Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

1. februar
1.2. Mehanizmi značilnih lastnosti neoplasticheskoykletki

Pridobitev naštetih lastnosti skupaj s pripadajočim narusheniyamiv signalne poti, ki nadzorujejo celični odziv na ekzogennyei endogenih regulatorne faktorje. Ključno vlogo v svojih vozniknoveniiigrayut sprememb uredbe celičnega cikla, apoptoze, migracije, nekatere druge osnovne procese celične aktivnosti.

1.2.1. Kršitve regulacije celičnega ciklusa

Motnje regulacije celičnega ciklusa kot osnova vazhneyshihsvoystv neoplastične celice v tako zadostnosti proliferativnyhsignalah (zmanjša potrebo za zunanje signale za začetek ohranjanje širjenja) in neobčutljivost za rast-supressiruyuschimsignalam. Poleg tega so v veliki meri določajo geneticheskuyunestabilnost in poslabšano diferenciacijo celic.

Opazovano več fazah med pripravo celic za deljenje in oblikovanje njih dvuhnovyh celic - G1 fazo, pri kateri sintezo idetpodgotovka S-faza DNK - replikacija DNA v fazi G2, ki je pripravek za mitozo in, končno, dejansko mitoz- proces celične delitve v dve novimi. Nastalo docherniekletki lahko takoj vnesejo mitotičnega cikel v novem ali vremennovyyti NJIHOVI G0 fazi - fazi mirovanja. "Motor" kletochnogotsikla se zaporedno aktivira zaporednih drugatsiklinzavisimyh kinaz (sl. 4). Vsaka ciklin kinazpredstavlyaet holofermentny kompleks sestoji iz sobstvennokataliticheskoy podenoto (CDK) podenoti in regulativnega -tsiklina. Vezava ciklin kinaze aktivnostCdk povečanja in poleg tega določa njihovo lokalizacijo in izražanje substrata spetsifichnost.Uroven vsake ciklini in v manjši meri, CDK, smerno spremenila v določenih fazah celičnega cikla. Tako je dobitek celic in počivajo faza G1 fazi vnosa določi obrazovaniemkompleksov ciklin D (D1-D3) s Sdk4 ali CDK6 (odvisno ottipa celice). Prehod iz G1 v S vezana, da se tvori Sdk2 kompleksovtsiklina E itd Vhod v mitozo, na primer, zaradi obrazovaniemkompleksov Sdk1 (bolj in bolj pogosto ime - cdc2) s ciklin B

Slika 4. Splošna načela regulacije celičnega cikla v normalnoykletke. Vhod v ciklu in je določena napredovanje posledovatelnoyaktivatsiey različne ciklin-odvisne kinaze (CDK). Povečanje ihaktivnosti signale rasti receptorja faktorovi integrin (receptorski proteini zunajcelične matrice) vyzyvayuschimislozhny kaskadi dogodkov, ki vodijo do aktivacije MAP kinaz- ključnih filter regulatorji CDK sprožijo. Osrednja vloga v negativnem regulyatsiirazmnozheniya celice celice igrajo inhibitorje ciklin odvisne kinaze (CKI) - proteinske družine in Ink4 CIP / Kip. Za harakternyizmeneniya tumorskih celicah, kar vodi do trajne aktivnosti stimulacija tsiklinzavisimyhkinaz in zatiranje njihovih inhibitorjev funkcije.

Poleg vezavo s ciklini, Sdk izmeneniyamifosforilirovaniya njihovo delovanje ureja posebni aminokislinskih ostankov (odgovornih za takuyuregulyatsiyu in fosfatazo Cdc25 kinazo CAK, Wee1) in vezavo s tako imenovanimi CKI - zaviralci CDK. CKI skupine proteinov, sestavljenih iz dveh družin. Predstavniki semeystvaCip / Kip (p21WAF1 / CIP1, p27KIP1 in p57KIP2) razlichnyekompleksy zavirajo CDK2, ki je odgovoren za vstop in napredovanje S faze.V manjši meri pa inhibirajo aktivnost ciklin B / cdc2, odgovornega za vstop mitoze. Po drugi strani pa ne ovirajo in tudi aktivira komplekse s ciklin D / CDK4 (6), ki delujejo v ranneyG1 fazi. družinski člani Ink4 (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d) neposredno interakcijo z CDK4 (6). Tako svyazyvayaCdk4 (6), ki so sestavljeni iz aktivnih kompleksov s proteini in tsiklinomD CIP / Kip, da izpodrine CIP / Kip beljakovine nežno se ob vezavi na CDK2. Zato Ink4 povečana aktivnost proteinov, zlasti tumor supresorski p16Ink4a, povzroča oboje pryamoeingibirovanie kompleksi aktivnost ciklin D / CDK4 (6) in nepryamoeblokirovanie ciklin E / CDK2 in ciklin A / CDK2.

