Porodništvo in ginekologija kemoterapija metastatskega raka jajčnikov

Sistemska terapija je neotemlemoysostavnoy del postopka čiščenja pri veliki bolshinstvabolnyh trpi zaradi raka na jajčnikih. Praktično le sluchaevysokodifferentsirovannyh (G1) IA tumorji, B faze lahko ogranichitsyatolko operacija, ki zagotavlja 5 letnyuyuvyzhivaemost enaka 90% ali več (tabela. 2). Ko stadiyahs zgodnji znaki visoko tveganje za ponovitev pri 35-60% bolnikov razvije post-operativno zdravljenje recidivov. Tako je sistemnayalekarstvennaya zdravljenje indicirano pri vseh bolnikih, ki se začnejo v fazi IC in velikim tveganjem za ponovitev dolzhnaprovoditsya adjuvantne kemoterapije tudi pri prej (IA, B) faze bolezni (1,2) .Kriterii ponovitev ocena tveganja so predstavljeni v tabeli. 1.

Tabela 1.
Merila za oceno tveganja ponovnega pojava bolezni pri bolnikih z rakom na jajčnikih.

Video: Zdravljenje raka na jajčnikih v Izraelu

Če je vsaj eden od teh procesov vyshepriznakov visokim tveganjem je treba obravnavati kot prognosticheskineblagopriyatny. Poleg tega je znano, da z neugodnim prognozomassotsiiruyutsya serozni endometrija adenokartsinomy- opuholiimeyut boljšo prognozo in mucinozni in jasen igro celica zanimayutpromezhutochnoe. Tako bolniki s prisotnostjo IA, B stadiyamipri vsaj ene značilne neželene prognozapokazano adjuvantne kemoterapije.

V praksi, kirurgi redko omejeno posredovanje tolkooperativnym tudi v najzgodnejših fazah in diferenciacijo tumorja ter vysokoystepeni raje "samo v primeru,"izvajati preventivno kemoterapijo, tudi za bolnike z blagopriyatnymprognozom tako pogosto med obratovanjem ne proizvodyatsyabiopsiya retroperitonealno limfnih je vozlišče biopsija ne izvajajo bryushinyi sprane z njo, ki preprečuje pravilno stadirovat opuholevyyprotsess (3.4).

Derivati ​​platine Pomen

Danes približno dva ducata znano zdravil, ki delujejo na raka na jajčnikih. Eden od najbolj effektivnyhtsitostatikov je cisplatin, danes tvorijo bolnikov podlagi lekarstvennogolecheniya z rakom na jajčnikih. Njegova učinkovitost je primerno30% pri predhodno nezdravljenih bolnikih in pri 60-70% bolnikov ne poluchavshihranee kemoterapijo, z 15-20% od njih lahko doseže polnyhregressy in 5-letno preživetje je 16% (7).

Kot adjuvantne kemoterapije lahko bytrekomendovana cisplatin monoterapiji (50 mg / m²1 vsake 4 tedne, 6 uprava), ki je nizkodifferentsirovannyhopuholyah zgodnjih fazah bistveno poveča 5 let bezretsidivnuyuvyzhivaemost je v primerjavi s skupino in druge pripombe variantamiadyuvantnogo zdravljenja (tabela 2).

Tabela 2.
Rezultati za adjuvantno kemoterapijo za rakom jajčnikov zgodnjih fazah (25).

Pri imenovanju platinosoderzhaschihrezhimov kombinirano količino kemoterapije pri teh bolnikih lahko bytogranichen 3-4 tečaje. Starejši bolniki kot adyuvantnoyhimioterapii lahko predlagajo melfalan monoterapiji (0,2 mg / kg / DENV 1-5 dni vsakih 28 dni, 6 hodov) (5).

standardno kemoterapijo prvega izbora indukciji (s stopnjo IC-IV), so zdaj tudi kombinacija platine derivati ​​na osnovi teh, ki so znatno izboljšane neposredstvennyei oddaljene rezultate zdravljenja v primerjavi z besplatinovymirezhimami, zlasti pri bolnikih z majhnim ostatochnoyopuholi (tabela 3) (6).

