Imunski odziv intestinalnega epitelija in bakterije aktivacijske poti apoptoze

Na začetku procesa priznavanja bakterij z epitelnih celic za nekaj minut aktivnega NFkB, MARK in IRF3. Videz v osrednjih transkripcijskih faktorjev DNA vezavni vodi v novo številko trankriptsii povezanih efektor molekul. Študije z obsežno izražanje genov profiliranje tehnologij izvedene omogoči, da prepoznajo transkripcijo antibakterijskih peptidov, citokini, adhezijske molekule, kemotaktičnih sli antiapoptotic proteini in presnovnih encimov, ki sodelujejo pri uničevanju bakterij in celjenje ran.

Skoraj vse nosilce vnetnih efektor genov so potrebni za aktiviranje NFkB veže loci. Poleg tega, efektorji vključeni v zgodnjih fazah vnetja, pogosto promotorsvyazyvayuschie lokusov za-MAPK aktivira transkripcijskih faktorjev (cJun, CREB / ATF). Na začetku so ti transkripcijski faktorji povečajo ekspresijo nevtrofilcev specifične kemokinov in levkocitni adhezijskih molekul. Nevtrofilcev infiltracijo vodi do spremembe značilne za akutno vnetje klasično histološko.

sekundarne faze efektorji pogosto najdemo IRF veže loci na svojih predlagateljev. Te efektorji inducira nastanek kemokine, rastnih faktorjev in adhezijskih molekul (intercelularno adhezijske molekule 1, monocit chemoattractant protein 1), potrebnih za vključevanje monociti procesa.

Vse to vodi do histološke spremembe v obliki limfocitna infiltracija in nastajanje granulomi. Verjetno je, da cJun, CREB / ATF beljakovine in IRF-delujejo v kombinaciji z NFkB na ustrezni promotor za prepisovanje optimalne rezultate. Kot rezultat, videz fagocitov (včasih spremlja sodelovanje imunoregulacijsko in fagocitne makrofagih in imunokompetentnih limfocitov) povzroči uničenje "problem" mikroorganizmov in sproži imunskega sistema.

Znanstveniki so šele začenja razumeti mehanizme specifičnosti imunskega odziva. Transkripcije profiliranje tehnika kažejo, da so bakterijske ligandi (LPS in PGN) igrajo vlogo posrednikov pri odgovoru, optimalno za protibakterijsko delovanje.

virusne signali (DsRNA), modificiran z TLR3 in TLR7, genov ekstrahiramo z antivirusno aktivnostjo. "Obrezovanje" specifični transkripcijski odgovor TLR-posebnih signalov se lahko dopolni z adapterjem molekul v stiku z TIR-domeni posebne podskupine TLR. Opozoriti je treba tudi, da je v času okužbe in vivo posebnega mikroorganizma "ponuja" več Mamre gostiteljsko celico. Črevesne mikroflore ima tako gram (LPS-TLR4), in Gram predstavnike (PHN TLR2). Mnogi od njih pripada flagellar (TLR5), in vsi so verjetno imeli CpG-DNA (TLR9).

Te komponente, kot je predlagano, sprosti ob smrti telesa. Poleg tega so v vnetni odziv je povečanje endogene ekspresijo vnetnih mediatorjev, kot so IL-1 ali TNF, ki aktivirajo sekundarne zapletene vzorce genske ekspresije.

Ker patogenov in drugo stresorje prirojena aktivira vnetnih poti (npr NFkB), ki sodeluje pri procesu celičnega vnetja, stimulirajo tako proapoptotičnih pot (kaspaza posredovane), verjetno vodi k odpravi okuženimi ali ireverzibilno poškodovane celice. Apoptoza značilne morfološke značilnosti in prirojeno genetsko nadzorovan mehanizem, s katerim celice lahko uničilo posebna najvišja držeč okoliške celice.

Apoptoza poteka prek različnih efektorskega arzenal cistein aspartat specifične proteaze (kaspaze), Ki je v aktivnem stanju izvedemo omejeno proteolizo množico strukturnih in regulacijskih proteinov, s čimer se učinkovito in neškodljiv (na okoliških tkivih) "razstavljanje" kletko in značilnost apoptoze morfoloških sprememb. Ta proces je skrbno urejena. Efektorske kaspaze obstajajo v neaktivnem zimogeni obliki pred začetkom kaskado sprožitvi nasprotno delujejo kaspaz. Aktivacija kaspazah lahko pride na več načinov.

Pri intrinzične poti števila celic stresnih dejavnikov (presnovni stres, uničevanje DNK, Odpoved rastnih faktorjev in hormonov) povzroči prodiranje mitohondrijske citokroma C v citosol. Ta proces je pod nadzorom ravnovesje med pro- in anti-apoptotskih članov družine Bcl-2. Te beljakovine lahko heterodimerize s seboj, in so verjeli, da relativni številčnosti proapoptotičnih članov (v primerjavi z antiapoptotic) omogoča nastanek mitohondriji-Č "čas", ki gre skozi citokrom-c.

Prisotnost citokrom-c v citoplazmi Določa oblikovanje kompleksne strukture imenovano apoptosome, ki je potreben za aktiviranje pobudnika kaspaze-9 in naknadno efektorskih kaspaz. V primeru dogodkov zunanja pot zunajcelični vezavo ligandov, ki vodi do aktivacije kompleksov celične smrti receptorjev. Značilno je, da ta družinski člani TNF receptorje (TNF-R, FAS, TRAIL, itd), ki posredujejo sklop beljakovin, ki nosi smrt domene motiv je.

Eden od njih je TRADD (Povezan z TNF receptorja smrti domeno proteina), ki sodeluje z homotypic sekundarno adapter proteina, vsebuje tudi smrtno domeno (npr s pripadajočim Fas smrtne domeno proteina). TRADD vsebuje smrt efektorsko domeno (ded), ki jo po njeni strani reagira s proteini, ki imajo ded, kot pro-kaspaze-8. Zgraditi pro-kaspaze-8 Menijo, da vodi do avtokatalitsko aktivacije kaspaze-8 (v skladu z "model inducirane bližine") in poznejšim razpada efektorskih kaspaz trgih.

Zahvaljujoč nedavne študije, je postalo znano, da je TLR in NOD proteini lahko aktivira zunanja pot apoptoze in uporabljati veliko istih signalov vezja. Ta odkritja je postavil temelje za nastanek paradigme, katere bistvo je v tem, da, ko se celica sooča z nekaj potencialno uničujoče za njen vpliv (mikrobnega ali fizično, kot so hipoksija), hkrati aktivira vnetnih in proapoptotičnih način. Pomembno je, da se vzpostavi Tokrat je dejstvo, da je aktivacija NFkB (in MAPKK) pot za preživetje celic. Študije na genetskih modelov na miših so potrdili ključno vlogo NFkB v antiapoptotic nadzora.

Mutant miši je izgubil podenoto P65 NFkB, umre v maternici zaradi množične apoptoza V jetrnega tkiva. Pasma miši, ki imajo samo ničelne alele v IkKb Ente-ROCIT črevesa, ki se običajno ne razkriva nobenih nepravilnosti, vendar v sistemski stresa (tranzitorna ishemična črevesna) praznuje ogromen apoptoze enterocitih. Farmakološko zaviranje NFkB, je potencialni proapoptotičnih stimulirajoči faktor uporabimo kot kemoterapevtskim delovanja. Zakaj je aktivacija NFkB je bistvenega pomena za preživetje celic?

Poleg indukcijo NFkB vnetnih mediatorjev njegova aktivacija hkrati povzroči indukcijo proti apoptotskih efektorskih proteinov (npr družinske člane Al, cFLIP, Bcl, kot tudi inhibitorji apoptoze proteinov), ki so potrebne za blokiranje apoptotske signala na več stopnjah postopek nadzora in prekinitev aktivacije kaspaz. V takih okoliščinah apoptozo in ustavi proces celičnega vnetja.

Po drugi strani, v primeru Signal slabljenje vnetnih pod vpliv določenih dejavnikov stresa aktivacije kaspaze lahko koristno: aktivirane kaspaze lahko deluje na principu negativne povratne informacije o tem, kako preživeti z uničevanjem signalizacijo mediatorji vnetja. Pod temi pogoji, celice izpostavljene poudariti apoptozo, ki uničilo (ni liza) ubijanje tuje bakterije ali povzročajo sekundarne vnetne reakcije.

številne mikrobna in virusne patogeni izločajo efektorske proteine, ki inhibirajo aktivacijo NFkB in poti MAPK. Deluje kot mehanizem imunosupresije in indukcijo apoptoze v regulatornih celic. V okviru celični stres vzrok dejal podatki naj bodo previdni pri dodeljevanju protivnetna zdravila.