Dobitek mirujočih G0 fazo celice in njenim začetkom mitoticheskiytsikl različne zunanje dražljaje, zlasti ocheredrazlichnymi izločajo citokine, ki pripadajo gruppefaktorov rasti začela. Poleg tega je za večino vrst fisije normalnyhkletok mora vzamodeystviya tudi posebno retseptorovkletki - integrini - z nekaterimi proteini zunajcelične matrice (fibronektin, kolagen, itd). Vezava receptorjev s svoimiligandami - rastnih faktorjev in proteinov zunajceličnega matriksa inducira avtofosforilacijski znotrajceličnih domen retseptorovi njihovo nadaljnje interakcije z mnogimi signalne belkami.Sledstviem to je stimulacija in aktiviranje sekajo signalnyhputey ti karta (mitogeni aktivirani protein) kinazne kaskade. Končni produkti teh kaskad - serin treoninovyekinazy ERK1 / 2, JNK in p38 - translocira iz citoplazme v jedro, kjer fosforilizira številne substrate, ki sčasoma vodi do aktivacije kinaz ciklinsko odvisna vhodv se začele S fazo.

Učinki večine dejavnikov, ki zavirajo rast (citokinov tipaTGF-b inhibicija kontakt pri ugotavljanju celic celične stik, poškodb DNA in druge znotrajcelične motenj) temelji naaktivatsii inhibitorje ciklin-odvisne kinaze (CKI) družine Ink4i CIP / kože, kar vodi do ustavitev celičnega cikla v tako nazyvaemyhchekpoyntah ( kontrolne točke, checkpoint). Odvisno od učinka-tiparost inhibiranje in molekul, vpletenih v odkrivanje, da je celični cikel zastoj v G1, S, G2 fazah ali vmitoze. Tako je v G2 zamudo povezan tako z aktivacijo CKI semeystvaCip / kože, in s povečanjem aktivnosti številnih drugih molekul ingibiruyuschihfunktsiyu ciklin B / cdc2 in končati v mitoze - z izmeneniyamiaktivnosti molekul, nadzorovanje kromosomsko kondenzacija in razdeleniesestrinskih kromatidah (Slika 5. ).

Slika 5. Aktiviranje kontrolne točke celičnega cikla (imenovana chernymipryamougolnikami) pri različnih učinkov rast zavirajočimi.

Tumorske celice so značilne genske spremembe, ki povzročajo, na eni strani nerazstavljivo stimulacija signalnimi potmi aktiviruyuschihSdk4 (6) in CDK2, ter na drugi strani pa - v nasprotju z načini peredachisignalov posredovanje aktivacijo kontrolnih točk kot odgovor na rast ingibiruyuschiesignaly. Prva vrsta sprememb pojavlja predvsem v rezultateaktiviruyuschih mutacij ti protooncogenes - menjalnik normalnyhkomponentov poteh različnih mitogene signale (glej poglavje II.2) in vodi k samozadostnosti proliferativnyhsignalah, t.j. sposobnost neoplastične celice so se nenehno generirovatvnutri sporoča reproducirati, normalno prihajajo iz vneshnihstimulov. Inaktivacija kontrolnih točk zagotavljajo nechuvstvitelnostk rast zavirajočimi signale in genetske nestabilnosti zaradi disfunkcije tako imenovanega chaschevsego zaviralnih, da kotorymotnosyatsya in nekatere CKI.

S spremembami regulacije celičnega cikla in s tem povezanih narusheniyadifferentsirovki neoplastične celice. Programi izvajanja bolshinstvadifferentsirovochnyh zahteva izhod mitoticheskogotsikla celic v fazi prilagajanja (G0). Stalni ukrep stimulacije razmnozheniyakletok in neobčutljivost na citokine rast zavirajočimi istočasno diferenciacije induktorji (npr kakTGF-B), ki pogosto vodi do zamašitve ali popačenja protsessovdifferentsirovki.