Tabela 3.
Učinkovitost platine in nonplatinum načini himioterapiirasprostranennogo raka jajčnikov (26,27).

¹L-PAM - melfalan 0,2 mg / kg / os v denper 1-5- dni vsakih 4-6 tednov, 10 tečaji;
²AC - doksorubicin 50 mg / m²+ ciklofosfamid 500 mg / m², I / O, vsake 3 tedne, 8 kursov- ³PAC - cisplatin 50 mg / m² + doksorubicin in ciklofosfamid pri odmerkih analogichnyhrezhimu zvočnik, I / O, vsake 3 tedne 8 tečajev.

Tako je vključitev načinov platina proizvodnyhv z indukcijskim kemoterapije pri raku na jajčnikih yavlyaetsyasegodnya obvezna. Opažamo, z obžalovanjem ugotavlja, da v Rusiji še vedno pogosto imenovan nonplatinum zdravljenje kombinatsii.Takoe ni mogoče šteti za ustrezno!

Pomemben pomanjkljivost prvega platine proizvodnogotsisplatina so nefrotoksičnost in nevrotoksičnost in vyrazhennyeemetogennye lastnosti. Skupaj s cisplatinom enako mozhetispolzovatsya in platinski derivat druge generacije - karboplatin, ki prevladuje v spektru toksičnosti mielosupresije. Ekvivalentnyedozy karboplatin (4: 1 razmerje s cisplatinom) pozvolyayutobespechit približno enako učinkovitost pri nižjem toksičnosti, razen hematologije. Izračun karboplatin odmerek Calvertom z ispolzovaniemformuly (AUC 5-7) zagotavlja optimalno sootnoshenieeffektivnosti in toksičnosti zdravljenja (8,9).

Enako učinkovitost karboplatina in tsisplatinapri zdravljenje epitelijskih tumorjev jajčnikov je podtverzhdenav več randomiziranih študijah (zavihek. 4).

Tabela 4.
Primerjava učinkovitosti kombinacij, ki temeljijo na karboplatin in tsisplatinau bolnikih z napredovalim rakom jajčnikov.

¹klin.PR - klinično polnayaregressiya
²morf.PR - morfološko polnayaregressiya

Danes, v času uvajanja himioterapiipredpochtenie vedno dati kombinirani način. Klassicheskimiskhemami šteje prvi liniji Cp (cisplatina, ciklofosfamida 75 / 750mg / m²) In SS (ciklofosfamid + AUC karboplatin = 5/750 mg / m²). Pomen doksorubicin

Ko indukcijska kemoterapija, naryadus dvokomponentno kombinacije SR in SS, danes ispolzuetsyai kombinacija MAS, ki vključuje doksorubicin. To preparatbyl pomembno komponento "doplatinovyh" načini. Znacheniedoksorubitsina pri zdravljenju raka jajčnikov, ni mogoče šteti okonchatelnoopredelennym danes. Po eni strani, v randomizirani issledovaniiGOG 52 vključuje 349 bolnikih ni pokazal preimuschestvkombinatsii PAC primerjavi s CP (tabela. 5).

Tabela 5.
Učinkovitost kombinacij CP in CAP pri bolnikih s III rakom yaichnikas minimalne rezidualne bolezni (27).

¹PAC: cisplatin 50 mg / m² + doksorubicin 50 mg / m² + ciklofosfamid 500 mg / m²I / 1 vsake 3 tedne 8 tečaji;
²CP: cisplatin 50 mg / m² + ciklofosfamid 1000 mg / m² I / 1 vsake 3 tedne 8 tečaji.

