Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

01 0203 0405 0607
3.8. VHL zaviralnih regulira odziv na hipoksijo in ingibiruetangiogenez

Dedovanje inaktiviran alel VHL gena povzroči predraspolozheniek sindrom razvojno von Hippel-Lindau. Ta harakterizuetsyavozniknoveniem bolezen tumorji različnih lokalizacije - gemangioblastomtsentralnoy živčnega sistema, mrežnice angiomas, feokromocitom, kartsinompochki, rak pankreasa, itd Inaktivacija VHL gena harakternai za številne ne-dedne oblike tumorjev .. Tako mutacij in / iligipermetilirovanie oba alela VHL gen pojavi pri približno 80% jasnih raka celic ledvic.

genski produkt Protein VHL sestavljena iz 213 aminokislinskega ostatkovi tvori kompleks s številnimi proteini (vključno elongin A, B, C, Culzean, RBX-1), ki ima aktivnosti E3-ubikvitina ligaze. Spetsificheskoymishenyu tem kompleksu je transkripcijski faktor HIF-1 ciljnih genov, ki zagotavljajo prilagajanja na hipoksijo in stimulyatsiyuangiogeneza. V prisotnosti kisika VHL veže gidroksilirovannyeproliny a-podenoto HIF-1, kar povzroči ubikvitinacije in degradatsiyuHIF-1. Ko hipoksija HIF-1 ni hidroksilirana in svyazyvaetsyas VHL. Kot rezultat, HIF-1 vsebnost povečuje celic, chtovedet povečati transkripcije ciljnih genov, ki kodirajo VEGF eritropoetinom glukoze transporterji, glikolitičnih encimov, TGF-Au. V celicah z inaktiviranim VHL opazili permanentnoepovyshenie ekspresijo teh genov, ki povzroča znižanje njihove chuvstvitelnostik hipoksija in izločanje angiogenskih faktorjev (VEGF et al.). Posledneei pojasnjuje očitno tvorbo hemangiomov in močne vaskulyarizatsiyudrugih-VHL povezanimi tumorji, zlasti ledvic svetlokletochnyhrakov.

3.9. NF1 / neyrofibromin in NF2 / Merlin - nevrofibromatoza geni

Zaviralnih NF1 kodira protein neyrofibromin, sostoyaschiyiz 2818 aminokislin. V celicah, pridobljenih iz nevralnega grebena, uravnava aktivnost zasebne oncoproteins Ras a, osuschestvlyayaperevod funkcionalno aktivne oblike-GTP vezan na neaktivnyeGDF-vezan. Kongenitalna deaktivacijsko mutacija v enem od alleleygena NF1 (običajno te mutacije končati proteinsko sintezo) vyzyvayutrazvitie nevrofibromatoza tipa I (von Recklinghausen bolezni) - nasledstvennogozabolevaniya hitting okoli 1 v 3500 posameznikov. Onoharakterizuetsya pojav nervnoysistemy perifernih tumorjev, razvoj napak, in pogosto mnozhestvennyhnovoobrazovany pojav različnih vrst v različnih organih, kletkahkotoryh onkobelkovRas resnično izrazito povečanje aktivnosti. NF1 mutacije gena ustreza dvema šoka Knudson model: v tumorskih celicah opazimo lezije in drugega alel, chtovedet v popolni odsotnosti celične proteinskega produkta. Na transgennyhmyshey heterozigotno knockout tega gena (NF1 +/-) ne povzroči nevrofibromatoza in feokromocitoma in mieloidne levkemij - bolezni nablyudayuschiesyau 1% bolnikov tipa nevrofibromatoza I.

