Onkologiya-

Z.G.Kadagidze, V.M.Shelepova, AV Sokolov

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

Znano je, da je v zadnjih 15 letih dosegla velik uspeh zdravljenju trophoblastic neoplazme in kalčkov opuholey.V raka centrov, specializiranih za zdravljenje teh bolezni, stopnje ozdravitve presega 90% bolnikov. Glavni prichinaminablyudaemogo pomemben napredek, so skupaj z vnedreniemnovyh drog - cisplatin, VP16-213 itd. - Ratsionalnoeispolzovanie tudi tumorskih markerjev.

Najbolj informativni z zarodne celice tumorjev schitayutsyaa-fetoproteina (AFP) in humanega horionskega gonadotropina, b podenote (b-hCG).

AFP je glikoprotein z molekulsko maso 70kD. To je fiziološka produkt hranilni mešiček, jetra, prebavni trakt z zarodka. Povečane ravni syvorotochnogoAFP pri bolnikih s tumorji testisov zarodnih celic je prva obnaruzhenAbelevym leta 1997. zarodnih celic tumorjev AFP produtsiruetsyaelementami endodermal sinusni (hranilni mešiček) da. V deteystarshe leto, kot pri odraslih, serum AFP ima verhnyuyugranitsu normo 15 ng / ml (~ 10kE / l). Njena koncentracija lahko bytpovyshennoy pri benignih jetrnih bolezni in nekotoryhzlokachestvennyh malignosti. Najpogosteje postavljeno urovninablyudayutsya z zarodnih celic tumorjev in hepatocelularni karcinom, včasih - za rak želodca, črevesja, žolčnika, trebušne slinavke in pljuč (približno 20% bolnikov) .Poluperiod doba seruma AFP po orhiektomijo sostavlyaet4-5 dni.

HCG nanaša na glikoproteinskega hormona MM 46 KD. To sostoitiz dveh nekovalentno povezanega podenote - A in B, po kotoryhposlednyaya določa edinstvena imunološko svoystva.Fiziologicheski hCG proizveden v syncytiotrophoblast platsenty.V germinomas je tvorjen strukture ilisintsitiotrofoblasticheskimi trophoblastic celice velikanke. Kontsentratsiyasyvorotochnogo hCG neposredno odvisna od mase tumorja lahko doseže nekaj milijonov E / l pri rasprostranonnomzabolevanii. Ocenjuje se, da je koncentracija 1 U / L 10000 sootvetstvuetpriblizitelno tumorskih celic. Nekateri netrofoblasticheskieopuholi tudi sintetizirati hCG. Zelo visoke koncentracije, opažene na syvorotochnogoHGCh hydatidiform mol ("molar" nosečnost) in horionkartsinoma (97%). Nivoji serumskega hCG lahko bytpovyshennymi s trebušne slinavke adenokarcinomov otočkov kletochnyhopuholyah, tumorjev debelega črevesa in tankega črevesa, jeter, želodca, pljuč, jajčnikov, dojk in ledvice. Ko je z uporabo HCG kachestveopuholevogo marker zelo zaželeno, da se določi svojo svobodnoyb podenoto (b-hCG), saj večina kalčkov opuholeysposobny izdelavo b-hCG. Visoko znacheniysyvorotochnogo normalno hCG za moške in ženske v premenopavzalnih - priblizitelno5 U / L, pri ženskah po menopavzi - 10 U / L Razpolovna zhizniintaktnogo serumu hCG 16-24 ur.

V klinični praksi se navedeni markerji uporabljajo za diagnosticiranje, spremljanje in prognozo testisov tumorjev zarodnih celic.

Vloga AFP in b-hCG v diagnozi.

Presejanje zarodnih celic tumorjev ni priporočljivo za splošno populacijo biokemijska testamv. Ko se klinicheskompodozrenii zarodnih celic tumorjev (z ultrazvokom podatki modo palpacijo) določanje označevalcev tumorskih lahko inogdapoleznym v diferencialno diagnozo malignih tumorjev epididimitis pri bolnikih z neboleče otekanje izyaichek. Uporaba markerjev poleg rentgenologicheskomui trebuhu ultrazvoka povečuje diagnosticheskuyuchuvstvitelnost proti tako žlez in vnegonadnyh (mediastinuma, retroperitonealne, centralni živčni sistem), zarodnih celic tumorjev.

Komunikacija z oznakami patologije. Rak diagnostika yaichkasostoyala problem, zlasti v diferenciacije in neseminomnyhgerminogennyh seminoma tumorjev. Trenutno je ta problem rešen z uporabo bolshoymere AFP in b-hCG. (Tabela 1).

Tabela 1.
Prisotnost AFP in b-hCG v serumu v odvisnosti od gistologicheskogostroeniya tumorja.

