Terapija z zdravili metabolizma lipidov: statini

Terapija dislipidemija vključuje metode brez drog in ciljne droge, zdravila za zniževanje lipidov za preprečevanje njihovih ateroskleroza zapletov. Glavni cilj zdravljenja - da bi dosegli optimalno delovanje lipidov in lipoproteinov.

Terapija z zdravili metabolizma lipidov je namenjen zmanjšanju sinteze holesterola, zmanjšuje njeno absorpcijo iz črevesnem lumnu, poveča lipolizo postopek in sintezo HDL. Z normalnemu presnovo lipidov, vključujejo: inhibitorje 3-hidroksi-3-metilglutaril koencim A reduktaze (statini), inhibitorji absorpcije holesterola v črevesu (ezetimib), adsorbentov žolčnih kislin, nikotinska kislina (niacin), s fibrati.

statini - osnovna zdravila pri zdravljenju hiperlipidemije. Trenutno Rusija registrirani lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin.

Statiny- inhibitorji encima 3-hidroksi-3-metilglutaril-koencima A reduktaze. Zaradi zmanjšanja znotrajcelične holesterola v jetrih celice, poveča količino LDL receptorje na njihovi površini, ki priznavajo, veže in odstrani LDL holesterola iz krvnega obtoka. Statini so dodeljeni visokih odmerkih (40-80 mg na dan), inhibirajo sintezo VLDL v jetrne celice. Slednji, kot vemo, so predhodniki LDL. Poleg tega imajo statini pleiotropični lastnosti, ki vplivajo na število procesov, ki niso povezani z njihovo hipolipidemično aktivnost, zlasti pri visokih odmerkih, ki zmanjšajo stopnjo C-reaktivnega proteina, zavirajo agregacijo trombocitov in proliferativno aktivnost gladkih mišičnih celic žilne stene. Menijo, da so ti učinki nastanejo zaradi delnega zaviranja sinteze farnezil pirofosfata in geranil-geranil pirofosfata - snovi, ki sodelujejo pri aktivacije kaskade vnetja v žilni steni. Statini je bila dodeljena na začetku 70-ih (A. Endo) brozge kulture glivične mikroorganizmov Penicillium citrinum, Penicillium brevecompactum, Aspergillus terrens. To je zato, ker kulttsry zadnjih dveh so bile ugotovljene strukturne analoge prvih naravnih statinov - lovastatin, simvastatin in pravastatin. Fluvastatin - prvi pripravkov s kemičnimi sredstvi, atorvastatina in rosuvastatina sintetizirani tudi sintetiziramo. V klinični praksi, je bilo prvo zdravilo odobreno za uporabo pri bolnikih leta 1987 lovastatin. Statini se razlikujejo od farmakokinetičnih lastnosti: lipofilnost, absorpcije, vezava plazemski protein, interakcijo s citokromom, izločanja in načine razpolovne dobe in druge farmakokinetične parametre. Tako, lovastatin in simvastatin - Predzdravilo po tem, in šele po prvem prehodu skozi jetra, ki jih pridobijo lastnosti aktivne dozirne oblike, medtem ko vsi drugi statini najprej dovaja v obliki zdravilne učinkovine.

Pomembna lastnost statinov velja lipofilnost (sposobnost, da se raztopi v maščobe okolju). Najnižja lipofilnost imajo pravastatin in rosuvastatin. To pomeni, da delujejo predvsem na ravni jetrnih celic in ne prodrejo celične membrane, sestavljene iz dvojne plasti lipidov, ter drugih organov in tkiv. To ima pozitiven vidik, katerega bistvo je manjši verjetnost poškodbe drugih celičnih membran, naprmer mišičnega tkiva, ki je sestavni del drugih več lipofilnih statinov. Dokaz tega položaja, je dejstvo, da je najmanjše število rabdomiolizo poročali pri bolnikih, ki jemljejo pravastatin.

Glede na osnovni encim pathway statin, nato lovastatin, simvastatin in atorvastatin se presnavlja citokrom SYRZA4, fluvastatin - do SYR2S9, rosuvastatin - po P450- za pravastatin metabolizmu poti ni določena (delno se to zgodi prek encimskega sistema, v delu, brez njenega sodelovanja).

Razpolovna doba statinov giblje od 1,5 do 3 ure, z izjemo zadnje generacije statinov - atorvastatina in rosuvastatina, njihova razpolovna doba traja 15 ur in 20. Statini so pridobljene pretežno v jetrih in bistveno manjši delež (od 2 do 20%) - preko ledvic.

Na splošno so statini le enkrat, med večernim obrokom se zgodi sintezo holesterola najbolj intenzivno ponoči. Odmerek statinov in pričakovanih učinkov na profil lipidov so prikazani v tabeli. 1.

