Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

1. februar
1.1. Značilnosti tumorskih celic

Maligne novotvorbe izhajajo iz neogranichennoyproliferatsii celic klon, ki presega sobstvennoytkani in sposobnost, da rastejo na drugih področjih tkiva. Ko etomv zaradi visoke genetske variacije in selekcije, proiskhodyascheypod pritiska telo, v populaciji celic takogoklona nenehno nastajajo in se sprejemajo vse več avtonomnyei agresivne subkloni, ki jih pojem tumorja progressiya.V rezultatom v precej dolgem razvojnem opisane klonaformiruetsya neoplastićni tumor, ki lahko ubije telo. Nedavno desyatiletiebyl dosegla velik napredek pri identifikacijo genov, ki delujejo motnje vodijo k razvoju tumorjev, še pojasni vlogo proteinskih izdelkov teh genov v fiziologiikletki. Vse to omogoča, da prepoznajo številne pomembne lastnosti, priobreteniekotoryh določa sposobnost celice za sestavo zlokachestvennuyuopuhol (slika 1).

br>Najpomembnejše lastnosti neoplastične celice, pridobljene v hodeopuholevoy napredovanje in zagotavlja maligni rasti. (Obyasneniyav besedilo).
Najprej je zmanjšala potrebo po zunanjem signalov dlyainitsiatsii in vzdrževanje celične proliferacije - tako nazyvaemayasamodostatochnost v proliferacije signalov. Ta polozheniemozhet se ponazarja dva primera (sl. 2). In vitro kultivirovaniiin večino vrst normalne celice razmnožene lishpri pogojem hranilni medij vsebuje 10-20% seruma, tj. na dokaj pomembnega deleža v njej različne rostovyhfaktorov (sl. 2A). Vezava rastnih faktorjev za njihovo retseptoramiinitsiiruet signalizacije v celici, ki vodi do delitev celic in replikatsiiDNK. Izkazalo se je, da kletoksposobny številne vrste tumor širi v mediju z 1% ali celo 0,1% seruma, t.e.pri vsebnosti rastnih faktorjev v več deset ali sto krat manjša, kot je potrebno za spodbujanje reje normalnih celic. Takayaponizhennaya potreba po topne rastnih faktorjev dostigaetsyaizmeneniyami v znotrajceličnih signalnih sistemov, ki libovyzyvayut izločanje potrebne rasti sami faktorjev transformirovannymikletkami ali bistveno poveča število receptorjev za rast neobhodimyhfaktorov ali sprožilca v odsotnosti rast faktorakaskad dogodkov, podoben tistemu pri običajnem rastnega initsiiruetsyasvyazyvaniem faktorja na njegov receptor .

Drug primer zmanjšala potreba neoplastična proliferativna kletokvo zunanje signale je, da tako nazyvaemayanezavisimost iz substrata (pritrdišče-neodvisnost) - sl. 2B.Bolshinstvo običajne vrste celic lahko pomnožimo lishpri pogojem, da njihova navezanost na določeno zunajcelični matriksu.Naprimer, fibroblasti začnejo deliti interakcijo z fibronektinom.V drugače proliferativni dražljaje iz rastvorimyhrostovyh dejavnikov ne povzroči popolno prenosa vnutrikletochnyhsignalov kaskadno, potrebne za spodbujanje celične proliferacije . Mnogietipy tumorske celice, v nasprotju z njihovimi običajnimi prekurzorjev lahko razmnožujejo, ne da bi pritrjena na podlago, na primer, pol-tekočem mediju. Ta dva primera kažeta, da neoplasticheskiekletki pridobiti sposobnost ustvarjanja znotraj proliferativnyesignaly, običajno prihajajo iz zunanjih dražljajev.

Druga pomembna lastnost pridobili neoplastične kletokyavlyaetsya njihovo zmanjšano občutljivost na rast zavirajočimi signalam.Kak znane v telesu, obstaja veliko antiproliferativnyhsignalov podpira določeno število celic v vsaki iztkaney. Ti signali so nastali kot izločenega rastvorimymifaktorami (citokini) in vnekletochnymmatriksom interakcije s celicami in med seboj. Klasičen primer yavlyaetsyatak tukaj imenuje zaviranje proliferacije celic pri kulturahin in vitro stik. (Sl. 2B).