1.2.2. Spremembe v morfologijo in celično gibanje

Zgornjih nadstropjih signalnih poti, ki se aktivira z vezavo retseptorovrostovyh dejavnikov in integrinov z njihovimi ligandi, otvetstvennyza stimulacije ne le reprodukcijo, temveč tudi gibanje celic. Poetomumnogie citokinov sta mitogeni in motogenic (npr EGF, HGF / SF, PDGF, in drugi.). Aktivacija G-proteini semeystvaRas in fosfatidilinozitol 3-kinazo (PI3K), ki se nahaja na peresecheniisignalnyh poti od mnogih receptorje povzroča povečano aktivnostikak MAP kinaze - ključne regulatorje celičnega cikla in malyhGTF az Rho družino (Rho RAC, CDC42) igra osrednjo Rolv reorganizacijo citoskeleta in regulacijo pretoka celic.

Sl. 6. zgornjih nadstropjih signalnih poti aktiviranih retseptoramirostovyh dejavnikov nadzirate razmnoževanje in dvizheniekletok.

Za tumorskih celic označen s genetske variacije (aktiviruyuschiemutatsii receptorjev tirozin kinaz, proto-onkogeni družina Rasi al. - glej poglavje II.2.), Stimulyatsiyutakoy povzročijo konstitutivno signalizacijo (Slika 6.). Rezultat je potencialna povyshennymproliferativnym celice z značilno spremembe morfologija poveča sposobnost prenašati in posledično do invazivnomurostu in metastaze. Celica s takimi spremembami, ki izhajajo, na primer kot posledica aktiviranja protooncogenes RAS, priobretaettakzhe sposoben za samostojno izdelavo sekretirovatryad mitogeni in / motogenic vključno VEGF (Vascular endotelni GrowthFactor), množenje stimulirajočega okruzhayuschihendoteliotsitov in usmerjen migracij, t.j. neoangiogenesis.

1.2.3. Pomanjkanje replikacije staranje (imortalizacije)

Znano je, da ko kultiviramo in vitro človeške fibroblastyposle 60-70 pregrade preneha razmnožujejo in ustavi, prednostno v fazi G1 celičnega cikla. Zelo redko, približno ena celica od nekaj milijonov, da se pojavljajo spontannyemutatsii o odpravi pripor celičnega ciklusa. Vendar potomkietoy celice delijo približno 10-krat več in svoerazmnozhenie spet ustavil, nato pa postopoma umrl. Prvi postanek je bil imenovan kletochnogotsikla "zgodaj kriza"Ali stadiyaM1 in drugi postanek in celične smrti določi z izrazom jekla"kriza"Ali korak M2 replikativnega senescenco. V polzutogo da prijeti in celična smrt je povezano s številom predshestvuyuschihkletochnyh delitve, ne samo z astronomskega časa, provedennymvne organizma v pogojih in vitro kaže dva gruppyfaktov. Prvič, v fibroblastom kultur, pridobljenih iz embrionovili od mladih, kriza se pojavi pozneje kot v kulturahfibroblastov prejeli od starejših. Drugič, če je korak M1 donastupleniya ne presajenih fibroblaste, ki jih obrazuyutplotnuyu kulture in, kot posledica inhibicije stik, ostanovyatsyav G1. V tem stanju, so lahko precej dolg delovni čas, vsaj 2-3 mesece, nato pa po presaditvi, spet nachnutrazmnozhatsya dokler šele po njihovi 60-80 divizij. ETO, medtem ko njihovi kolegi, ne ustavi razmnoževanje, uzhedavno umrl. Tako lahko astronomski čas prebyvaniyav kultura se poveča, in število ostaja nespremenjeno kletochnyhdeleny pred krizo. Če vseh izbegayutkrizisa celic (spontana pogostost takšnih dogodkov je tako nizka chtoee tudi težko odkriti, nekateri pa manipulacija sgenomom ali izraz določenega mobilnega in virusne onkogenovmogut bistveno poveča verjetnost tega dogodka), nato kletkimogut že množijo v neskončnost. Določata terminomimmortalizatsiya celic, t.j. pridobitev nesmrtnosti.

Da se preštejejo ogranichiteltnogo mehanizem podlaga determiniruyuschegoreplikativnoe staranja celic progresivno ukorochenietelomer (končnih delov kromosomov) kot celične delitve. DNKtelomer, ki predstavlja več kot tisoč ponovitev geksanukleotidaTTAGGG, v skladu z znanim replikacije težave konci linearne DNA sintetiziramo ne popolnoma, in pri vsakem akta replikacije t.e.posle vsakega celične delitve se skrajša za telomeres. Soglasnotelomernoy hipoteza postopno telomere skrajšanje privoditk, ki so dosegli določeno minimalno dolžino ko senzorični sistemi začeli, da jih prepozna kot anomalnyestruktury DNA in povzroči aretacijo celičnega ciklusa, podobnotomu, kot je to primer z učinki, ki poškodujejo DNK. Imennoeto pa naj bi zdaj, in povzroči fazno M1 replikativnogostareniya (na začetku krize). Na motnje v signalnim sistemom, ki določajo aretacijo celic cikel, s ukorochennymitelomerami celic bo še naprej deliti, dokler telomeres prakticheskine izginejo in preneha opravljati svoje naloge, tj predotvraschatrekombinatsii in skupki kromosomov. Potem kromosomi izgubili svoyutselostnost in se tako imenovano genetsko katastrofo, ali korak M2 replikacije staranje (slika 7).

Sl. 7. telomerični mehanizem replikacije staranje človeških celic

Odsotnost tumorskih celic v človeškem replikativnega staranje (imortalizacije) zaradi vključitve posebne mehanizma.V saj temelji na zmožnosti specifičnega encima telomerazydostraivat nedoreplitsirovannye telomerični ponavlja in podderzhivattakim smer njihovo stalno dolžino. Telomeraze sestavi neskolkihsubedinits vključno RNA predlogo in terc. (telomeraze reverzne transkriptaze), ki je reverzne transkriptaze, ki sintetizira DNKpovtorov TTAGGG hexanucleotide iz predloge RNA. Predpolagaetsyasuschestvovanie in drugi tako imenovani ALT (alternativni) mehanizmi podderzhaniyadliny telomere temeljijo na DNK homologna rekombinacija ekspresijskim telomer.Vklyuchenie TERT, je katalitična podenota telomeraze inducirane s spremembo izražanja določenih onkogenov (glej točko II.2) ali tumorskih valov. Tako je lahko vyzvanoaktivatsiey onkogena Myc in inaktivacija tumorja supressorar53. Poleg tega se znaten prispevek k imortalizacije motnje neoplasticheskihkletok varnostnih mehanizmov osuschestvlyayuschihostanovku motnje celičnega cikla DNK struktura chastnostipri izginotje telomerični ponovitev (glej. Poglavje 1.2.1).

Pri normalnih pogojih in vitro gojenje v nekaterih tipahkletok osebo, na primer v epitelijskih celicah ni opaziti oddelkov 10-15 ostanovkakletochnogo cikla - tako imenovani Faza M0 replikativnogostareniya. Takšna zavorna ni vezana, očitno s izmeneniemdliny telomere, kot je določeno z aktivacijo CKIs v chastnostip16INK4a, kot odgovor na nekatere znotrajceličnega sprememb vyzyvaemyeneadekvatnostyu pogojih in vitro. Ker fazi M0 v keratinotsitahili mlečne epitelnih celic se lahko izvede, ko fibroblasti kultivirovaniiih na substrat v mediju brez seruma, vendar z dostatochnymsoderzhaniem sklopa opredeljenih rastnih faktorjev. Podobno situatsiyanablyudaetsya v kultur fibroblastov in drugih celicah glodalcev, ki vstopijo v krizi 10-15 divizij in vitro nesmotryana zelo velike dolžine telomer in aktivnost telomeraze visoko večino celic. Kot v primeru epitelialnyhkletok človek v glodavcev celicah kriza je lahko predotvraschenpodborom ustrezni pogoji kulture (definirano dlyakazhdogo tip celic ekstracelularnega matriksa in niz citokinov), omogoča, da za to, kar je imenoval "kulturni šok"(Kultura šok). Tako je pred kratkim razkrila chtou glodalec celic, za razliko od človeških celicah, je mehanizmapodscheta število oddelkov (to je kot da bi bili prvotno immortalizovanyblagodarya konstitutivno aktivnost telomeraze, dolžina telomer podderzhivayuscheydovolno velika), in njihova replikativnega senescenco predstavlyaetsoboy artefakt, povezane z neustrezne razmere v vitro.Opisannye prejšnjih dogodkov povzročajo imortalizacije fibroblastovgryzunov (inaktivacijo zaviralnih p53 je, PARF) ali otmenufazy M0 v epitelijskih celicah človeka (inaktivacijo puholevyh supressorovp16Ink4a, PRB) preprečuje aktiviranje celičnega kontrolnih točk tsiklav odziv znotrajceličnih sprememb, ki se nalagajo na nepravilnomkultivirovanii celic. Poleg tega lahko prekliče induktsiyuterminalnoy diferenciacije dejavniki seruma rogatogoskota velik, kar je vzrok za značaja kulturne dediščine stareniyanekotoryh replikacije celičnih tipov, kot so podganjih oligodendrocitov in shvannovskihkletok.

1.2.4. Spremembe v regulaciji apoptoze

Apoptoza je posledica različnih signalov kot fiziologicheskimi- izražanja posebna Killer citokinov gormonalnogostatusa spremembe (ciklični preoblikovanje endometrija, timus vozrastnayainvolyutsiya idr.) In nonphysiological - poškodbe razlichnymivnutrikletochnymi ali škodljive usloviyami- pomanjkanje rastnih faktorjev, poškodbe DNA, hipoksija, itd .V uravnavanje apoptoze dve glavni fazi: indukcijsko fazo (sklep) in fazo izvedbe (izvedba). Poslednyayaosuschestvlyaetsya z aktivacijo kaspaze - družinska tsisteinovyhproteinaz, razdelitev svoje substrate na bilanc aspartatovoykisloty. Cepitev kaspaz 3, 6, 7 (tako imenovani efektor kaspaza ali kaznyaschie) številne ključne substratov, zlasti ingibitorovnukleaz, lamins - jedrske in citoskeletne proteine ​​itd privoditk fragmentacije DNK in uničenje celic. Kaspaz prisotne v obliko vtsitoplazme proenzimov v in aktivirani v celoti funktsionalnyhproteaz proenzima s cepitvijo na večjih ali manjših subedinitsyi nadaljnje cepitve teh N-terminalne domene. Nato subedinitsysobirayutsya aktivna oligomere. Cepilni procaspases lahko osuschestvlyatrazlichnye proteaz, vključno z drugimi kaspazah.

Obstajata dve bistveno različni signalne poti, aktivacija efektorsko kaspaz privodyaschihk 3, 6, 7 (sl. 8). Ena initsiiruetsyasvyazyvaniem specifičen morilec ligand (Fas-ligand, TNF-Au et al.) Za njegove receptorje, tako imenovanih smrtnih receptorjev, kar povzroči zaposlovanje, ki jim adapter proteinov in procaspases zlasti procaspase 8 (za več podrobnosti. - glej poglavje Nedospasova). Združevanje procaspase 8 molekul zmožne initsiirovatih autoprotsessirovanie (cepljenje) in oblikovanje aktivne formkaspazy 8, kar obdeluje formeffektornye aktivnim kaspaz.

Sl. 8. Dva glavna načina za aktiviranje kaspazi in inducira apoptozo.

V alternativni način za indukcijo apoptoze igrayutmitohondrii ključno vlogo, zato se imenuje mitohondrijske poti. It initsiruetsyaglavnym drugače škodljivi vplivi vyzyvayuschimiuvelichenie mitohondrijske prepustnost membrane in donos v tsitoplazmuryada mitohondrijskih proteinov, še zlasti citokrom C proteina kotoryysvyazyvaetsya aPAF-1, in spodbuja tvorbo oligomerov.Eto povzroča Zaposlovanje obrazovavshiysyakompleks molekule na pro-kaspaze-9 v zameno, njihovi združevanje tvorba autoprotsessirovaniei aktivne kaspaze-9 kompleksa. Naslednji etapeproiskhodit Izbira za kompleksne molekule procaspase tretjini njihove protsessirovanie do aktivne oblike, ki razgrajujejo klyuchevyemisheni in inducirajo apoptozo. Upoštevajte, da istressy škoda vodi do okvare mitohondrijev citokroma C ne samo, ampak več drugih molekul, zlasti proteaze AIS (ApoptosisInducing faktor). AIS tudi spodbuja apoptozo indukcijo rasscheplenieryada jedrnimi proteini kaspazonezavisimym način. Tako mitohondrialnyyput indukcija apoptoze vključuje več neodvisnih mehanizmov (sl. 9). Tako je interaktivna ureditev signalnih poti aktivirane s smrtjo receptorje in škodljive učinke (sl. 8). Tako, aktivacija kaspaze 8 aktivacijskega retseptorovsmerti povzroča ne le neposredno aktivirati efektorske kaspaz, noi povzroči povečanje prepustnosti mitohondrijske membranyi regulativnim aktivacija kaspaze 9. Po drugi strani, kadar se povrezhdeniyahi stres opaziti povečanje Fas ekspresijo receptorja in smrti ubijalk / DR5. Tako so proapoptotičnih signalov ojačeno, ki zanesljivo omogoča, da doseže želeni učinek.