Po drugi strani pa študije metaanaliza chetyrehrandomizirovannyh vključujejo skupno 1194bolnyh pokazala, da dodajanje platine na doksorubicin proizvodnomui alkiliranje rezultate sredstvom v pomembnem pokazateleyvyzhivaemosti izboljšanje (13). Višja intenzivnost odmerek lecheniyapri kombinacije imenovanje PAC v treh analizirani issledovaniyne omogočajo nedvoumne zaključke in doksorubitsinv priporočajo kot bistvena sestavina shemama himioterapii.V zaradi visokega tveganja v razvoju simptomov kardiotoksichnostipreparat ne sme uporabljati pri starejših bolnikih, pa tudi upatsientok s sočasnim srčno patologijo ( 24).

Pomen taksane

Ko že govorimo o zdravljenju odvisnosti od drog raka na jajčnikih, nelzyane izpostaviti nekaj novih zdravil, vključno razširjenih in naiboleeizuchennymi so taksani, zlasti paklitakselom (taksola). Zdravilo je pokazala visoko protivoopuholevuyuaktivnost pri bolnikih z ponovi ali se ne obravnavajo raneebolnyh. Glede na raziskave VG 111 in evropski kanadskogoissledovaniya zamenjava ciklofosfamid paklitakselom v kombinatsiis cisplatinom povzročila večjo pogostost objektivnega odgovora raztezanja PFS in OS (tab. 6).

Tabela 6.
Učinkovitost paklitaksela in kombinacij s svojo udeležbo na rakeyaichnikov.

Nekoliko nepričakovano bili rezultati issledovaniyaGOG-132, kjer je cisplatina monoterapija effektivnostikombinatsii ni slabša cisplatinom in paklitakselom (Tabela 6). Morda svyazanos metodološke značilnosti analize rezultatov.

Vendar pa je danes, kombinacija "cisplatin plus paclitaxel"(75/175 mg / m²), Skupaj z rezhimamiSR, PAC in SS, priznan kot standard za induktsionnoyhimioterapii pri raku na jajčnikih in njegove uporabe ogranichivaetsyalish visokih stroškov zdravljenja v Rusije.

Drugi Taksan derivat - docetaksel (Taxotere) - tudi dejavnost raka na jajčnikih. Zlasti effektivnostv kombinacije z derivati ​​platine med induktsionnoyterapii je 74-84% (17,18). Opozoriti je treba, da ima kombinacija docetakselom svklyucheniem nižjo nevrotoksičnost. Vmestes v primerjalnih študij o preimuschestvtogo o taksanih derivata z rakom jajčnikov niso bile izvedene, in sedaj zdravilo izbire paklitaksel.

Odmerek intenzivnost in trajanje zdravljenja

Pomemben dejavnik pri uspehu zdravljenja, skupaj z pravilnymvyborom kombinacije zdravil, je spoštovanje intensivnostihimioterapii. Neupravičeno zmanjšanje števila programov in / ali dozhimiopreparatov in povečanje intervale med rezultati zdravljenja poslabšanje tečaji neminuemovedet.

Retrospektivna analiza številnih raziskav so pokazali, da s povečanjem odmerkov citostatikov v režimov himioterapiiili odmerka kombinacija z monoterapijo cisplatin neposredstvennyei izboljšanje dolgoročne rezultate. Vendar to velja za zakonomernostbyla načrta odmerjanja s 6 do 12 mg / m²/ned.ili 36 mg / m² vsake 3 tedne, kar je bistveno manj od odmerka v kliniki traditsionnoispolzuemye (50-100 mg / m² vsake 3 tedne). Nadaljnja raziskava tega voprosapokazalo, da je korelacija "odmerkom in učinkom" Obstaja v ot15 do 25 mg / m²/ Teden. (Ali od 45do 75 mg / m² 1 vsake 3 tedne), in nadalje se odmerka Nesvodljiv izboljšati rezultate zdravljenja (19,20).

