Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.6. E-cadherin APC in axin - valov, ki nadzorujejo signalnyyput catenin / CDK / PRB?

Dedne in občasnih tumorji gastrointestinalnega traktadovolno pogosto povezana z mutacijami gena E-cadherin - catenin, APC in axin (Tabela 1). Torej, hemizigotnih germinalnyemutatsii E-cadherin so odgovorni za razvoj dedne formraka želodcu. Prirojena mutacija enega od alelov gena? -kateninaili APC gena vodi k razvoju družinsko adenomatozne polipozakishechnika (pri večini bolnikov ima APC mutacije, mutacije rezhevstrechayutsya? Catenin). V središču teh onkogenih mutacij effektavseh narašča transkripcije funkcijo protoonkobelka? Catenin, ki povzročajo aktiviranje ciklin odvisne kinaze in s tem inaktiviruyuschegotem funkcijo dušenje v PRB (gl. Poglavje 3.2.2). Takšna funkcija? Catenin zaradi svoje sposobnosti, da translocira v jedro, vežejo na transkripcijskih faktorjev TCF / LEF družino iaktivirovat imajo geni v svojem sestavek TCF / LEF-responsivnyeelementy, zlasti ciklin D1 gena in onkogena myc.

E-cadherin - predstavnik družine transmembranski glikoproteini, ki prevažajo lepilo, kot so stiki celic celic "zonaslipaniya" (Zona adhaerence). Njena znotrajcelično domeno svyazyvaetsyas naslednje proteine, predvsem z b-catenin. V tem primeru se preklopna funkcija pojavi catenin: prislona funktsionirovatv kot transkripcijskega faktorja, komunicira z aktinovymimikrofilamentami in sodeluje pri regulaciji reorganizacije tsitoskeleta.Harakternye za tumorjev prebavil, rak molochnoyzhelezy, tumorji na jajčnikih in več drugih variacijah E-kadherina gena (mutacije, izbrisi, metilacija) vzrok izguba izražanja belkaili spremeniti lokalizacije v celici, ki ima dve pomembni posledici dlyaonkogeneza. Prvič, kršila medcelično celično reakcijo ContactsAbout morfogenetskega, in drugič, da je akumulacija? Catenin v jedru in poveča svojo transkripcijske aktivnosti (sl. 6). Kot rezultat tega vzpodbujene proliferacije celic in sposobnost uvelichivaetsyaih invazijo. Obnavljanje izražanje rakom E-kadgerinav celicah z uvedbo genetsko konstruktsiyvyzyvaet močno upočasnitev in preusmeritvi od proliferacije invazivnogok neinvazivno fenotip. Učinek rasti omejevalno E-kadgerinaobuslovlivaetsya njegovo sposobnost, da veže in sekvestiramo b-catenin, in ni odvisen od tega, ali se je s tem obnavljanje mezhkletochnyhkontaktov.

Sl. 6. Ureditev transkripcijske aktivnosti? Eenarusheniya catenin in tumorskih celic (razlaga v besedilu).

V nepovezani s statusom E-cadherin? Catenin zelo nestabilen.Klyuchevuyu vlogo pri ureditvi njegovega trajanja in igrajo transkriptsionnoyaktivnosti tumor valov APC in axin (sl. 6a) .ARS veže tako b-catenin in axin, kar kompleksen nabor chegoobrazuetsya, ki zaposli GSK-3b (3bglikogensintetazy-kinaze). Fosforilacija posebnih ostankov serinskih? Catenin, GSK-3b inducira vezavo na E2 ubikvitin-ligazoy.Ubikvitinirovanny b-catenin se nanaša na proteasoma, kjer degradacije proiskhoditego. Pod stresom, povzroči aktivacijo p53, vklyuchaetsyadopolnitelny mehanizem razgradljivosti? Catenin (sl. 6A). V etomsluchae izražanja povečan proteinsko pojavlja Siah1, ki rekrutiruetdrugoy Tip kompleksov E2 ubikvitina ligaze nefosforilirovannomupo tudi na N-koncu b-Katenin. Tako je doseženo, očitno, bolj učinkovita razgradnja nevezanega z cadherins? Catenin.

Verjetno -kateninastanovitsya toliko, da je njegova razgradnja sistem ni del spravlyayutsyai? Catenin v jedru je na onkogenih mutacij prostega E-kadherina? Če se doseže svoj transkriptsionnuyuaktivnost (sl. 6b). Tumorji celice pogosto realizuetsyai drug način za povečanje transkripcijske aktivnosti? Catenin povezana z motnjami njegovih razpadnih sistemov. Tako je v kletkahopuholey debelega črevesa, jeter, prostate pogosto obnaruzhivayutsyalibo mutacija? Catenin na območjih, ki sta fosforilirani z GSK-3bi interakcijo z ubikvitin ligazo ali opuholevogosupressora APC mutacije moteče njegovo interakcijo z b-catenin. ali (redkeje) Axinite mutacij, da razveljavi svojo vezavno sAPC ali GSK-3b. (V tem primeru, APC mutacije blokira delo tako sistemdegradatsii? Catenin, ker te mutacije sama? -kateninaili Axinite krši samo enega od teh sistemov). V teh dogodkov rezultatevseh b-catenin aktivira prepisovanje gena in tsiklinaD protoonkogena myc, ki povzroča stimulacijo celične proliferacije.