Sl. 9. Mehanizmi mitohondrijske indukcije apoptoze.

Ključno vlogo pri regulaciji mitohondrijske prepustnost membranydlya citokroma c in AIS igrajo BCL 2 družino proteinov in podrazdelyayuschiesyana več poddružini imajo bodisi pro-apoptotičnih ali anti-apoptotične dejavnosti. Predpostavlja se, da antiapoptoticheskiebelki (Bcl-2, Bcl-X, idr.), Lokalizirana v membranah mitohondrijev, zaprti kanali, skozi katere tsitohromaS proizvodnja in AIS. Pro-deacetilaze molekule (Bax, slabo, itd). Apoptogennyhsignalah ko premaknjena iz citoplazme v mitohondrijski membrani, kjer protein interakciji s celotno zunanjo mitohondrialnoymembrany VDAC, stimulira odprtino kanala, skozi katero je v chastnostisekretiruetsya citokrom C. Poleg tega podskupino proteinov Bax protein obrazuyutgeteromernye kompleks BCL 2, Bcl-x, ki lahko otkryvaetzakrytye na ta kanal.

Za tumorskih celic označena s genetskimi spremembami veduschiek zmanjšanjem tako indukcijo apoptoze poti. Torej, jih zakonomernoobnaruzhivayutsya:

izguba površinske izražanja na celične smrti receptorja Fas;

motnje apoptoze signala v mitohondrije (npr v inaktivacijo tumorske valov p53 in PTEN);

Inhibicija mitohondrijske prepustnosti membrane za tsitohromaS in AIS, zaradi sprememb izražanja BCL 2 družine proteinov;

Blokiranje aktiviranje efektorskih kaspaz (npr potereekspressii aPAF-1 proteina kot posledica njegovega genskega metilacije);

močnega zmanjšanja trajanja kaspaz zaradi njihovih vezalnih sbelkami IAP (inhibitorji apoptoze), od katerih se izraz povyshaetsyavsledstvie aktivacijo proto-onkogenov Ras, PKB / Akt (glejte. poglavje II.2) ali inaktivacijo v zaviralnih PTEN

1.2.5. genska nestabilnost

Genska nestabilnost - je povečati verjetnost zagotavljanja vozniknoveniyai med različnimi celičnih linij izmeneniygenoma. Pomen tega pridobivanja funkcija zlokachestvennoyopuholi, da nastane zaradi dejstva, da je ta genetsko nestabilnost, skupaj z vedno doseže izbire, zagotoviti kopičenje v odnoykletke več mutacij v onkogeni, tumor supressorahi drugih genov, celic agregat potrebno dlyaobrazovaniya tumorske lastnosti. Genska nestabilnost populyatsiyopuholevyh celic je sestavljen iz štirih glavnih vrst težav:

a) reduciranje zvestobo genetskih informacij, in sicer znižanje točnost replikacije DNA in ločevanja med mitozo hromosomvo;

b) motnje v sistemih popravljanja poškodb DNK ali napakah med njeno replikacijo;

c) funkcija slabljenje kontrolnih točk celičnega ciklusa, aktiviruemyhv odgovor na poškodbo DNA ali strukture v mitoticheskoykletke vretenom, pri čemer je celica kljub prekinitve DNK ali spremeni število kromosomov, še deljenje in razmnoževanje chisloanomalnyh potomce;

d) lajšanje indukcijo apoptoze, tako da delimo kletkis genetske bolezni niso ubili in preživeti.

Če povzamemo, ti motnje določa povyshennuyuchastotu pojav raznih genetskih sprememb in določitev števila celic generacij.

Zniževanje točnosti replikacije DNA v neoplastične celice svyazanos povečanje sinteze in aktivnosti v njih tako imenovano nizkotochnyhpolimeraz, zlasti DNA polimeraze-B, ki se običajno ispolzuetsyalish za hitro popravila masivne poškodbe DNA (osnovnuyurol pri reprodukciji DNA ima merilno DNA polimeraze-D). Zvišane majhnemu DNA-polimeraze b, e in sod. mozhetbyt z ekspresijo številnih onkogenov povzroča, npr BCR / ABL, RAS.Narusheniya hromoosom ustrezna ločitev med mitozo zaradi popravljeno mogutproiskhodit neniya število in struktura centrosome organizacije ilitsentrov mikrotubularne: v tumorskih celicah neredkoobnaruzhivaetsya več kot dve centrosomes, kar vodi do nastanka in mnogopolyarnymmitozam aneuploidno variante nepravilnymchislom kromosome. Povečanje števila centrosomes v celico privoditaktivatsiya RAS onkogena in inaktivacijo zaviralnih p53, APC ali BRCA1. Preostale komponente genskih nestabilnostineoplasticheskih celic - motnje sistemov popravljanja DNA, inaktivacijo kontrolnih točk celičnega ciklusa in oslabitev induktsiiapoptoza - obravnavan v drugih odsekih.

V zadnjih letih je postalo jasno, da je povečana variabilnost populyatsiyopuholevyh celica je povezana ne samo z genskimi spremembami ostrim Pospešeno poyavleniyaistinnyh (genskih mutacij, rekombinacija in aneuploidije al.) Pa z znatnim povečanjem neoplastične celice veroyatnostivozniknoveniya tako imenovanega epigenetsko izmeneniy.V podlagi teh sprememb je preoblikovanje kromatina strukture zaradi spremembe metilacije DNA citozin in / atsetilirovaniyagistonov ali. Zato je z izrazom zatiranje odnihgenov in / ali povečano ekspresijo drugih genov, pri čemer zaradi harakternyhdlya metilacije tumorska celica DNA obdeluje motenj odnovremennomozhet razlikujejo več sto gensko transkripcijo

zaključek

Torej karcinogeneze - je večstopenjski proces nakopleniyamutatsy in druge genske spremembe, ki povzročajo narusheniyamregulyatsii celičnega cikla, apoptoze, diferenciacije, dvizheniyai morfogenezo reakcije celice, kot tudi tselostnostigenoma kontrolo. Vse to pa v zameno omogoča pridobitev kletkoyi njegovih potomcev številne lastnosti, kot so samozadostnosti proliferativnyhsignalah, povečana sposobnost migracije, nechuvstvitelnostk smislu rasti zavira, če ni replikacije staranjem, povečana sposobnost preživetja v neugodnih pogojih okolice ali znotrajcelični poškodbe, genetske nestabilnosti al. da določijo neoplastične transformacije in napredovanja dalneyshuyuopuholevuyu. Ključno vlogo pri nastajanju neoplastične celice igrajo ukazannyhsvoystv kršitve proto-onkogeni funkcijo (glej. Točko II.2) in tumorske valov. Raziskave poslednihlet mogoče opredeliti signalnih poti kontroliruemyebolshinstvom teh genov. Izkazalo se je, da so mnogi od njih reguliruyutaktivnost iste načine, na različnih prenos tla signalov.Okazalos tudi, da so nekateri od teh signalnih poti pri urejanju odnovremennovovlecheny več pomemben fiziološki protsessov.Naprimer, aktivacijo proto-onkogeni družinskih in regulirumyhim Ras signalne poti stimulira ne le celice proliferacijo, ampak tudi povzroča spremembe v obliki in gibljivost celic in nekotoryhkletochnyh kontekstih - in tudi supresijo apoptoze. Po drugi strani pa nekatere proizvode zaviralnih in protoonkogenovyavlyayutsya sečišča različnih signalnih poti. Tako, p53, aktiviranje v odgovor na različne škodljiva in stressovyevozdeystviya komunicira z različnimi cilji in kontroliruetapoptoz, spodbujanje celičnega cikla, stabilnost genoma, odgovor gibalnega in celično diferenciacijo. Zato stanovitsyaponyatnoy pogostejše primere p53 in Ras genov samyhraznyh sprememb tumorjev - ti omogočajo mutacije hkrati pridatkletke več lastnosti, ki določajo napredovanje tumorja.

Istočasno, za več tumorjev, in zlasti dlyaleykozov, označen s genetskimi spremembami nastalo tolkopri te bolezni. Ti vključujejo predvsem hromosomnyetranslokatsii, ki se premikajo proto-onkogeni in / ali zaviralnih drugem mestu genoma. Specifičnost te spremembe lahko bytobuslovlena več razlogov: a) večjo verjetnost nekotoryhgeneticheskih prerazporeditve v nekaterih vrstah celic (npr MYC protoonkogena spojina s imunoglobulinskih genov yavlyaetsyazakonomernoy napaki imunoglobulin gensko prerazporeditev na limfocitov B hodedifferentsirovki - podrobnosti glej oddelek II.2) - b) tkivno specifičen. izraz vzorec ali aktivnost opredelennyhonkogenov / tumorja supressorov- c) potrebo priobreteniyaraznymi vrste specifičnih sklopov bioloških celic x lastnosti, ki zagotavljajo njihovo malignosti. Verjetno tkanespetsificheskihmehanizmov študija nastanek raka bo kmalu eden naiboleeburno področij v razvoju onkologije.