Dobljene vzorce smo potrdili rezultatamirandomizirovannyh študije VG. V enem izmed njih 458 patsientokbyli randomizirali bodisi intenziven način (tsisplatin100 mg / m² ciklofosfamid in 1000 mg / m² 1 enkrat vsake 3 tedne 4 hodi) ali majhni dozyetih istih zdravili (cisplatina 50 mg / m²in ciklofosfamid 500 mg / m² kazhdye3 teden, skupno 8 tečajev). Tako je bila celotna doza preparatovv obeh skupinah podobna, vendar pa njihova intenzivnost vvedeniyasootnosilas kot 2: 1. Visoke doze Splošna skupini, zdravljeni z učinkovitostjo nizkihi bili oziroma 65% in 59%, pogostosti klinicheskihpolnyh regresija - 26% in 27% (razlika ni statistično pomembna) ni pokazala razlike v trajanju bezretsidivnogointervala in skupnega preživetja (32).

V drugi študiji smo izvedli sravneniedvuh režime dozirne cisplatin 50 mg / m²/ned.v 9 tednov in 75 mg / m²1 vsake 3 tedne 6 ciklov. Tako je bila celotna dozapreparata podobna in je znašala 450 mg / m²v obeh skupinah, vendar se z uvedbo tedenskih intensivnostbyla odmerka zgoraj. Analiza rezultatov zdravljenja ni pokazala značilne učinkovitosti razlichiyv, vključno doseže morfološko polnyhregressy frekvenco in trajanje ponovnega pojava brez periodai celokupno preživetje (33).

Kot je za kemoterapije z visokim odmerkom z podderzhkoystvolovymi celic, je še vedno ni dokončnih podatkov otselesoobraznosti uporabljajo to metodo, kadar rasprostranennomrake jajčnike.

Skladnost z optimalno frekvenco zdravljenja yavlyaetsyavazhnoy dela ustrezne terapije z zdravili za. Kot je bilo že omenjeno, je interval med tečajev je navadno tri ali manj - štiri tedne. Povečan obseg lahko dolzhnoproizvoditsya v skladu z jasnim medicinsko pokazaniyami.Naibolee pogosto vzrok za povečanje razlike med tečaji yavlyayutsyapriznaki toksičnosti, večinoma - preostali čas nachalaocherednogo nevtropenija in / ali trombocitopenijo cikla, več harakternodlya kombinacijo z karboplatin. Treba je opozoriti, chtoabsolyutnoe števila nevtrofilcev 1,5 x 109 / l in trombocitov enaka 100 x 109 / l zadostuje ocherednogokursa zdravljenje.

Kar zadeva zmanjšanje odmerka, ko ta ukrep ispolzovaniistandartnyh načine običajno ni potrebno za isklyucheniemsereznoy hematoloških toksičnih učinkov (nevtropenijo in / ali trombotsitopeniyaIII-IV V.) Zapletena zaradi kuge in / ali sindroma hemoragične ki pogosto opazili pri uporabi odmerkov karboplatin AUC = 6,5-7.Yavleniya nefrotoksičnost in nevrološko se na splošno ne dosežejo vyrazhennoystepeni ni potrebna prilagoditev odmerka.

Problem optimalne jakosti odmerka pereklikaetsyai vprašanje racionalne optimalnyhsrokah trajanja zdravljenja in začetku kemoterapije po citoreduktivno operaciji. Sleduetsrazu pravijo, da je danes v tej zadevi ne obstaja ena sama mneniya.Schitaetsya, da je minimalna količina obdelani tako, da eliminatsiichuvstvitelnogo tumorja klon 6 tečaji. Značilno je, četrta kemoterapijo lahko doseže največjo protivoopuholevogoeffekta, vključno z normalizacijo in CA-125, nato utrjevanje provodyatsya2 zanko (5, 24).

Poleg tega je v skladu z retrospektivnogoanaliza, daljše zdravljenje če boljše preživetje: pričakovana življenjska doba je 30 in 15 mesecev. provedenii12 s kemoterapijo in 6 (21). Vendar pa doslej še ni potrjena s sodobnimi etidannye naključno poskusov.

Karkoli že je, v vsakem sluchaetrebuetsya individualni pristop. Na primer, če je terapevtski effektnarastaet od tečaja do tečaja, ni bila dosežena popolna regresija z CA125 normalizatsieymarkera do drugega kroga, se je obseg lecheniyamozhet treba razširiti na 8 in celo 10 zdravljenje s toksičnostjo usloviipriemlemoy. Nasprotno, če je terapevtski učinek otsenivaetsyatolko kot stabilizacijo, nato povečati obseg zdravljenja preko 6kursov nepraktično, ker vodi izključno usileniyutoksichnosti. V tem primeru je treba zdravljenje prekiniti pred napredovanjem poyavleniyapriznakov ali takoj nadaljuje z drugim liniihimioterapii.

Monochemotherapy ali kemoterapijo?

Danes, v času uvajanja himioterapiipredpochtenie vedno dati kombinirani način. Leta 1991. na podlagi podatkov iz randomiziranih preskušanj AdvancedOvarian Rak Trialists skupina sklenila prednost pred monoterapiji tsisplatinav kombinaciji v enakih odmerkih (34). To soglasuetsyai z našimi idejami o raku kot heterogeno sistem, ki je različni kloni so lahko občutljivi na različnih citostatikov.

Vendar, če se domneva, da je tumor bolj chuvstvitelnak katera koli posamezna komponenta kombinacije, npr platinovomuproizvodnomu, postane jasno, da druga zdravila vsilu seštevanjem neželeni učinki bi zdravljenje bolj prisili, da zmanjša strupen odmerek najbolj aktivne komponente. V posledniegody to domnevo potrjuje nekaj sravnitelnyhissledovaniyah v katerem monoterapiji z proizvodnyhplatiny, če ne zagotavljajo boljše rezultate zdravljenja, je običajno ni slabše kombinacije citostatikov, obladayav večini primerov, boljše prenašanje. Smo že upominaliissledovanie VG-132, v katerem monoterapiji cisplatina doze100 mg / m² ni slabša od effektivnostikombinatsii "paclitaxel in cisplatina" 135/75 mg / m². Študija-IKONA naključno z izkoristkom v primerjavi monoterapiji 2 bolnikih uchastiem1536 s karboplatinom (AUC 5 ali več) in načinom PAC (50/50/500 mg / m²): Čas do napredovanja (15,5 in 17,0 mesecev, v tem zaporedju) iprodolzhitelnost življenja (33 mesecev v obeh skupinah) suschestvennone različni (10) ... Študija kombinaciji GIGOG rezhimySR in PAC, čeprav je pokazala bistveno boljše neposredstvennyerezultaty, razlike v stopnjah preživetja niso dosegle statisticheskoydostovernosti (tab. 7) /

Tabela 7.
Primerjava učinkovitosti CP in RAS in samostojnem zdravljenju s cisplatinom (35).

* Statistično pomembna razlika

Video: IVF z jajci donor - metoda zdravljenja neplodnosti

Razlike v jakosti odmerkov otdelnyhpreparatov uprave v teh študijah ne omogočajo, da bi okonchatelnyyvyvod mono.

Tako, za indukcijsko kemoterapijo v rakeyaichnikov naslednji načini lahko danes priporoča:

• Cisplatin + ciklofosfamid 75/750 mg / m²1 vsake 3 tedne;
• ciklofosfamid + karboplatin (AUC-5) / 750 mg / m²1 vsake 3 tedne;
• tsislofosfan + doksorubicin + cisplatina 500/50/50 mg / m² 1 vsake 3 tedne;
• cisplatinom in paklitakselom 75/175 mg / m²1 vsake 3 tedne;

v nekaterih kliničnih situacijah se takzhemonorezhimy lahko uporabijo:

• karboplatin (AUC 5-7) 1 vsake 3 tedne;
• cisplatina 100 mg / m² 1 isolator tri tedne ali 50 mg / m² tedensko.

Pravilna izbira režim zdravljenja in soblyudenieosnovnyh načeli kemoterapije danes omogočajo dostichobektivnyh protitumornih učinkov v 70-80% bolnikov z sredneyprodolzhitelnostyu odpust 12 mesecev.

