Razvoj farmakologija tahifilaksije pri bolnikih, ki prejemajo HMG-CoA reduktaze

Elagina RI

Primenenieingibitorov 3-hidroksi-3-metilglutaril-koencima A (HMG-CoA) reduktaze (statini) za lecheniyagiperholesterinemii znatno vplival naprogressirovanie koronarne srčne bolezni (CHD) .Terapiya statinsko zmanjšuje količino sereznyhserdechno-žilne dogodke in smrtnost zaradi koronarne srčne obscheysmertnosti bolezni . Klinicheskihispytany trajajo rezultati kažejo, da je dostignutoesnizhenie LDL holesterola (HSLPNP) dovolj stabilen in shranijo vtechenie več kot 5 let, ki jemljejo ta zdravila. Vendar vklinicheskoy prakse pri bolnikih, ki prejemajo eno in isto odmerek statinov, s časom pogosto otmechaetsyapostepennoe poveča LDL holesterol. Takšne nablyudeniyapytalis pojasni kršitev bolnik način lecheniya.Drugoe možna razlaga - tahifilaksije (zmanjšan terapevtski učinek z ponovi vvedeniyahlekarstvennogo pomeni). Cilj tega dela yavilosizuchenie LDL dinamika pri bolnikih poluchayuschihstatiny (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ali simvastatin), vozmozhnostitahifilaksii za vrednotenje.
Metode. V retrospektivi byliproanalizirovany opazovanje Rezultati lipidnymspektrom 254 bolnikov, ki so imeli dokaze klipid zniževanje terapii- prejela stalen odmerek v monoterapiji statinamiv 300 dni ali več, ali ne perenosilisereznyh kardiovaskularnih zapletov techenieperioda nablyudeniya- niso prejeli inzulin, hipoglikemična zdravila, gormonalnoyzamestitelnoy terapijo, glukokortikoidi in diuretiki - u, ki je imel priložnost, da oceni LDL holesterola.
Pri bolnikih kazhdogoiz z uporabo linearne regresije naklon linije se izračuna analizabyl &ldquo-LDL -time&rdquo-, nakar so bili izračunani sredniepokazateli nagiba (mg / dl / wk.) za vsako od dozkazhdogo statinov. Pozitivne slope liniiregressii šteti tahifilaksije kpreparatu.
Rezultati. Največje zmanjšanje holesterola LPNPnablyudalos sploh študiral dozah 6-8 nedlecheniya. Ko tahifilaksije bylavyyavlena nadaljnje zdravljenje pri bolnikih, zdravljenih z odmerki 10ili atorvastatina 20 mg (LDL povečanega holesterola bila statistično pomembna v primerjavi z enakimi odmerki simvastatina). Če pa so bili odmerki ogledov rezultatomuvelicheniya dobivali odmerke atorvastatina tahifilaksije v primerjavi z enako močan dozamisimvastatina ni opaziti. Preostali vsehotsenennyh statini v odmerkih ni povzročila tahifilaksije.
Takzheprovedeno je modeliranjem kinetike tahifilaksije. KinetikaHS LDL atorvastatin ob prejemu imel dvuhfaznyyharakter: Po začetni znižanje LDL holesterola (fazaI) ugotoviti hiperbolični (faza II) povysheniedo doseže faze platoju (+ 15% v primerjavi z ravnmi dosežene egonaimenshim) priblizitelno220 kasnejših dni največjega znižanja.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA reduktaze in LDL hiperbolične harakteruvelicheniya bil razvit sam encim ADEAS egokineticheskaya model, ki tochnostyupozvolyaet napovedati visoke ravni holesterola LDL pri priemeatorvastatina.
Razprava. Različne stopnje za zniževanje holesterola, zdravljenje z atorvastatin LPNPpri odvisno od trajanja sprejem prej opazili. Na primer, v eni izissledovany atorvastatina 80 mg za 8 tednov lecheniyavyzyval 55% znižanje LDL holesterola v drugi študiji priprimenenii istega zdravila v enakih odmerkih 18 mesterapii zmanjšanje je bilo 46%.
Rezultati Ta študija takzheukazyvayut tem atorvastatina - odprava drog razpolovna doba sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu ker gruppystatinov druga zdravila, ki imajo kratko razpolovno dobo, takimsvoystvom ne poseduje. Možna razlaga tega faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo homeostaze v značilnostmi, ki ga podpira breme dveh postopkih: holesterol sinteze v celici iretseptor odvisne endocitoze LDL syvorotki.Dokazano tem inhibicijo sinteze holesterola ključnega fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- vodi do aktivacije receptorjev LDL. V usloviyahpriema dolgo drži telo atorvastatinaproiskhodit podaljšan inaktivacijo HMG-CoA reduktaze chtovedet hitro povečanje ekspresije LDL-receptorja, endocitozo povečanje LDL holesterola, in kot posledica - LDL seruma ksnizheniyu. Če ne endocitoza pozvolyaetpodderzhat celične homeostaze holesterola, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA reduktaze in holesterola sintezo aktivnostvnutrikletochnogo predela potreba po receptorjev, ki se vežejo LDL holesterola zmanjša in vsebnost LDL serumski holesterol vnovuvelichivaetsya. Isti model lahko pojasni in slabuyutahifilaksiyu (ali pomanjkanja) pri postepennomnaraschivanii (titracija) odmerki atorvastatina.
Formulacije zhes majhno inhibicijo razpolovno dobo vyzyvayutkratkovremennoe HMG-CoA reduktaze, ne blokiruyapolnostyu sintezo holesterola v celici. Zato odnazhdydostignuty izraz LDL-retseptorovprakticheski ne bo spremenilo. Ta kontseptsiyupodtverzhdaet in kinetični model uporabljen študijo vdannom.
Zaključki te študije temeljijo analizo naretrospektivnom podatkov in bi moral biti dovolj močan bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Literatura: Cromwell školjko, Ziajka P.E. Developmentof tahifilaksije med bolniki, ki jemljejo HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000- Cardiol 86: 1123-1127.

Elagina RI

Primenenieingibitorov 3-hidroksi-3-metilglutaril-koencima A (HMG-CoA) reduktaze (statini) za lecheniyagiperholesterinemii znatno vplival naprogressirovanie koronarne srčne bolezni (CHD) .Terapiya statinsko zmanjšuje količino sereznyhserdechno-žilne dogodke in smrtnost zaradi koronarne srčne obscheysmertnosti bolezni . Klinicheskihispytany trajajo rezultati kažejo, da je dostignutoesnizhenie LDL holesterola (HSLPNP) dovolj stabilen in shranijo vtechenie več kot 5 let, ki jemljejo ta zdravila. Vendar vklinicheskoy prakse pri bolnikih, ki prejemajo eno in isto odmerek statinov, s časom pogosto otmechaetsyapostepennoe poveča LDL holesterol. Takšne nablyudeniyapytalis pojasni kršitev bolnik način lecheniya.Drugoe možna razlaga - tahifilaksije (zmanjšan terapevtski učinek z ponovi vvedeniyahlekarstvennogo pomeni). Cilj tega dela yavilosizuchenie LDL dinamika pri bolnikih poluchayuschihstatiny (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin ali simvastatin), vozmozhnostitahifilaksii za vrednotenje.
Metode. V retrospektivi byliproanalizirovany opazovanje Rezultati lipidnymspektrom 254 bolnikov, ki so imeli dokaze klipid zniževanje terapii- prejela stalen odmerek v monoterapiji statinamiv 300 dni ali več, ali ne perenosilisereznyh kardiovaskularnih zapletov techenieperioda nablyudeniya- niso prejeli inzulin, hipoglikemična zdravila, gormonalnoyzamestitelnoy terapijo, glukokortikoidi in diuretiki - u, ki je imel priložnost, da oceni LDL holesterola.
Pri bolnikih kazhdogoiz z uporabo linearne regresije naklon linije se izračuna analizabyl &ldquo-LDL -time&rdquo-, nakar so bili izračunani sredniepokazateli nagiba (mg / dl / wk.) za vsako od dozkazhdogo statinov. Pozitivne slope liniiregressii šteti tahifilaksije kpreparatu.
Rezultati. Največje zmanjšanje holesterola LPNPnablyudalos sploh študiral dozah 6-8 nedlecheniya. Ko tahifilaksije bylavyyavlena nadaljnje zdravljenje pri bolnikih, zdravljenih z odmerki 10ili atorvastatina 20 mg (LDL povečanega holesterola bila statistično pomembna v primerjavi z enakimi odmerki simvastatina). Če pa so bili odmerki ogledov rezultatomuvelicheniya dobivali odmerke atorvastatina tahifilaksije v primerjavi z enako močan dozamisimvastatina ni opaziti. Preostali vsehotsenennyh statini v odmerkih ni povzročila tahifilaksije.
Takzheprovedeno je modeliranjem kinetike tahifilaksije. KinetikaHS LDL atorvastatin ob prejemu imel dvuhfaznyyharakter: Po začetni znižanje LDL holesterola (fazaI) ugotoviti hiperbolični (faza II) povysheniedo doseže faze platoju (+ 15% v primerjavi z ravnmi dosežene egonaimenshim) priblizitelno220 kasnejših dni največjega znižanja.
Uchityvayaprirodu HMG-CoA reduktaze in LDL hiperbolične harakteruvelicheniya bil razvit sam encim ADEAS egokineticheskaya model, ki tochnostyupozvolyaet napovedati visoke ravni holesterola LDL pri priemeatorvastatina.
Razprava. Različne stopnje za zniževanje holesterola, zdravljenje z atorvastatin LPNPpri odvisno od trajanja sprejem prej opazili. Na primer, v eni izissledovany atorvastatina 80 mg za 8 tednov lecheniyavyzyval 55% znižanje LDL holesterola v drugi študiji priprimenenii istega zdravila v enakih odmerkih 18 mesterapii zmanjšanje je bilo 46%.
Rezultati Ta študija takzheukazyvayut tem atorvastatina - odprava drog razpolovna doba sdlitelnym - vyzyvaettahifilaksiyu ker gruppystatinov druga zdravila, ki imajo kratko razpolovno dobo, takimsvoystvom ne poseduje. Možna razlaga tega faktazaklyuchaetsya vnutrikletochnogoholesterinovogo homeostaze v značilnostmi, ki ga podpira breme dveh postopkih: holesterol sinteze v celici iretseptor odvisne endocitoze LDL syvorotki.Dokazano tem inhibicijo sinteze holesterola ključnega fermentakletochnogo - HMG-CoA reduktazy- vodi do aktivacije receptorjev LDL. V usloviyahpriema dolgo drži telo atorvastatinaproiskhodit podaljšan inaktivacijo HMG-CoA reduktaze chtovedet hitro povečanje ekspresije LDL-receptorja, endocitozo povečanje LDL holesterola, in kot posledica - LDL seruma ksnizheniyu. Če ne endocitoza pozvolyaetpodderzhat celične homeostaze holesterola, razvivaetsyagiperproduktsiya HMG-CoA reduktaze in holesterola sintezo aktivnostvnutrikletochnogo predela potreba po receptorjev, ki se vežejo LDL holesterola zmanjša in vsebnost LDL serumski holesterol vnovuvelichivaetsya. Isti model lahko pojasni in slabuyutahifilaksiyu (ali pomanjkanja) pri postepennomnaraschivanii (titracija) odmerki atorvastatina.
Formulacije zhes majhno inhibicijo razpolovno dobo vyzyvayutkratkovremennoe HMG-CoA reduktaze, ne blokiruyapolnostyu sintezo holesterola v celici. Zato odnazhdydostignuty izraz LDL-retseptorovprakticheski ne bo spremenilo. Ta kontseptsiyupodtverzhdaet in kinetični model uporabljen študijo vdannom.
Zaključki te študije temeljijo analizo naretrospektivnom podatkov in bi moral biti dovolj močan bytpodtverzhdeny prospektivnymiissledovaniyami.

Literatura: Cromwell školjko, Ziajka P.E. Developmentof tahifilaksije med bolniki, ki jemljejo HMG CoA reductaseinhibitors. / Am J 2000- Cardiol 86: 1123-1127.