Signali cestnine podobnih receptorjev. Vloga molekul MyD88

Po pripoznanju povezane TLR ligandi inducira ekspresijo različnih zaščitnih mehanizmov efektorjem prirojena imunost. Ti vključujejo vnetne citokine in kemokinov, antimikrobne peptide, kostimulatorne molekule, molekule MHC in druge efektorji so potrebni za zaščito gostiteljskih celic pred invazijo mikroorganizmov in grundiranje adaptivnega imunskega odziva.
Po reakciji z liganda TLR dimerizacije se pojavi, pri čemer se opravi konformacijske spremembe, potrebne za signalizacijo molekule pritegnili kaskadne reakcije.

Skoraj vsi signali aktiviranje Tarčni geni, ki prihajajo iz TLR posredovana vdelave MyD88 adapter proteina (proteinov mieloična diferenciacija primarna odzivni 88) V tem primeru je aktivacija jedrske transkripcijski faktor NF-kB, ali s pomočjo drugih hitro poti tvorjen zaščitni odziv.
Večina TLR zahtevajo MyD88- TLR4 lahko oddajajo signale, s pomočjo tramvaj (v zvezi z TRIF adapter molekule) in Trif (TIR domeno, ki vsebuje adapter inducira IFN-B). Kot MyD88, lahko to pot aktivacijo NF-kB.

MyD88 lahko sodelujejo tudi pri aktivaciji drugih vnetnih signalnih poti (npr IL-1 in IL-18). Vendar lahko TLR3 in TLR4 uporabo alternativnih adapterjev tak kakToN / IL-l receptorja odporen domen - TIR (Cestninski / upora receptorja za IL-1) - vsebuje adapter inducira IFN-B - TRIF (TIR domeno, ki vsebuje adapter induciranje IFN-B) in adapter TRIF podobne molekule - TRAM (adapter povezanih TRIF molekulo uporablja TLR4).

podatki adapterji lahko aktivira odgovor, označen z MuD88 odvisne poti. Na primer, lahko TLR4 uporabo MyD88 / TIR vsebujoč domene adapter protein (MyD88 / TIR vsebujoč domena Adapter protein) ali tram / trif adapter dvojica za generiranje različne odzive. Zadnja pot igra pomembno vlogo pri indukciji DC zorenja. Znano je, da MuD88 neodvisen pot vodi v LPS-posredovane zorenje dendritičnih celic (DC) in indukcijo T-celične proliferacije.
MyD88 tipično aktivira jedrske faktorja NF-kB, tram in TRIF aktivira IFN-regulatorne faktorje IRF-3 in IRF-7, in lahko povzroči pozno aktivacije NF-kB.

LPS To je pomemben del zunanje membrane-poverilnice-negativnih bakterij. V odgovor na LPS v gostiteljskem organizmu pride do ekspresije vnetnih citokinov: TNF-a, IL-6, IL-12, INF-b in proteini (npr inducibilne NO-sintaze).

priznanje LPS posredovana tri izdelke različnih genov CD14, TLR4 in MD2. Vendar pa se prvi protein sodeluje pri prepoznavanju LPS je LPS vezavo proteina (LBP), ki se proizvaja v jetrih kot beljakovina akutne faze. Z LBP olajša interakcijo ternarnega kompleksa s CD14, zaradi česar je mogoče prenesti LPS na receptorski kompleks LPS (CD14-TLR4-MD2) in povzroči dimerizacijo TLR4.

aktivira TLR4 Privlači Adapter protein MyD88, povezanega z IRAK (serintreoninovaya kinaze receptorja IL-1-receptorja povezano kinaze). IRAK zatem komunicira z autofosforiliruetsya in TRAF6 adapter proteina (TNF-receptor povezan faktor 6). Te kinaze fosforilacije 1 kV serin, označevanje tem 1 kV za razgradnjo in sproščanje AP-1 in NF-kB in ki premaknejo v jedru in spodbudi transkripcijske aktivacijske genov različnih vnetnih in imunskega odziva.

Obstajajo dokazi, da Toll-podobni receptorji prepoznati endogenih ligandov razen toplotni šok protein Hsp60, Hsp70, dr96 še mnogi drugi, vključno fibrinogen domeno fibronektin, b-defenzina 2 iz različnih virov, kar v končni fazi vodi k nastajanju vnetnih citokinov, Kemokini, monocitov, makrofagov in DCS.

signali sprožili TLR2 ligande ne regulira ekspresijo INF-inducibilnih genov, kar kaže, da TLR2 uporablja MuD88 neodvisen način. Ko MuD88 neodvisen aktivacija poti igra ključno vlogo IF-regulativni faktor (IRF3), vključno z pozni fazi aktivacije NF-kB. Kot rezultat tega postopka, da njeno ekspresijo IFN-inducibilnih genov in proizvajanje IFN-b.