Urologije in andrologiji, vloga maksimalne androgene blokade pri zdravljenju bolnikov z metastatskim rakom prostate

rak prostate (PCA) je Najpogostejše oblike odnoyiz malignostmi muzhchin.V povezavo z klinični potek in nesovershenstvomranney diagnozo od 60 do 80% bolnikov s primarno prostate metastaz raka obrascheniiimeyut. Za izboljšanje učinkovitosti zdravljenja in izboljšanje kakovosti življenja v tej skupini bolnikov, ki so v zadnjih letih razrabotanynovye hormonskih zdravil, vključno s poudarkom klinitsistovprivlekayut antiandrogene in analogi gonadotropin sproščujočega hormona, kot tudi njihove kombinacije, poimenovan "maksimalnayaandrogennaya blokada" (MAB). Izkušnje pri zdravljenju bolnikov s disseminirovannymRPZh uporabo MAB dannoykombinatsii pokazala visoko učinkovitost, pomanjkanje neželenih učinkov, ki MAB pozvolyaetrekomendovat kot prvi liniji hormonskega lecheniyadannogo bolnikov.

Rak prostate je eden najpogostejših oblik zlokachestvennyhopuholey moških. Vsako leto v Evropi zabeležili vsaj 80.000 novih primerov bolezni. Po S.L. . Parker et al, 1996 [9], pri raku prostate ZDA je trenutno najbolj rasprostranennoyopuholyu pri moških, incidenca - 317 000 novih primerov na leto, po stopnji umrljivosti - 41 400.
V Rusiji obstaja jasen trend v smeri povečanja incidence smrti zaradi raka na prostati. Torej, če v letu 1989 incidenca raka prostate sostavlyala8, 4 na 100 000 prebivalcev, leta 1996 ta številka ravnyalsya11 3. smrtnost v teh letih je bilo 6, 5 in 7, 7 na 100 000 prebivalcev oz. Tako prirostazabolevaemosti tempo v obdobju od leta 1989 do leta 1996 znašal 34,5% in 18,5% smertnosti-. Treba je poudariti, da je največja rast zabolevaemostiRPZh uvršča na drugo mesto med rak, kožni melanom ustupayalish in odhodu daleč za bolezni, kot so rak želodca (12. mesto) in pljučnim rakom (9.) (NN Trapeznikov, EM. Axel, 1997) [2].
Rak prostate se pojavlja najpogosteje pri moških nad 50 let, več kot 80% vseh primerov bolezni moški starejši 65let- povprečna starost primarnega odkrivanje raka to lokalizatsiisostavlyaet 70 - 72 let.
Zaradi narave klinični potek in nesovershenstvomranney diagnozo od 60 do 80% bolnikov s primarno prostate metastaz raka obrascheniiimeyut.

   V Rusiji, umrljivost v 1. letu življenja po ustanovleniyadiagnoza je 32%, kar kaže zelo nizko vyyavlyaemostinachalnyh fazah bolezni (VV Dvoyrin et al., 1995). [1]
Izbira metod zdravljenja diseminirane raka prostate in njihove posledovatelnostzavisyat na splošno stanje pacienta in občutljivosti opuholik te ali delovanja. Bistvo terapevtski ukrepi sostoitv največje znižanje koncentracije endogenega testosterona ti androgena blokada. Možni načini dostizheniyaandrogennoy blokado predstavljene v tabeli. 1.
Začetek obdobja hormonsko zdravljenje raka prostate predstavlja godytekuschego 40. stoletja. Po vrsti znanih tovarna Huggins in Hodges (1939 -. 1941) [6] dalj časa je bila najbolj rasprostranennymmetodom zdravljenje vseh fazah raka prostate estrogena in / ilibilateralnaya orhiektomijo. Dobra klinična učinek, ko lecheniiRPZh preko kastracija in estrogena povzročilo širše metodo rasprostranenieetogo. Zaradi uspeha drugih metod hormonske lecheniyabyli dolgo potisnjeni v ozadje. Glavno mesto gormonoterapiiotvodilos sintetičnih analogov ženskih spolnih hormonov - estrogenov.
Glede na različne statistike, 5-letno preživetje bolnyhRPZh obdelani z estrogeni, glede na fazo sostavlyaetot 18 do 62%. Vendar pa estrogen ima številne zelo suschestvennyhnedostatkov, in sicer komplikacij kardiovaskularni sosudistoysistemy, prebavil, koagulacije krvi, imunosupresiji. Bolniki umre zaradi zapletov sicer uporaba sintetičnih pripravkov svyazannyhs estrogensko dejanje.
V literaturi kaže visok odstotek letalnostipri zdravljenje bolnikov z rakom na prostati estrogena drog. Glede na skupne statistike, ki jih estrogen zdravljenje zapletov umiranja bolnikov več chemneposredstvenno PCA.
Tako, literature in naše izkušnje, ki temeljijo nalechenii velikega števila bolnikov, kažejo na visoko chastoteoslozhneny in slabe učinkovitosti rutinsko estrogennoyterapii (tabela. 2).
Tabela 2. Zapleti (%) estrogena (povzetek dannyeliteratury 1960-1995).

   V povezavi z zgoraj navedenimi podatki, rutinsko estrogenski kakpervaya začetno zdravljenje diseminirane prostate povsemestnoostavlena raka praktično, čeprav je njegova vrednost kot drugi liniji zdravljenja nikemne vprašaj.
Za izboljšanje učinkovitosti zdravljenja in izboljšanje kakovosti skupinah bolnikov zhiznietoy novo gormonalnyepreparaty razvili v zadnjih letih, med katerimi je pritegnila pozornost zdravniki antiandrogenyi analogi gonadotropin sproščujočega hormona, kot tudi njihove kombinacije, poimenovan "Največja androgena blokada"(MAB).
Antiandrogeni so povezane z intranuclear receptorje kletokpredstatelnoy žleze, kar onemogoča dostop do produktovmetabolizma endogeni androgenov stimulirajo rast dveh vrst antiandrogeni opuholi.Suschestvuyut: skupino nesteroidnih antiandrogenovotnosyatsya drog kot flyutsinom (flutamid), kasodeks (bikalutamid), anandron (nilutamid) - za antiandrogene steroidne strukture otnositsyaandrokur (ciproteron acetat).
Analogi gonadotropin sproščujočega hormona (LHRH), ki deluje na urovnegipotalamo-hipofiza osi, privede do kemično kastracijo.
Ta skupina zdravil vključuje Zoladex (goserelin), Dekapeptil, prostap (leuprolin acetat), in drugi.
Po objavi F. Labrie et al. 1986 G. [8] soobschayuscheyo odlično koristi Mab (94% delna regresija stabilizacija U6%), interes v tem postopku, je postala zelo razširjena.
Delo Labrie je bil nerandomizirana in izvajajo na otnositelnonebolshom številu bolnikov. Drugi avtorji, ki se izvajajo podobni študiji omejen kontingent bolnikih, ki se niso mogli Rezultati povtoritego.
Nato so bile izvedene 3 glavne študije, rezultati MAB kotoryhpodtverdili prednosti nad standardno kastracijo vložila PFS in OS.
V veliki s placebom kontroliranih študij Natsionalnogorakovogo Institute (NCI) smo primerjali effektivnostiMAB (kombinacija LHRH-analognih in flutamid) kastratsieyv s kirurško zdravljenje napredovalega raka prostate. Rezultat je prikazan chtoMAB zagotavlja znatno podaljšanje skupnega preživetja pri 7,3mes primerjavi s kirurško kastracijo (35.6 mesecev proti 28,3mes, p = 0,039) in bistveno podaljša preživetje brez bolezni (16,5 mesecev proti 13,9 , p = 0,035).
V randomizirani študiji izvedena EORTC sravnenieeffektivnosti Mab (Zoladex + flutamid) pri kirurških študij kastratsiey.Rezultaty ugotovili bistveno udlinenievyzhivaemosti pri uporabi Mab (ki upošteva le onkologicheskoyletalnosti), ki jo (43,9 mesecev proti 28,8; p = 0,007) in značilno podaljšanje časa do napredovanja.
Še ena velika randomizirana multicentrična, dvojno slepoeissledovanie (R.A. Janknegt s sod., 1993) [7] tudi demonstriruetpreimuschestva MAB pred kastracijo. Primerjava filter Študija vklyuchenydve. Bolniki so prejeli eno skupino po kastratsiiantiandrogen nilutamid (anandron) drugih - placebo. Povprečen obscheyvyzhivaemosti bil občutno višji v skupini MAB (comparisonwith 37 mesecev 30 mesecev, p = 0,071). Srednji čas do napredovanja bylatakzhe občutno višji v skupini MAB (20,8 mesecev vs 14,9 mesecev, p = 0,05).
Prav tako zelo zanimiva meta 7 klinicheskihissledovany poteka skupine C. Bertagna s sod., 1994 [3], ki ocenjuje relativno učinkovitost MAB (kastracijo + nilutamid) in kastracijo kombinacijo s placebom. Meta-analiza prodemonstrirovaldostovernoe MAB prednost glede na celotno raztezek in bezretsidivnoyvyzhivaemosti. Poleg tega uporaba MAB bistveno uvelichivalochastotu remisijo (50% v primerjavi z 33%, p < 0,001) и достоверно снижалориск прогрессирования (частота риска 0,84, р = 0,05).
(. P.F. Schellhammer et al, 1998), v veliki, randomizirani multicentrični skupine severoamerikanskomissledovanii Paul Shelhammera [10] je bila izvršena primerjalno oceno učinkovitosti antiandrogeni kombinatsiirazlichnyh - Casodex in flutamid v kombinaciji sLHRH vrstnikov. Casodex 404 bolnikov je dobivalo odmerek 50 mg 1. dan izolator v kombinaciji z LHRH-analogom- flutamid - 409 bolniki vdoze 250 mg 3-krat na dan v kombinaciji z LHRH-analoga. Issledovanieprovodili dvojno slepa študija.
Vsi bolniki, vključeni v študijo smo določili urovenprostatspetsificheskogo antigena (PSA). V 685 od 813 je urovenbyl nadgradili. Po 3 mesecih zdravljenja v vsaki skupini PSA snizilsyana 99%. Pri 70% bolnikov razmerje PSA padla na normalnyhznacheny. Srednji nivo PSA v vsaki skupini po 3 mesecih lecheniyasostavil 0,8 ng / ml.
Mediana spremljanje 160 tednov, tj. E. več kot 3 leta. Protsentumershih bolniki Casodex v skupini je bilo 53% in v skupini flutamida- 57%. Povprečni čas do smrti - 180 in 148 tednov, v tem zaporedju, mediani čas do napredovanja bolezni - 97 in 77 tednov, srednjo vremenilecheniya - 72 in 59 tednov. Obe skupini pomembno razlikovala pojavnost Samo pobochnymyavleniyam diareje (12 in 26%), kar lokaciji daloavtoram sklene perenosimostikasodeksa nekoliko boljše v primerjavi z flutamid z enako učinkovitostjo.
Vendar pa niso vsi raziskovalci menijo, Mab "zlati standard"zdravljenje napredovalega raka prostate. V skladu z US Southwest Oncology Gruppyissledovany (SWOG 8894), MAB ni imela preimuschestvamipered kombinacijo orhiektomijo in flutamid (n = 687) z kombinatsieyorhidektomiya plus placebo (n = 700) pri bolnikih z metastatskim rasprostranennymRPZh. Rezultati te študije so pokazali chtoesli kot je MAB komponenta izvedli orhiektomijo, toflyutamid ni bistveno povečala učinkovitost zdravljenja. Čeprav urovenPSA normaliziral v večjem številu bolnikov v skupini MAB (74% I62, p = 0,0002), ni imela nobenega vpliva na vyzhivaemost.Rezultaty metaanalizi 22 randomiziranih raziskav vključeni 571 whichwere0 bolniki, objavljeni leta 1995, je pokazala statistično ni pomembno, podaljševanje preživetja po MAB v primerjavi z effektivnostyukastratsii. Vendar pa nedavna meta-analiza 9 issledovaniypodtverzhdaet MAB prednosti uporabe nesteroidna antiandrogenovv primerjavi z orhiektomijo.
Zdravljenje OSC ovnov različnih vrst antiandrogeni provedenobolee kot 200 bolnikih z metastatskim rakom prostate.
V 53 bolnikov antiandrogeni (flutamid v dnevnem odmerku 750 mg, anandron (nilutamid) 150-300 mg, niftalid 750 mg) so bili monoterapija. Po naših izkušnjah v 37, 7% jih byladostignuta delno regresijo tumorjev in metastaz v takšnih primerih zheprotsente označena stabilizacijo procesa, in 24, 6% imelomesto napredovanje. V skupini bolnikov, zdravljenih z flutamid, so rezultati zdravljenja nekoliko bolje: tako delna regressiybylo več kot 12,5%.
Pri 120 bolnikih z največjo androgennoyblokady način je bila uporabljena. Kot sestavin, uporabljenih za kirurgijo (bilateralnayaorhidektomiya) ali kemično kastracijo (Zoladex 3, 6 mg podkozhno1 enkrat vsakih 28 dni) v kombinaciji z različnimi antiandrogene (flyutsinomv dnevni odmerek 750 mg ali 50 mg Casodex anandron 150 - 300 mg).
Bolniki v tej skupini delne regresije je navedeno v 48,7% primerov, stabilizacije - na 43, 4%, in napredovanje - lishv 7, 9%. Tako ta način aplikacija antiandrogenovyavlyaetsya bolj učinkovito od monoterapije.
Posebno pozornost je treba nameniti dejstvu, da uluchsheniekachestva življenje, t. E. Zmanjšanje intenzivnosti bolečine, zmanjšanje disurijo, izboljšanje apetita in tako naprej. E., je bil otmechenou 97% bolnikov.
Izkušnje uporabe teh zdravil so pokazale, da imajo prakticheskine nobenih resnih stranskih učinkov, ki jih vygodnootlichaet iz estrogenov.
Najpogostejši neželeni učinki antiandrogeni otnosyatsyaginekomastiya (25 - 40%), ki prihajajo dispepsija (5 - 13%). so opazili motenj kardiovaskularnega sistemyi strjevanja le 1 -7,7% primerov.
Skratka, naši podatki, ki issledovaniysootvetstvuyut glavne mednarodne rezultate in obosnovannopozvolyayut priporočajo MAB kot prvi liniji zdravljenja disseminirovannogoRPZh.

Reference:

   1. Dvoyrin VV, Aksel EM, NN Trapeznikov // zlokachestvennyhnovoobrazovany statistika v Rusiji in nekaterih drugih neodvisnih držav v letu 1994. - M., 1995.
2. Trapeznikov NN Aksel EM // Incidenca malignih novotvorb in jih smertnostot v Skupnosti neodvisnih držav v letu 1996 - Moskva, 1997.
3. Bertagna C De Gery A Hucher M, et al. Učinkovitost thecombination za nilutamid plus orhidektomijo pri bolnikih z rakom metastaticprostatic. Meta-análisis sedem naključnih dvojne blindtrials (1056 bolnikov). Br J Urol 1994-1973: 396-402.
4. Crawford ED, Eisenberger MA, McLeod DG, et al. Controlledtrial levprolida s koncem brez flutamid na prostati carcinoma.N Engl J Med 1989-321: 419-24.   
5. Denis LJ, Whelan P Carnerio de Moura JL, s sod. Goserelinacetate in flutamid primerjavi z dvostranskim orchiectomi: Faza 111EORTC preskušanje (30.853). Urologija 1993-1942: 119-30.
6. Huggins C Hodges CV. Študije o raku prostate. -I. CancerResearch 1. 1941-293-7.
7. Janknegt RA, Abbou CC, Bartoletti R, et al. Orchiectomyand nilutamid ali placeba, kot treatmen metastatskega prostaticcancer v večnacionalnem dvojno slepi randomizirani raziskavi. J Urol1993-149: 77-83.
8. Labrie F, Dupont A Giguere M, et al. Prednosti combinationtherapy v predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikih z rakom advancedprostatic. J Steroid Biochem 1986-1925 (5): 877-83.
9. Parker SL, s sod. statistika raka, 1996. Ca Rak J Clin1996-46: 27/05.
10. Schellhammer HF, Šarif R, blok NL, et al. Bicalutamideor flutamid, vsak v kombinaciji z luteinzing hormonsko releasinghormone analoga (LHRH-A) terapijo, pri bolnikih s stadijem D2 prostatecancer: končne rezultate multicentrično, randomizirano preskušanje. Abstr.From XIII kongres v Eau, barselona, ​​1998-184.