov BUB1, BUBR1, MAD1 in MAD2 [105,106].

Izkazalo se je, da so tumorske celice značilna sprememb komponentovsverochnyh točke celičnega ciklusa, spremembe so bodisi senzorji ali efektorji posredniške aretacijo celičnega ciklusa. Tako inaktivacijo kontrolne točke sklopa vretena, svyazannayas zlorabo MAD1 in MAD2 funkcijo opazili pri nekaterih raka sluchayahraka dojke in T celične levkemije, povzročene virusomHTLV-1 (MAD1 je neposreden cilj onkoproteina Davek ta virus) in BUB1 in BUBR1 genskih mutacij, opredeljenih sluchaevraka v majhnem delu debelega črevesa [83.105]. Vendar pa znatno povečanje vrednosti za inaktivacijo tumorski supresor disfunktsiyanekotoryh protooncogenes in kontrolne točke celičnega cikla, v chastnostir53, PRB, myc in Ras (sl. 6).

Sl. 6. "checkpoint" (Na kontrolnih točk) kletochnogotsikla in sodelujejo pri urejanju nekaterih tumor supressorovi onkogeni (razlaga v besedilu)

p53 je ključna sestavina neke sverochnyh tochek.Kak zgoraj omenjeno (glej poglavje 2.) se aktivira pri odzivu različnih škodljivih učinkov, vključno z genetskimi motnjami privodyaschiek - prelomov DNA [28.59], pomanjkanja pulanukleotidov [56], uničenje mikrotubuli [98], v odsotnosti mitozo segregatsiihromosom [97] ali nepravilne odpovedi, privedsheek postavitev mikronukleusi [98]. V tem primeru senzorji poškodbe DNKyavlyayutsya očitno DNA protein kinaze in / ali protein ATM (ataksija-TeleangioectasiaMutated), imajo sposobnost, po eni strani koncev raspoznavatsvobodnye DNA in drugo - fosforilacije p53 pri Ser-15 in s tem prepreči vezavo proteina Mdm2, posleduyuschemutransportu in degradacija jedra [14,28]. Senzorji drugi vysheupomyanutyhanomaly in prenosa poti, ko jim še vedno ni jasno, signal p53.

Posledica je sprememba v aktivacijo gena p53 jih ekspressiireguliruemyh, kot BAX, BCL 2 et al., Kontroliruyuschihapoptoz (glej. Prejšnjem poglavju) in p21WAF1, gadd45 (Rast Arrestand DNK poškodbe povzročene), katerih ekspresija vodi do ostanovkekletochnogo cikla [56.57 , 59]. Posledično je celica, v kateri uzheproizoshli ali se lahko pojavijo le genetske spremembe libogibnet rezultat indukcije apoptoze ali ustavi vG1- ali G2, in včasih v fazi S celičnega cikla. Izbirate lahko med dvumyavozmozhnymi reakcije celic na aktivacijo p53 - apoptoze in ostanovkoykletochnogo ciklom - je odvisna od mnogih dejavnikov: gistogeneticheskogotipa celic (na primer, v normalnih fibroblastov, kot pravilo, da je aretacija celica cikel, medtem ko limfotsitah- apoptozo), stopnja aktivacije p53 (s povečanjem njena verjetnost raven ekspressiipovyshaetsya apoptozo), raven funkcionalne aktivnostisignalnogo poti p21WAF1-PRB-E2F, odgovoren za ostanovkuv G1 (v fibroblastih inaktiviranih ali p21WAF1 nablyudaetsyaapoptoz PRB), t. d. [56,57,59] in ustavljanje pik tsiklaopredelyaetsya predvsem tiste, v kateri fazi celice, ko je celica tsiklanahoditsya poveča p53 ekspresijo [107] in kakimfaktorom povzročil njeno aktiviranje [56]. Kršitve funkcije p53, harakternyedlya najbolj različnih človeških tumorjev, znachitelnooslablyayut kontrolne funkcije kontrolnih točkah celice tsiklai hkrati inhibirajo indukcijo apoptoze [106,108], da naryadus nekatere druge posledice p53 disfunkcije, chastnostiutratoy mehanizem omejuje dopolnitelnyhtsentrosom tvorbe [109], močno poveča verjetnost proliferiruyuschihkletok z spontano nastane ali inducirano geneticheskimianomaliyami - spremembe v številu kromosomov [110-112] in solza irekombinatsiyami kromosomi [110,112,113] ali pomnoževanje otdelnyhgenov [112,114-116]. Pomembno je poudariti, da normalnoyfunktsii ponovno vzpostaviti p53 v celicah, ki so ga izgubili, nasprotno, vodi do pojava genetskih motenj umensheniyutempa [111].

Destabilizacija genoma opazili v nasprotju z drugihopuholevyh razbijal, zlasti PRB. Vendar pa v tem območje sluchaechastota videza in genetskimi spremembami v delyaschihsyakletkah bistveno manj kot v celicah s p53 disfunkcijo. To je verjetno posledica dejstva, da je inaktivacija PRB tanji točke G1 le rabotusverochnoy (slika 6), pa ne vplivajo bistveno ne sverochnuyutochku v G2, in kar je najpomembnejše - ne blokira apoptozo p53-odvisno v anomalnyhkletkah.

Aktivacija nekaterih proto-onkogenov lahko oslabijo tudi rabotusverochnyh točke celičnega cikla (sl. 6) in posledično uvelichivatgeneticheskuyu nestabilnosti. Na primer, prekomerno izražanje MYC pozvolyaetpreodolet p21WAF1 inhibitorni učinek na ciklin D-CDK4 in ciklina E - CDK2, tako da prekliče ustavili v G1, povzroči aktivacijo p53. Hyperfunction Ras lahko deluje tudi vyzyvatoslablenie kontrolnih točk na G1 in G2 in inducira geneticheskuyunestabilnost, vendar ti učinki se lahko kaže samo v celicah, ki imajo določene anomalije-p53 regulirano signalnih poti [117].

Tako je skupna malignost v človeški izmeneniyaopuholevyh supresorski (inaktivacijo P53 PRB in vozmozhno, p16INK4a-p19ARF) in / ali protooncogenes (priključek myc RAS in po možnosti drugi) povzroči disfunkcijo kontrolnih točk celičnega ciklusa in nestabilnostigenoma. Poleg tega so tumorske celice seveda vyyavlyayutsyaizmeneniya in drugih genov, ki so odgovorni za podderzhanietselostnosti genoma. Poleg tega je prirojena mutatsiine le inaktivaciji p53 ali PRB, ampak tudi nekatere sistemneizmenno svinca v gene odškodninskega k razvoju določenih tumorjev. Etosvidetelstvuet ključno vlogo genska nestabilnost vgeneze tumorjev in / ali njihovi nadaljnji napredek. Čeprav povyshennayanestabilnost genom verjetno ni nujno neobhodimoydlya tumorigeneze, je praktično nemogoče, ne da bi nastal zadostnega števila vodnih mutacije celic, ki določajo rast zlokachestvennyyharakter trdnih tumorjev. Ustvarjanje kletochnyhpopulyatsy heterogenost, genetske nestabilnosti nenehno predostavlyaetmaterial vzeli bolj avtonomna in agressivnyhkletok.