Reference:

1. Mladi RC, Wiaton LA Elleaberg SS, s sod. NEJM 322: 1021,1990.

Video: Rak materničnega vratu - Urologija novega stoletja - prenos 6

2. Trimbos JB, Schueler JA van der Burg M, et al. Rak 67: 597, 1991.

3. Munoz KA, Harlan IC, Trimble EL. Proc ASCO 15: 279, 1996.

4. Petignat P Vajda D Joris F, Obrist R. Proc ASCO 17: 354a, 1998.

5. Tjulandin SA Jajčnikov rak. M:. 1996 63.

6. Neijt JP. ASCO Izobraževalni knjiga 1994, str 214-220.

7. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico ginecologia. Lancet 1987, 2: 323-359.

8. Alberts DS, Zeleno S, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol, 1992,10: 716-720.

9. Swenerton K Jeffrey J. Stuart G, s sod. J Clin Oncol, 1992,10: 718-722.

10. ikono sodelavci. The Lancet, 1998- 352: 1571-1576.

11. Muggia FM, Braly PS, Brady MF. Proc ASCO, 1997- 16: abstr.1257.

12. BOLIS G Favalli G Danesees S, et al. J Clin Oncol, 1997-1915: 1938-1944.

13. A`Hern RP Gore ME. J Clin Oncol, 1995- 13: 726-732.

14. McGuire WP Hoskins WJ, Brady MF, s sod. NEJM, 1996- 334: 1-6.

15. Piccart M, Bertelsen K, Stuart G, s sod. Proc. ASCO, 1997-1916: abstr.1258.

16. Stuart G Bertelsen K, Mangioni C, et al. Proc. ASCO, 1998-1917: Abstr. 1394.

17. Gorbounova V, Khokhlova S Orel N, s sod. Proc ASCO, 2000-Abstr. 1536.

18. Kennedy AW, MarkMan M, Webster KD, s sod. Proc ASCO, 2000, Abstr. 1563.

19. Levin L, Hryniuk W. J Clin Oncol 5: 756, 1987.

20. Levin L Simon R, Hryniuk W, s sod. J Natl Cancer Inst 85: 1732, 1993.

21. Gershenson DM, Mitchell MF, Atkinson N. Gynecol Oncol, 1992-1947: 7-13.

22. Tjulandin SA zbornik "Sodobna terapija tumorjev tendentsiirazvitiya", Moskva, 1997, 66-70.

23. Vermorken J. Zbornik letni konferenci drugega "Sovremennyetendentsii terapije z zdravili tumorjev"Moskva, 1998,85-88.

24. Tjulandin SA Vprašanja Oncology, 1999, 4, 16-20.

25. BOLIS G Colombo N Favalli G, s sod. Proc ASCO, 1992- 11: 225.

26. Omura G Blagoslov J Ehrlich C, et al. Rak, 1986 57: 1725-1730.

27. Omura GA, Bundy BA, Berek JS, s sod. J Clin Oncol 1989- 7: 457-465.

28. Alberts DS, zelena SJ, Hannigan EV, et al. J Clin Oncol 1992-1910: 706-717.

29. Deset Bokkel Huinick WW, van der Burg MEL, van Oosterom AT, et al. Rak Treat Rev 1988- 15 (Suppl B): 9-15.

30. Pater J. Proc ASCO 1990- 9: 155.

31. Edmondson JH, McCormack GM, Wieand HS, et al. J Nat CancerInst 1989- 81: 1500-1504.

32. McGuire WP Hoskins WJ, Brady MF, s sod. Proc ASCO, 1992-1911: 226.

33. Colombo N Pitelli M, Parma G, s sod. Proc ASCO, 1993- 12: 255.

34. Oxford šolski onkologije. Ed. Z M. Peckham, HM Pinedoand U. VERONESI. 1995, vol. 2, 1293-1308.

35. Gruppo Interegionale Cooperativo Oncologico Ginecologia.Lancet, 1987- 2: 353-9.