Priporočena literatura

1. Kopnin BP Ciljna delovanja onkogenov in tumorskih razbijal: ključ do razumevanja mehanizmih rakotvornosti baze (pregled). Biochemistry, 2000, 65, 5-33.

2. Hanahan D., Weinberg R.A. Značilnosti raka. Celica, 2000.100, 57-70.

3. Sherr C. J. Rak celic ciklov. Science, 1996, 274, 1672-1677.

4. Sherr C. J. Pezcoller Predavanje: Rak celice cikli Revisited.Cancer Res, 2000, 60, 3689-3695 ..

5. Sherr C. J., Roberts J.M. Zaviralci CDK: pozitivni in negativeregulators iz G1-fazo napredovanja Gen. Dev., 1999, 13, 1501-1512.

6. Heldin C.-H. Signalov: več poti, multipleoptions za terapijo. Matične celice, 2001, 19, 295-303.

7. Schwartz magistrirala, Baron V. Interakcije med mitogeni dražljaje, ali, tisoč in ena povezava. Curr. Mnenji. Cell Biol., 1999,11, 197-202.

8. Blume-Jensen P., Hunter T. onkogene kinaze signalizacijo. Narava, 2001, 411, 355-365.

9. Roovers K., Assoian R.K. Vključevanje MAP kinaze signalinto strojev celičnega ciklusa G1 fazo. BioEssays, 2000, 22, 818-826.

10. Evan G.I, Vousden K.H. Proliferacijo, celični cikel in rak apoptosisin. Narava, 2001, 411, 342-348.

11. Zelena D.R. Apoptotske poti: ceste do propada. Celica, 1998,94, 695-698.

12. Zelena D.R. Apoptotična poti: papir obloge kamen blunts scissors.Cell, 2000, 102, 1-4.

13. Hengartner M.O. Biokemične apoptoze. Narava, 2000.407, 770-776.

14. Datta, S.R., Brunet, A. & Greenberg, M. E. Cellularsurvival: drama v treh Akts. Geni Dev., 1999, 13, 2905-2927.

15. Stambolicha, V., Mak, T. W. & Woodgett, J. R. Modulationof celični apoptotske potencialni: prispevki za oncogenesis.Oncogene, 1999, 18, 6094-6103.

16. Schmitt C.A. Lowe S.W. Apoptoza in terapijo. J. Pathol., 1999, 187, 127-137.

17. DePinho R.A. Starost raka. Narava, 2000, 408, 248-254.

18. Sherr C. J., DePinho R.A. Cellular staranje: Mitotični Clockor Culture Shock? Cell, 2000, 102, 407-410.

19. Shay J.W. Wright D.E. Kdaj telomeres pomembno? Science, 2001, 291, 839-840.

20. Enver T., Ocvirki M. zanke, rodu, in levkemija. Cell, 1998, 94, 9-12.

21. Zhu, L. & Skoultchi, A. I. Usklajevanje diferenciacijo celic proliferationand. Curr. Mnenji. Genet. Dev., 2001, 11, 91-97.

22. Saaristo A., Kärpänen T., Alitalo K. Mehanizmi angiogenesisand njihovo uporabo pri inhibiciji rasti tumorja in metastasis.Oncogene, 2000, 19, 6122-6129.

23. McClatchey A.S. Modeliranje metastaze pri miših. Onkogena, 1999, 18, 5334-5339.

24. Lengauer C Kinzler K.W., Vogelstein B. Genetsko instabilitiesin človeških rakih. Narava, 1998, 396, 643-649.

25. Ponder B.A.J. Rak genetika. Narava, 2001, 411, 336-341.

26. Gray, J. W. & Collins, C Genom spremembe in gen expressionin človeških solidnih tumorjev. Karcinogeneza, 2000, 21, 443-452.

27. Genetska temelj človeškega raka. Ed Vogelstein B., Kinzler, K.W. McGraw Hill, New York, 1998.