Kongenitalna mutacije drugega zaviralnih, NF2, vyzyvayutneyrofibromatoz tipa II - dedni porazhayuschee1 bolezni 40.000 posameznikov. Kljub imenu, ko razvivayutsyane neurofibromas in schwannomi, meningiomomy in ependymomas. Naiboleeharakternym pojavljanju dvostransko schwannomi akusticheskogonerva. NF2 obnaša kot klasična zaviralnih je njegova homozigotne mutacije, ustavi sintezo dragocenih beljakovin, opazimo ne samo v dedne, ko pa sporadicheskihshvannomah in meningiomas. Transgenih miših s knockout odnogoiz gen NF2 alelov dramatično poveča verjetnost za razvoj v drugi polovici življenja različnih tumorjev. Njihov spekter je močno otlichaetsyaot pri bolnikih z nevrofibromatoza tipa II - obrazuyutsyane schwannomas in meningiomas in metastatski osteosarkom, fibrosarkoma, adenokarcinom pljuč in drugih tumorjev. Hkrati vremyau miši heterozigotnih mutacijami NF2 genu, podobne tistim pri bolnikih z nevrofibromatoza tipa II, razvivayutsyashvannomy.

NF2 genski produkt Merlin proteina (drugo ime - shvannomin) imeetvysokuyu stopnjo homologije s Ezrin in radiksinom moezinom - predstavitelyamisemeystva ERM proteini povezujejo integralno membrano Belkis proti aktinu citoskeleta. Merlin ima očitno pomembno izvajanje Rolv zaviranje proliferacije celic stikov. Ko obrazovaniikontaktov celice med seboj in s komponentami pojavi vnekletochnogomatriksa povečano ekspresijo Merlin in njegovo fosforilacijo konformacijsko pretvorbo v drugo obliko. V tem stanju onperestaet veže ezrin in moezin ampak ostane povezan z vnutrikletochnymdomenom hialuronske kisline receptor (CD44), ki vodi do blokirovaniyuprovedeniya mitogeno signal iz rastnih faktorjev, kot so receptorji (verjetno da inhibirajo protein sproščeno ERM) iz istega SD44. Poleg SD44 in ERM proteini lahko tudi sokola svyazyvatb1 integrina, bii-spectrin, HGS (substrat tirozin aktiviruemoyHGF / SF) s sod., Ki pa funkcionalni pomen teh vzaimodeystviypoka neznane.

3.10. WT1 gen in Wilmsov tumorja

Zarodno heterozigotnih mutacije WT1 gen (Wilms` tumorja 1) povzročajo poškodbe na urogenitalnega sistema, v delnem sluchaevsoprovozhdayuschiesya pojavu otroštvu nefroblastom (Wilmsov tumorja). odgovoren motnje WT1 gen funkcija za10-15% Wilms tumorjev (drugi primeri so povezani z geni izmeneniyamidrugih -. WT2, WT3, itd, ki niso ugotovljene produkte) .Gen WT1 obnaša kot klasični zaviralnih inaktiviruyuschiysyapo mehanizma dveh sunkov. Inaktivacijo enim alelom genaWT1 miših vodi tudi do napak v razvoju urogenitalnega sistema, vendar pojavnost tumorjev ne poveča.

WT1 gen ima zelo kompleksno ureditev. Njegova podvergaetsyaalternativnomu mRNA preplete, urejanje in ima več alternativnyhsaytov prevod začetek. Rezultat je 24 izoformybelkov WT1, od katerih jih veliko deluje kot transkriptsionnyefaktory lahko izzovejo tako aktiviranje in zatira transkriptsiigenov. Medtem ko je samo en označene zanesljivo spetsificheskayamishen transkripcijski funkcijo WT1: nekatere svoje izdelke trans aktiviruyutgen amphiregulina, reprezentativne družine ESPG (rostaepidermisa dejavniki) urejajo razmnoževanje in diferenciacije kletok.Svyazyvayas z EGF receptorja (EGF-R protoonkogena ali ErbB1) amfiregulinvyzyvaet v nekaterih vrstah stimulacije celic vzreja in drugih, zlasti v ledvicah epitelijskih celic zarodkov - ingibirovanieproliferatsii in indukcija posebnega diferenciacije. Poleg tega so nekatere izoforme iz WT1 proteina veže na p53, ki se lahko spremeni aktivnost p53-privoditk vadbo odzivnih genov. Mehanizmov kantserogenezapri prekrški WT1 funkcije so slabo razumljen.