Predstavljena v pripravah tabele so registrirani in odobreni za uporabo v Ruski zdravje in socialni razvoj Ruske federacije. V oklepajih so trgovska imena prvotne statin. (Tabela vzet iz ruskih priporočil "Diagnoza in odpravljanje motenj metabolizma lipidov pri preprečevanju in zdravljenju ateroskleroze").

priprava	Doze mg	Največja akcija teden	Srednja% spremembe
			LDL	HDL	TG
Atorvastatin (Lipitor) Lovastatin (Mezakor) Pravastatin (Lipostat) Simvastatin (Zocor) Fluvastatin (Lescol) Rosuvastatin (Crestor)	Januar 10-krat na dan Januar 20-krat na dan 1 do 40-krat na dan 1 do 80-krat na dan 10 na noč 20 na noč 40 na noč 20 urna 2 40 urna 2 10 na noč 20 na noč 40 na noč 5 noči 10 na noč 20 na noč 40 na noč 80 na noč 20 na noč 40 na noč 40 urna 2 80 na noč 10 mg 1-krat na dan 20 mg 1-krat dan 40 mg 1-krat na dan	6 6 6 6 6 6 6 6 12 8. 8. 8. 6 6 6 18-24 18-24 9. 4 4-8 4 4 4 4	-39 -43 -50 -60 -21 -27 -31 -32 -40 -22 -32 -34 -26 -30 -38 -41 -47 -22 -24 -35 -36 -46 -52 -55	+6 +9. +6 +5 +5 +6 +5 +2 +10 +7 +2 +12 +10 +12 +8. +9. +8. zmerno povečanje +21 +7.7 +9.5 +9.6	-19 -26 -29 -37 -10 -9. -8. -6 -19 -15 -11 -24 -12 -15 -15 -18 -24 zmerno zmanjšanje -25 -19 -23 -26

Zdravljenje priporočamo, začenši z minimalnim odmerkom koli od statinov, postopoma titrirati do optimalno, tako da se doseže ciljni ravni LDL holesterola. Z določitvijo največjega dnevnega odmerka statinov običajno zatečejo pri bolnikih CHD s hudo hiperholesterolemijo in prisotnosti drugih srčno-žilnih dejavnikov tveganja. Pri dodeljevanju maksimalno odmerek statinov treba redno spremljati aktivnost encimov ALT, AST in kreatin-fosfokinaze (CPK) z veliko verjetnostjo stranskih učinkov, ki se pojavljajo zmanjšano delovanje jeter, miopatija, rabdomioliza redko.

Statin terapija zmanjšuje LDL holesterola za 20-60%, trigliceridov s 8-15% in povečanje ravni holesterola HDL za 5-15%. Dolgotrajna uporaba statinov (vsaj 5 let) zmanjša pogostost smrti zaradi ishemične srčne bolezni in drugih kardiovaskularnih 25-40%. To je bila prepričljivo dokazana z multicentrično, mednarodno, randomizirano kliničnih preskušanj, kot 4S, WOSCOPS, CARE, maščob, AF / Tex CAPS, HPS.