Histološka zgradba tumorja	AFP	b-hCG
Seminom čisti tip	-	-
Embrionalni karcinom čisti tip	-	-
nezreli teratom	-	-
teratokarcinom	+	+
Hranilni mešiček tumorja (endodermal sinusa izmed)	+	-
Hranilni mešiček + drugi	+	+/ -
horionkartsinoma	-	+
Horionkartsinoma + drugi	+/ -	+
rak slabo diferencirano	+/ -	+/ -

Kot je razvidno iz podatkov, vsi bolniki z testisov germinogennymiopuholyami glede na prisotnost označevalcev lahko razdelenyna dve skupini. Prva skupina (~ 20%) vključujejo bolnike opuholikotoryh ne proizvajajo AFP in hCG. Ta seminom (tipično, anaplastični spermatozoal), zreli teratomas in ti čisto tipa embrionalnyekartsinomy. Če vsebujejo syncytiotrophoblast celice velikanke, je mogoče zaznati majhno količino hCG koncentracije kotorogoredko presega 75 ie / ml, zlasti pri bolnikih s III zabolevaniya.Takim, odsotnost markerjev ne izključuje opuholevogoprotsessa prisotnosti. Druga skupina (približno 80% bolnikov z zarodnih celic tumorjev) vključujejo "markornye" bolniki. To so bolniki z opuholyamizheltochnogo vrečko proizvajajo AFP horionkartsinoma, produtsiruyuschimiHGCh in mešane tumorjev (karcinom embrionalnih ali teratokartsinomys prisotnosti drugih histoloških elementov) obychnoAFP proizvaja in / ali hCG. Podatki o občutljivosti označevalcev v skladu s histološko vrsto EU tumorja so prikazani v tabeli 2.

Tabela 2
Pogostost testisov zarodnih tumorji celic z AFP>10kE / L, B-hCG>5E / l.

histološki struktura	AFP +	hCG +
Neseminomski
Nizkim in srednjim razlikujejo maligne teratom	70-72%	55-60%
zreli teratom	0%	0%
hranilnega mešička	64%	0%
trophoblastic diferenciacija	0%	100%
enclavoma	50-80%	50-60%
vsi	60-80%	40-60%
gonioma
gonioma	0%	15-20%

Ker pristopi k zdravljenju seminom in neseminomnyh germinogennyhopuholey razlikujejo, določitev AFP in b-hCG je zelo vazhnoeprakticheskoe vrednost, in pogosto so ti markerji so bolj informativni kot poročila patologijo. Tako, s skupno literaturnymdannym, visoka raven hCG omogočajo prepoznavanje trofoblasticheskiestruktury, nepoznan, ki ga rutinsko patohistološke poročila, približno 10% seminoma in približno 30% neseminomnyh germinogennyhopuholey. Skoraj ni dvoma, da je, če zvišane vrednosti patsientovs seminom hCG, imajo tumorji v mesto, da se neseminomnyeelementy, ki vplivajo na učinkovitost zdravljenja in preživetja.

Uporaba markerjev za uprizoritev. V kliničnem stadiiI operativnega zdravljenja. Druga definicija markerjev provodyatcherez 5-6 dni po operaciji za izračun razpolovna doba zhiznisootvetstvuyuschego marker. Tako je mogoče namestiti klinicheskistadiya bolezen ni potrjeno naknadno eslikontsentratsiya dvojno podajo zmanjša v skladu s pol egozhizni. Do leta 1997, klinične in patološke uprizoritev germinogennyhopuholey temelji le na razširjenosti zabolevaniyav po sistemu TNM. Zato je bilo potrebno tumorja stadirovaniyapervichnoy za klassifikatsiiN in M ​​vodenje orhiektomijo - radiografija prsnega koša in medenico bryushnoypolosti. Določanje izhodišča (pred zdravljenjem) ravni AFP, hCG in LDH je priporočljivo za klinično prakso osnovaniirezultatov dobljene v okviru obsežnih raziskav, vklyuchavshego5000 bolniki z zarodnih celic tumorjev in ugotoviti podegidoy mednarodne skupine za preučevanje kalčka opuholey- IGCTCG (sodelovalno Group International tumor zarodnih celic ) .Ti markerji niso formalno vključeni kot se zahteva v postavitvi Mezhdunarodnuyusistemu zarodnih celic tumorjev, vendar maslu ihopredeleniyu pred in takoj po orhiektomijo, stopnja napake Kli icheskogostadirovaniya mogoče zmanjšati od 50% do manj kot 15%.

Vloga označevalcev pri zdravljenju in spremljanju bolnikov.

Smotrna uporaba označevalcev locirano krat glede na stopnjo bolezni.

Koraki 1A in 1B. Po dimeljske orhiektomijo prednost pred retroperitonealno bezgavk seciranje, je spremljanje bolnym.Naryadu klinični pregled in radiološko issledovaniemorganov prsni koš je treba izvesti rutinsko opredelenieopuholevyh označevalcev: mesečno v prvem letu po orhiektomijo, in nato vsakih 6 mesecev v drugem in tretjem letniku . Če po orhektomiiurovni AFP in b-hCG ostane povišan in razpolovna doba markorovuvelichen, kljub temu, da je v skladu z računalniško tomografijo, ni mogoče zaznati ostanka tumorja, obstaja visoka veroyatnostotdalonnyh metastazov- pa predpochtitelneepo bo sistemsko kemoterapijo v primerjavi z retroperitonealno bezgavk seciranje .

Korak II. Po odstranitvi retroperitonealni bezgavk, in bodisi a) provedeniya3-4 ciklusov kemoterapije, ali b) 2 adyuvantnoyhimioterapii ciklov takoj po disekciji - v obeh sluchayahmonitoring bolnike morajo vključevati, skupaj s telesno in rentgenologicheskimobsledovaniem, določanje tumorskih označevalcev: mesečno techeniepervogo leto vsake 3 mesece med drugo leto in 1 izolator 6 mesecev v tretjem letu.

Skupna stopnja II in III. Stopnja upad opuholevyhmarkorov po kemoterapiji napoveduje odziv na zdravljenje. Ustoychivoepovyshenie raven dvojno podajo ali podaljšanje pol obdobju svojega življenja v prvih 6 tednov po določenem kemoterapiji navaja narezistentnost tumorjev in slabo prognozo. Bolniki z ostatochnoyopuholevoy mase po zdravljenju s kemoterapijo je lahko podvergnutyoperativnomu. Vendar pa je v primerih, ko ravni markorovustoychivo povečanje, bolniki pogosto neuporabno, in namesto njih prikazuje delovanje kemoterapija.

Neseminomnyh tumorji zarodnih celic vsebujejo različne tipe kletok.Pomimo, tumor ki sintetiziranega oba markerja v hodelecheniya lahko prehod na proizvodnjo le eden od njih. To se zgodi, da bezmarkornaya pred začetkom zdravljenja se prične pri recidivno tumorja produtsirovatodin ali oba markerja v velikih količinah. Zato neobhodimovesti kontrolirali ob uporabi obeh markerjev - kot AFP, b-hCG isti. Omeniti je treba tudi, da v tumorskih celicah z smeshannymtipom zmanjšanje koncentracije AFP in hCG po B- rezektsiiotrazhaet ustreznim zmanjšanjem tumorske mase, znižanje ravni vremyakak označevalcev po kemoterapiji odraža lishpovedenie markerski pozitivnih vrsto celic.

Po popolni odstranitvi tumorja, je treba ravni markerji snizhatsyado normalne vrednosti v skladu s svojimi pol življenja: za AFP <5 дней, для ХГЧ - 1- 2 дня. При стадии I в случаенесеминомных опухолей рецидив после операции наблюдается с частотойпримерно 30%- поэтому требуется тщательное наблюдение за пациентом.При наблюдении, если маркёры в норме, заболевание отсутствует.Если же наблюдается выход клиренса маркёров на плато или его замедление,то это свидетельствует об остаточной активной болезни. Устойчивоеповышение уровней АФП и ХГЧ после орхэктомии показывает, что опухольне ограничена яичком, и необходимо проведение первой линии химиотерапии.Общепризнанно, что повышенные концентрации опухолевых маркёровнесовместимы с ремиссией и свидетельствуют о прогрессированиизаболевания задолго до клинического диагностирования рецидива(за 1-6 месяцев). "Положительные" маркёры или нарастаниемаркёров даже в отсутствии клинических или радиологических находокподразумевают активную болезнь. Повышение маркёров является основаниемдля начала лечения. При мониторинге больных повышение АФП и /илиХГЧ является первым индикатором рецидива приблизительно в 50%случаев. Параллельное определение АФП (верхняя граница нормы 10кЕ/л) и ХГЧ (верхняя граница нормы 5 Е/л) даёт диагностическуючувствительность в отношении рецидива 86% при специфичности 100%-положительное прогностическое значение 100%.

Vendar pa stopnje markerji so v normalnih mejah, ni vedno preprečuje napredovanje. Periodično tumorja mozhetpriobretat druge biološke funkcije, lahko pa pervonachalnomarkor-pozitivne tumorske-dvojno podajo postane otritsatelnoy.Pri zelo majhen volumen tumor ali micrometastases zreloyteratome lahko pripravimo tudi z lažno negativnega obnašanja rezultaty.Neadekvatnoe (zmanjšanje Markerji pretiravanja mase tumorja) je mogoče razložiti s selektivno razrusheniemmarkor za proizvodnjo celice izpostavljene kemoterapijo. Otritsatelnoeprognosticheskoe vrednost je 87%.