E-kadherina in APC so klasične tumorske supressorami- pri bolnikih z družinska adenomatozna oz raka zheludkai črevesne polipoza v tumorskih celicah nablyudaetsyainaktivatsiya obeh nasprotnih alele teh genov. Prišlo nazaj v polovoykletke dednega spremembo enega od alelov so soboytochechnye ki onesposobijo mutacije ali microdeletions. Drugi allelinaktiviruetsya že v somatskih celic. Zatiranje aktivnostivtorogo alel gena E-kadherina je pogosto povezana z metilacije in drugi alel APC je inaktiviran z najbolj rezultatedeletsii odseku dolgem kraku kromosoma 5. obsega dannyygen ali izgubo celotnega kromosoma 5. Ključno vlogo pri nastanku germinalnih mutatsiyAPC adenomatozna polipoza kolona podtverzhdaetsyatem, da v transgenih miših s homozigotno Knockout genatakzhe razviti več polipov, ne le v velikih, ampak tudi v tankem črevesu.

Pred kratkim razkrila še pomembne biološke funkcije opuholevogosupressora ARS. Med mitozo, se veže na beljakovine kinetohorai sodeluje pri organizaciji mitotićne vretena. Ko rezultatomchego je inaktivacija APCnarushaetsya interakcija z kinetohora mikrotubulov pogoste napake kromosomsko segregacijo, t.j. nestabilnostgenoma. To verjetno lahko pojasni več chastoyvstrechaemosti APC mutacije v primerjavi z catenin mutacij :? Poleg tega, da bolj učinkovito blokira razgradnjo delovnih sistemov, so tudi catenin in genska nestabilnost, chtopridaet dodatne celice selektivno prednost.

3.7. Komponente signalnih poti TGFb-SMAD

Kot so tumorske valov uvrščajo nekateri komponentysignalnyh poti ureja TGF. Ta citokin, v zavisimostiot tip tarčnih celic in njihovo mikrookolja, lahko povzroči ostanovkurazmnozheniya, stimulacija diferenciacije in apoptoze v nekaterih sluchayahi. Njihove antiproliferativnega in diferenciacije učinki (se pojavijo pri normalnih epitelijskih, endotelijske celice igemopoeticheskih) TGF- Izvaja naslednjim mehanizmu.Ego RII-vezavni podenota receptorja ob serin treoninkinaznoy aktivnost povzroča rekrutiranje in fosforilirovanievtoroy receptor podenot - RI, ki je tudi serin treoninovoykinazoy. Glavni cilj kinaza Tb-RI, so v zavisimostiot tipa celic, Smad2 ali Smad3 beljakovin - tako imenovanih retseptornyeSmad. Njihova fosforiliranega oblike kompleks s proteinom Smad4, ki se transportira v jedro in oblikovno še bolj zapleten transkripcijske kompleksys druge kofaktorje deluje kachestveaktivatorov transkripcijske represorji genov in nekaterih drugih genov.V Zlasti zatira myc gen in trans-aktivira gene ingibitorovtsiklinzavisimyh kinaze ( CKIs) p15Ink4b, p27Kip1 in p21Waf1 / Cip1, kar vodi do zaviranje delovanja CDK4, CDK2 in kletochnogotsikla končati v G1. Ob istem času, zatiranje myc igra ključno vlogo pri signalu provedeniiantiproliferativnogo TGF, saj je "dovoljenja"stimulacija gensko transkripcijo CKI Smad2 kompleks (3) / Smad4 / Sp1 (se predpostavlja, da Myc zapre ciljno mesto kompleksav genov p15Ink4b, p27Kip1 in p21Waf1 / Cip1). Ko giperekspressiionkogena MYC, ki je značilna za mnoge človeških tumorjev, TGF? ne more povzročiti zmanjšanje njenega izražanja, dostatochnoedlya "dovoljenje" spodbujajo pri prepisovanju CKI gene, in kot posledica TGF? Nima antiproliferacijsko učinek.

Inaktivaciji mutacije sestavnih delov te signalizacije poti, aimenno receptorjev TGF? (TBR-II), Smad2 in Smad4 označen s dlyaopuholey kolona, ​​rak trebušne slinavke, zhelchnogopuzyrya, pljuča, in nekaterih drugih tumorjev. Germinalnyemutatsii v enem od genov alelov TBR-II ali Smad4 assotsiirovanys razvojne dedne oblike kolona in rak želodca. Zanimivo je, da transgenih miših s poškodbami enem izmed alelov genaTbR-II, se Smad2 in Smad4 razvoj frekvenca tumorja ni povečala, vendar heterozigotno inaktivacijo tako Smad4 gena igena APC znatno poveča verjetnost vdrla opuholeykishechnika. Podoben vzorec je opaziti pri miših z Smad3 izničeni odnogoiz alelov gena. V tem primeru, je razvoj v molodomvozraste več metastatskega kolorektalnega karcinoma.