Normalne celice, kot so fibroblasti, da se razmnožujejo tehpor dokler je tesen enoplastna in nameščen mezhkletochnyekontakty. V nasprotju s tem, celice transformirane s kontakti vozniknoveniimezhkletochnyh ne ustavi njihovo širjenje in prodolzhayutdelitsya, leze na vsako drugo in obliki žarišč mnogosloynogorosta.

A) Zmanjšana odvisnost od rastnih faktorjev

B) sposobnost, da se razmnožijo brez pritrditve na ekstracelularni matriks

B) Pomanjkanje inhibicije razmnoževanja kontaktnih

Slika 2. Značilni znaki neoplastične celice in vitro (obyasneniyav besedilo)

Poleg tega tumorske celice ponavadi zelo meneechuvstvitelny rasti ukrepi inhibitornih citokinov faktorovspetsificheskogo nespecifično in protitumorske imunosti, in poleg tega ne ustavi njihovo povečanje na povrezhdayuschihvozdeystviyah DNA ali neugodnih pogojih - nimajo nukleotidno bazen, hipoksija, itd .

Druga pomembna značilnost tumorskih celic je otsutstviereplikativnogo staranje ali pridobitev nesmrtnost (imortalizacije) Sklicujoč se znano, da je mehanizem, ki omejuje število deleniybolshinstva zreli vrste človeških celic. Tako je v kulturah chelovecheskihfibroblastov vitro po 60-80 enot (imenovanih chisloHeyflika) je ireverzibilen množenje celic prenehanje postopno uničenje. Medtem, da tvorijo odnoykletki-predniki prvih tumorskih metastaz, potem lahko Pogoji trdega pritiska od telesa, ko mnogieopuholevye celice umrejo zahtevajo več chislodeleny. In, seveda, narushenieraboty opazili v tumorskih celicah, kot "števna restriktivna" kontrolyareplikatsii mehanizem.

Naslednja pomembna značilnost neoplastične celice je oslablenieinduktsii so apoptozo. Apoptoza je aktivna mehanizmkletochnogo samomor podpiranje telesa opredelennoechislo celic, poleg tega pa jo varuje pred akumuliranje anomalnyhkletochnyh tega. To se sklicuje kot fizioloških signalov (specifične vezave killer citokinov z njihovimi receptorji) in različnih znotrajceličnih lezij ali neblagopriyatnymiusloviyami, zlasti motenj strukture DNA, pomanjkanje rostovyhfaktorov, hipoksija, itd Izogibanje apoptozo dramatično poveča zhiznesposobnostneoplasticheskoy celice, zaradi česar je manj občutljiva na faktoramprotivoopuholevogo imuniteto in terapevtske učinke.

Najpomembnejši tumorske celice, pridobljene lastnosti prinadlezhiti njihovo sposobnost za spodbujanje neoangiogenesis, tj formirovatnovye krvne in limfne žile iz endotelijskih kletokpredsuschestvuyuschih okoliških manjših plovil. To je potrebno usloviedlya nadaljnja rast vozlički tumorja je dosegla diametre2-4 mm. V nasprotnem primeru, središče tumorskih celic, ne dobijo kisika hranila bo umrl.

Najpomembnejša lastnost tumorskih celic in so spremembe v morfologiji celic gibanja. Motnje temeljijo na morfološke spremembe vzaimosvyazannyemezhdu citoskeletnim oprijem vzaimodeystviykletok med seboj in s ekstracelularnega matriksa. Na kratko, onivyrazhayutsya v nasprotju s tvorbo kontaktnih stikov in uhudsheniiprikrepleniya celic na zunajceličnega matriksa neurejenosti sistemyaktinovyh mikrofilamentov. To vodi do sprememb aktivnostipsevdopody in mobilnost. Na splošno je opaziti vzorec napominaetizmeneniya izhajajo iz normalnih celic z delovanjem motogennyhtsitokinov - dejavnikov, ki spodbujajo migracijo celic. Vendar taknazyvaemy gibalne fenotip v neoplastične celice kakpravilo močno pretirana, ki nam omogoča, da razlikovanje na morfologiiopuholevuyu celico od običajne celice za premikanje. Neobhodimopodcherknut, da te motnje, skupaj z nekaj drugimisvoystvami, zlasti sposobnost izločati proteoliticheskieenzimy pridobitev vnaprej kletkamidvuh neoplasticnih lastnosti osnovne maligne bolezni: sposobnostk invazije, in sicer, prodor v okoliško zdravo tkivo in sopryazhennuyus njeno sposobnost, da metastaze - ochagovopuholevogo nastanek sekundarne rasti. Metastaze - najbolj nevarna proyavlenieopuholevoy napredovanje, kar je glavni vzrok smrti onkologicheskihbolnyh. Da bi metastaz celico mora pridobiti številne lastnosti: sposobnost, da prodre v globino okoliških normalnih tkivih, tomchisle v krvi ali limfe sosudy- sposobnost vyzhivatposle vstopu plovila, in potem - da gredo iz njih in razmnozhatsyav nenavadno za to vrsto mikrookolja celic davayanovy leglo rasti tumorja . Tako je sposobnost kompleksa metastazirovaniyuskladyvaetsya bolj preproste značilnosti, kot so priobretenielokomotornogo fenotip, sposobnost, da stimulira EducationNews krvnih in limfnih žil, ustvarja samymputi uhajanje tumorskih celic iz primarnega tumorja vozniknovenienezavisimosti iz substrata, zatiranje apoptoze, itd Poyavleniekazhdogo teh lastnosti poveča metastatskim potentsialkletki.

Za številne tumorske celice, ki je označen z motnjami kletochnoydifferentsirovki, tj oblikovanje posebnih vrst celic sintetizira posebne proteine. Še posebej jasno proyavlyaetsyav hematoloških malignih bolezni, neoplazme o tkiv s krvjo oblikovanje, prikotoryh pojavijo njihove celice, kot če zamrznjen na odru iliinoy zorenja. To je splošno sprejeto stališče, soglasnokotoromu manjše zrelosti levkemična celic ni sledstviemdedifferentsirovki zrele celice, ki so v postopku neoplasticheskuyutransformatsiyu in izraža svoje poreklo iz nezrele celice, ki so postopki še naprej blokiran diferenciacijo. Sleduetzametit pa, da je ta lastnost ni univerzalno: v mnogih vrstah tumorjev opazili kdifferentsirovke varčevanje sposobnosti, in za razliko od levkemija zorenja kletokne preprečuje pridobitev maligni fenotip. Primeramietogo lahko služi keratinizing skvamoznih celic kožnega raka in kolona vysokodifferentsirovannyeadenokartsinomy izveden iz nezrelih celic, ki se najprej razdeli večkrat in potem razlikovati (sl. 3).

Izvor nezrelih celic predstavleniyuo ne nasprotuje, da se tumorske celice med napredovanjem preterpevatopredelennuyu dedifferentiation, izgubi predvsem tedifferentsirovochnye proteine, odsotnost katere celice vezana selektivnyepreimuschestva (npr receptorjev za steroidne hormone v rakahmolochnoy žleze, itd).

Slika 3. Modeli, ki pojasnjujejo izvor neoplazma nezrelyhkletok določeni stopnji diferenciacije, v kateri je shranjen (spodaj levo) ali blokirana (spodaj desno) sposobnost dalneyshemusozrevaniyu.
In končno, najbolj pomembna značilnost neoplastične celice yavlyaetsyaih genetske nestabilnosti. Očitno je, da nastanek raka - akumulacija mnogostupenchatyyprotsess mutacij in drugih genetskih sprememb, privodyaschihk motenj celični migraciji in ureditev razmnoževanje, ponizheniyuih občutljivost na različne signale rasti zatirati njem slabi indukcijo apoptoze, blokiranje diferenciacije itd Verjetnost pojava v isti celici multiple geneticheskihizmeneny vsiljene množico omenjenih lastnosti, rezkopovyshaetsya z motnjami sistemi podpirajo tselostnostgenoma. Zato mutacije vodijo do genetske nestabilnosti, so prav tako pomemben korak v napredovanje tumorja. Geneticheskayanestabilnost neoplastične celice, ki temeljijo na genetskih umensheniitochnosti reprodukcijo slike, kršenja mehanizmovreparatsii DNA in spremembe v regulaciji celičnega cikla v povrezhdennyhkletkah. To, skupaj z odhodom apoptoze, ki omogoča geneticheskiizmenennym celice za preživetje, zaradi česar je prebivalstvo tumor kletokvysoko hlapne, zagotavlja podlago za stalno izbiro vozniknoveniyai več in več malignih variant. Tako genska nestabilnost je motor stalno opuholevoyprogressii.