Patogeneza način NFkB / rel kot odziv na bakterije intestinalnega epitelija

pristop PRR na ustrezni Mamre To vodi do aktivacije citoplazme shem signalizaciji. Slednje vključuje zlasti klasičen način NFkB / Rel, pot mitogenom aktivirana protein kinazo (MAPK) in transkripcijski faktor inducira odgovor interferon (IRF). Vsi trije sistemi uporabljajo post translacijske signalnih relejev nadzorovane nadzira in upravlja prenos kovalentne modifikacije (fosfatnem in ubikvitinacije) vzdolž niza citoplazme proteinskih mediatorjev. Aktivacija NFkB poti, MAPK in IRF sčasoma privede do prenosa jedra transkripcijski faktor družin Rel, bzip in IRF oziroma na.

Ko se to zgodi, pristop specifični promotor elementi in aktivacija genov prepisovanje teh programov, ki so vključeni v varstvo gostiteljskega organizma.

NFkB v splošnem nanaša na člana rel družino DNA vezavni transkripcijski faktorji, ki se vežejo na določene zaporedje motive promotorji genov, ki uravnavajo imunske in vnetne odzive. V črevesju NFkb običajno obstaja kot heterodimer dveh sorodnih proteinov - p65 in P50.

aktivacijo NFkB Skrbno urejena v običajni postopek izoliramo v citoplazmi 1kV. Kompleksna zaporedje dogodkov, ki izhajajo iz bakterije aktivirajo NFkB s TLR in NOD proteinov shematsko prikazano na sl. Glede na trenutno obstoječe hipoteze, ki ustreza Mamre pridruži TLR / prižgali zeleno luč, ki vodi do nastanka dimerizaciji in TIR-domene, ki se nato lahko priključi na razred prehodnih (adapter) beljakovin.

Razred prehodno protein sestavljen iz MyD88, MAL / TIRAP in TRIF / tICAM. Obstajajo dokazi, da lahko te prehodne proteini možnosti interakcijo s posebnim TLR in verjetno vključuje večino pomembnih signalnih poti interakcijo med Mamre in TLR. Vse adapterji MyD88 družina interakcijo z drugo molekulo kinaze prehoda povezan z IL-1 receptorja (IRAK), nekateri člani družine, ki so trenutno že znane.

Mimogrede, posebno vlogo te beljakovine pri upravljanju bakterijskega stresa, ki ga opazovanjem genetskih motenj zaradi mutacij IRAK4 podpira, kaže ponavljajoče piogeni okužbe v otroštvu. Nato IRAK, serinkinaza aktivira citoplazemsko vmesni signal, povezan s TNF faktorja 6 (TRAF6), po možnosti s fosforilacije. Ko se aktivira, postane ubikvitinarnym TRAF6, kar aktivira TAK1 kinaze kompleks s TAB1 in TAV2. Kompleksne TAK1 / TAB1 / TAV2 orodjarno IKV deluje kot kinaza kinaza (Ikkk), ki aktivira orodjarno IKV kinaze kompleksov (IKK).

1kk Deluje verjetno kot signalne povezave, za sprejem in preusmerjanje signalov iz več vnetnih prenos signalov poti. Poleg TLR posredovanih signalov številne dražljaje aktivirati IKK kompleks, vključno vnetnih citokinov tumor nekrotizirajočega faktorja (TNF) in IL-1, ki preko specifičnih receptorjev in signalnih mediatorjev deluje na IKK. Po vstopu Mamre ustreza NOD receptor interakcije inducira dimerizacije CARD sekundarni obveščevalec - serin / treonin-kinaza Rick, kar aktivira 1kk in lahko neposredno aktivira apoptozo.

mobilizacije Ca²⁺ Prav tako lahko vključite ti načini. V vsakem primeru, signali konvergirajo (konvergirajo) na kompleksne IKK. Glavne sestavine katalitsko kompleksa in dobro IKK IKK-b, dva fosforiliranim orodjarno IKV serinski ostanek.

fosforilirata orodjarno IKV poliubikvitinirovannym hitro postane kompleks z učinkovanjem ubikvitin ligaze (b-TrCP-SCF). Ta kompleks je sestavljen iz:
(1) b-TrSR ki fizično interagira z fosfo-orodjarno IKV;
(2) ubikvitin ligazo encim (E2);
(3) vezavo podenot, imenovanih SKP-1;
(4) regulativno podenota Cul-1, ki se sama regulira s kovalentno modifikacijo Nedd8 ubikvitin-podobnih molekul.

Kot rezultat, poliubikvitinatsii orodjarno IKV Spada v proteasoma, ki vodi do proteolitično prebava orodjarno IKV molekule. Po razpadu orodjarno IKV NFkb premika vzdolž jedrne membrane s kasnejšo pritrditev DNA za primeren promotor in transkripcijske aktivnosti induciranje sinteze novih mRNA.

je bilo dokazali, da interakcija nepatogenih bakterij in vitro modelu epitelnih inhibira aktivacijo NFkB na ravni ubikvitinacije orodjarno IKV. Nato se je izkazalo, da je ta inhibicija zaradi bakterije posredovane izgube NeddS imunomodulirajoča regulatorni podenota Cul-1 in posledično izgubo encimske aktivnosti kompleksa 1kV / ubikvitin ligaze.

Ta odkritja dovoljeno predlagana mehanizmov, ki normalno bakterijska kolonizacija v prebavnem traktu lahko vplivajo vnetja, ki določajo skupno preživetje organizma način.

Medtem ko NFkB, Verjetno ga ključnih aktivira mikrobnih signalov, lahko drugi dve poti, ki se hitro aktivira TLR in morda delujejo kot modifikatorji za posebne izraznih vzorcev, namenjenih za optimalni odziv z delovanjem posameznih vrst mikroorganizmov.