Obstajajo tudi lažno pozitivni rezultati markorov.Chasche pogosto so povezani z lizo tumorskih celic pri zdravljenju odziv naintensivnuyu in so prehodna. Povečanje urovnyaAFP lahko pride tudi med odpovedjo jeter.

Vloga označevalcev v napovedi.

Ugotovitve v retroperitonealni bezgavk kažejo na slabo prognozo, vklyuchayuschiymetastazy na jetra, kosti in možgane, AFP > 1000 CFU / l, hCG >10000ME / l, tumorske mase v mediastinuma od 5 cm v premeru in 20and več vozlišč v metastatskih pljučih. IGCTCG ispolzovatsistemu odrne predvideva celic tumorjev metastatski kličnih (kot seminom in neseminomnyh), ki temelji na dejavnikih prognoza.Eto omogoča tumorja razdeljenih v 3 skupine - z dobro srednje slabo prognozo - odvisno od opuholevyhmarkorov koncentracije, kot je prikazano v tabeli 3.

Tabela 3.
Prispevek tumorskih označevalcev pri razvrščanju napoved metastaticheskihgerminogennyh tumorjev

	Koncentracija tumorskih označevalcev
skupina prognoza1	AFP (kE / l) hCG (E / l) LDH (X RR) 2
Dobra (S1)	<1 000 <5 000 <1.5 x (RR)
Sredniy (S2)	Od 1 000 10 000 od 5 000 do 50 000, ki ga 1.5x (RR) 10x (RR)
Slaba (S3)	>10.000 >50000 >10 x (RR)

1) - S serumu dvojno podajo
2) - koncentracija LDH izrazimo kot produkt zgornje meje sootvetstvuyuschegoznacheniya referenčno mejo (RR- referenčnega območja).

Predlagani sistem omogoča tudi lokacijo tumorja (testisov, retroperitonealno regiji, mediastinuma) in prisotnosti ali odsotnosti vnelogochnyhvistseralnyh metastaz. Za te tri prognostični skupine chastotabezretsidivnogo obdobja in povprečnim preživetja zaporedju: S1 - 89% in 92% za S2 - 75% in 80% za S3 - 41% in 48%.

Ko je priporočeno spremljanje zdravstvenega stanja določiti poluperiodzhizni AFP in HGCH- normalizacijo obeh označevalcev (AFP 5 dni, HGChza 1-2 dni) pomeni ugodno prognozo. Bolnikov spoluperiodom življenje AFP več kot 7 dni in / ali HCG za več kot 3 dni chastotavyzhivaemosti veliko nižje. Napoved rasprostranonnyhgerminogennyh tumorjev sistem se je zelo izboljšala zaradi Združenem kraljestvu ispolzovaniyarazrabotannyh UK Medical ResearchCouncil - MRC - kombiniranih prognostičnih meril, vklyuchayuschihanaliz pol življenja označevalcev (tabela 4). Na podlagi etogopatsienty tudi razdeljen na 3 rizičnih skupin.

Tabela 4.
Napovednih razvrstitev metastatskega germinogennyhopuholey temelji na napovedni merila UK MRC in izmereniiopuholevyh označevalcev.

	glede na razvrstitev		10-letno preživetje
Napoved skupina	Prognostični kriteriji UK MRC	Half Life markerji
dobra	dobro tveganja	normalno ("dobra")	96%
Povprečna	dobro tveganja	Normalno razpolovna doba ("dobra")	64%
	Slaba tveganja	Povečana razpolovna doba ("slabo")
slabo	Slaba tveganja	povečala ("slabo")	28%

Tako zarodnih celic tumorji so edinstveni primer integratsiiopuholevyh označevalcev v diagnostiki, postavitvi in ​​spremljanju Terapii.pri razlika diagnozo čistih seminoma in tumorjev s povišano ravnijo hCG trofoblasticheskimielementami bolj prepričljiv kot gistologicheskoezaklyuchenie ki vpliva na terapijo. Poleg tega določitev tumorskih označevalcev, bolj natančno postavitstadiyu bolezni. Kinetika označevalcev v prvem 6. nedelhimioterapii zagotavlja pomemben napovedni informacije. V patsientovv odpust povečanjem ravni AFP in hCG ne more napovedati retsidivza nekaj mesecev pred njegovo klinično diagnozo. Opredeleniemarkorov pokazale pri ocenjevanju odziva na zdravljenje, in njihova normalizatsiyayavlyaetsya predpogoj za uspešno delovanje po izpostavljenosti na kemoterapijo.