Nedavna HPS študija (študija Varstvo Heart), ki je znan kot študija Cambridge simvastatina in antioksidativnih vitaminov pri 20,536 bolnikih s koronarno srčno boleznijo ali z visokim tveganjem za njen razvoj. To je bil verjetno največji Sojenje statinov v zadnjih letih, kažejo, da je uporaba simvastatin 40 mg zmanjša pojavnost bolezni srca in ožilja, je 24% glede na začetne ravni LDL holesterola, starost, spol bolnikov, prisotnost ali odsotnost hipertenzije, diabetes. Prav tako zmanjšuje smrtnost zaradi vseh ostalih vzrokov za 13% (na to je zanikal obstajala predsodkov, ki lahko statini poveča pogostost smrti zaradi drugih vzrokov, zlasti raka). Hkrati prejme antioksidant vitamine v HPS študiji ni imela nobenega vpliva na razvoj novih epizod srčno-žilnih zapletov. To je bil po študiji HPS pojavil velik interes za preučevanje pleiotropični lastnosti statini, saj rezultati ne bi bilo mogoče razložiti samo z njihovo zniževanje lipidov učinek. Toda glavni rezultat tega in prejšnjih študij je bilo oblikovanje statini ciljnega koncepta absolutno vse bolnike, ki trpijo zaradi bolezni srca in ožilja, ne glede na začetno raven LDL holesterola. Kasneje je bil organiziran randomizirane mednarodne študije o agresivnem (intenzivni) terapije za zniževanje lipidov, katerega namen je bil, da potrdi ali ovrže hipotezo, po kateri je domnevno - nižja raven LDL holesterola, nižji pojavnost srčno-žilnih zapletov bo opazovati te bolniki. Trenutno smo zaključili in podrobno analizo tovrstnih raziskav v tej smeri, kot preobrat, IZKAŽE IT-TIMI 22, TNT, od A do Ž, kar je idealno. Njihovo bistvo je v tem, da je najvišji odmerek (80 mg), smo najmočnejše atorvastatina za zniževanje lipidov drog primerjali bodisi z drugim zdravilom, običajno s statinom, ki je imenovan v običajnem terapevtskem odmerku (20-40 mg) ali atorvastatina pri nizki dozi - 10 mg ( TNT). V študiji A do Ž smo primerjali v odmerku 80 mg simvastatina in 40 ter v IIDEAL študiji - atorvastatina 80 mg simvastatina 40 mg. Te študije so jasno pokazali, da je intenzivno zdravljenje dalj časa spremlja skupaj z bolj izrazitim znižanjem LDL-holesterola (do 1,7-2,0 mmol / l) pri frekvenci ponavljajočih se dogodkov, povezanih z boleznijo koronarnih arterij ali drugih vaskularnih bolezni. Je odstotek znižanja v razponu od 11 do 24, je bila statistično značilna, kar je omogočilo ameriške strokovnjake za šolstvo programa (NCEP) spremeniti raven ciljne LDL holesterola pri bolnikih z zelo velikim tveganjem za koronarno in žilnih zapletov, in sicer za zmanjšanje LDL-C za 1,7 -2,0 mmol / l. Vendar pa so take priporočila v zvezi z drugimi vrstami tveganj in ciljnih ravni LDL-C za vse druge kategorije bolnikov ostala nespremenjena. V Evropi, kot v Rusiji, novi cilji in nov korak stopnjevanje bolnikov z zelo visokim tveganjem še ni vpisana. Verjetno je stvar v bližnji prihodnosti. Uprava terapijo statinov z visokimi odmerki od številnih ljudi in ovirajo dejavniki, kot so večje pojavnosti neželenih učinkov in, nenazadnje, visokih stroškov za intenzivno nego. Vendar pa so raziskave na enoti za intenzivno nego pokazale prednosti visokih odmerkov statinov pri bolnikih z visokim tveganjem. Zlasti pri uporabi študija OBRAT atorvastatin je pokazala možnost regresijo ateromov v koronarne arterije po IVUS. Zanimivo je tudi dejstvo, da ga visoko na ozadju zdravljenjem z atorvastatinom znatno zmanjša raven zelo specifično C-reaktivnega proteina, ki je pomemben označevalec vnetja. Slednja okoliščina upravičuje uporabo velikih odmerkov atorvastatina pri bolnikih s akutnega koronarnega sindroma, kjer je opaziti poslabšanja vnetja v koronarnih arterijah.

Statini tudi pri visokih odmerkih dobro prenašajo, vendar lahko njihova tehnika rovozhdatsya bolečine v trebuhu, napenjanje, zaprtje, bolečine in šibkost v mišicah. V 0,5-1,5% bolnikov lahko poveča aktivnost jetrnih encimov. Če je raven vsaj enega od naštetih encimov pri dveh zaporednih meritev presegati 3 zgornje meje normalnih vrednosti, prevrne zdravilo. Bolj zmerno povečanje encimske aktivnosti je dovolj, da omejijo znižanje odmerka. Značilno je, da za kratek čas encimska aktivnost vrne na normalno vrednost, enako zdravljenje nadaljuje v odmerku zdravila v druge, bolj "mehko "statin (pravastatin, fluvastatin). V 0,1-0,5% bolnikov z možnimi znaki miopatijo (bolečino in šibkost v mišicah, poveča raven CK za več kot 5-kratne zgornje meje laboratorija normalno). Najbolj nevaren zaplet - rabdomiolize ali mišic razčlenitev blokiranje ledvičnih tubulih, ki je skupaj s povečanjem ravni CPK več kot 10-krat, in temen urin zaradi mioglobinurija. Če je treba miopatijo in terapijo statin rabdomioliza takoj prekiniti. V primeru ledvične insuficience in uporablja zunajtelesni metode čiščenja krvi - plazmafereze in / ali hemodializo. Rabdomioliza zgodi pogosteje, če so statini kombinaciji z drugimi zdravili, ki jih sistem citokrom P presnovijo450 in njegove izoforme. Ta zdravila vključujejo fibrati predvsem, citostatikov, antibiotike (makrolidi). Če je potrebno izvesti kombinirano zdravljenje (npr Po srca ali ledvic presaditvi) je treba bolnike redno spremljati kardiologov in spremljanje Navedene encimov vsaj 1 krat na mesec.

Kljub imenovanju statinov, tudi v visokih odmerkih, pri 60-65% bolnikov razvoj srčno-žilnih zapletov. To dejstvo je postavljeno vprašanje o iskanju drugih pristopov, ki bi omogočali še večjo stopnjo, da se zmanjša tveganje.

Kukharchuk VV

zdravila za znižanje lipidov

Zdieľať na sociálnych sieťach: