Hematologija-infuzijske raztopine z lastnostmi kislorodnotransportnymi

V klinični praksi je uporaba krvi substitucijo osoboemesto traja okoljih gazotransportnymisvoystvami, ko je žrtev bolje transfuzija krovezameschayuschegosostava, ne kri. V zdravstvenih ustanovah ezhegodnogospitaliziruyutsya več sto tisoč žrtev travme druge poškodbe, za katere je potrebno zdravljenje perelivanieiskusstvennyh nadomestkov. Dramatično povečalo donorskoykrovi primanjkljaj, možnost širjenja krvno infekcijske bolezni, odpravlja potrebo po določanju krvno skupino in Rh faktor, možnost vzpostavitve industrijske proizvodnje in umetne krvne nadomestke dlitelnogohraneniya določa znachimostproblemy zasnove in oblikujejo krvi ob zamenjavi medija. V nastoyascheevremya bolnišnicah po svetu porabili za transfuzijo kroviokolo 5 milijard. Dolarjev na leto. Predpostavlja se, da je ta znesek vozrastetvdvoe če niso v celoti razviti, shirokodostupnyei varen pred okužbami pomočjo krvnih zamenjamo. Vse katastrofyi vojaški spopadi so povezane z ostrim povečanje potrebnosteyv krvi in ​​okoljih krvi nadomeščanje, tako peredovyestrany svet razvija umetno nosilnega plina.

Kot je prikazano otechestvennayai tuje prakse, večnamenskih akcijsko krvnih nadomestkov "umetno kri" - našli naslednje klinični primeneniepri:

* Akutna krvavitev (travmatične, hemoragične, opekline in infekcijske in strupene udarci), travmatska mozgovoytravme;
* Motnje perifernega obtoka in mikrocirkulacije, sprememb metabolizma tkiva in izmenjavo plinov (gnojnimi septičnih pogojev, cerebrovaskularni insult, maščobna embolija);
* Zaščita darovalcev (predkondicioniranjem donorai prejemnika);
* Uporaba v srčno-pljučne strojev.

Obstajata dve glavni napravleniyasozdaniya umetni nadomestki za prevoz plina, primeneniyav eksperimentalno biologije in medicine. Prvi - na podlagi ispolzovaniyaprirodnyh kislorodoperenosyaschih proteinov - večinoma modifitsirovannogogemoglobina rdečih krvnih celic - so opravili dolgo pot prihodnji razvoj dogodkov in šele zdaj dosegel klinični ispytaniy.V najprej je treba te droge zagotoviti nivo transport plina, sveže pridobljena kri v akutni periodposle izgube krvi za obdobje, ki ni manjša od 10 20 ur, nimajo povrezhdayuschegodeystviya na telesu, imajo dovolj dolg rok trajanja (2-3 let). Do danes, te zahteve priblizhayutsyasleduyuschie drog, ki temelji na spremenjenih gemoblobina: polyhemoglobin razvili "Northfield Leboretoriz" (ZDA), ki že pristupilik oblikovanje velikih proizvodnji prirejena hemoglobina, razviti "Bekster" (ZDA), in ki ga je FDA že odobril za klinicheskihispytaniy- spremenjeni hemoglobin "Gemoksan", Razrabotannyyv Zavod za transfuzijsko hematologijo raziskovalnega središča, zadnja faza eksperimentalnogoizucheniya in biološki testi, kot tudi drog "Gelenpol"Razvit v sodelovanju z RAS IVS RosNIIGiT.

Postopek oblikovanja preparatovna modificiranih hemoglobina, ki temelji na izolaciji gemoglobinaiz krvi eritrocitov čemur večstopenjski himicheskoymodifikatsiey da dobimo prirejeni hemoglobina videgotovoy dozirne oblike v obliki raztopin, in liofilizirovannomsostoyanii.

Prvi korak je izolacija modifitsirovannogogemoglobina pridobitev hemoglobina od darovalca krovi.Protsess sprostitev hemoglobina iz eritrocitov bi morala biti organizovantakim, da ni imel nobenega vpliva na molekuli hemoglobina, ki lahko vodi do konformacijske spremembe in posledično do zmanjšanja njenega funkcionalnega polnotsennosti- sicer pa privoditk razrast metahemoglobin in na dodatno kemično modifikatsiistabilnost molekula zmanjša. Posledično je v krvnem obtoku protsessetsirkulyatsii povečanje metformy ksuschestvennomu povzroči zmanjšanje karakteristik prenos plina. Vmestes hemoglobin treba očistili iz vnutrieritrotsitarnyh komponent in stromalnih nečistoč in drugih sestavin eritrocitne membrane, ki sta obremenljiva za nadaljnje modifikacije in mogutvyzvat neželene učinke ob dajemo krovenosnoeruslo. To se doseže s skrbnim pralni eritrotsitarnoymassy plazemskih proteinov in rdečih krvnih celic hemolizo povezanih pogojev, ki vodijo k minimalni uničenja membrane. Tako kontsentratsiyagemoglobina v končni raztopini mora biti tako visoka kot v območju od 10 - 20 g / l, ki jo narekujejo tako postopek dalneysheymodifikatsii beljakovin in izvajanje potrebnega nadzora testovdlya oceni hemoglobin.
Drug način za dosego cilja, ki ga nekatera podjetja, ki se uporablja, je v uporabi spremenjenih hemoglobina živali itakzhe študirali kot morebitno alternativo zamenjavo krvi. To privlekatelnodlya raziskovalce, saj skoraj nelimitiruemoy dobave surovin, ampak možne povzročitelje bolezni, v tem primeru manj zaznavne, v primerjavi s človeško krvjo. Poleg tega neobhodimootmetit da nadomestilo kri, ki temelji na krvi živali, in lahko ustvari imunski odziv in imajo omejitve pri čiščenju metodahego.

Prvi klinični ispytaniyapokazali možnost uporabe droge naosnove hemoglobina, ekstrahiranih iz človeške krvi. Vendar pa resni problemi ostajajo nerešeni. To je predvsem pobochnyereaktsii uporabljajo spremenjeno hemoglobina. Kot strokovnjaki schitayutnekotorye teh neželenih učinkov, povezanih z obema primesyamiv priprav hemoglobina, kot tudi dejstva, da hemoglobin yavlyaetsyasilnym za vezavo endotoksini. Potem ko je FDA (Food and Drug Administration - ki nadzoruje zafarmpreparatami organizacijo v ZDA) je bil zelo temeljit seznam zahtev, ki jih je treba izpolniti za pridobitev dovoljenja za dalneyshieklinicheskie raziskave na tem področju, se je število podjetij, spremenjeni polipropilen zanimayuschihsyaprodvizheniem hemoglobin drastično zmanjšala. Dark Manj najbližje problemu ustvarjanja "iskusstvennoykrovi" temelji na spremenjenih hemoglobina v naslednjih družbah:"Somatogen" (ZDA) s pripravo rekombinantnega hemoglobina podnapis "Somatogen"Ki je diplomiral iz kliničnih preskušanj, in podjetje"Baxter"Finishes faze kliničnih študijah III preparatomDCLHb (diaspirin premrežen hemoglodin).

Druga smer osnovoykotorogo so sintetični - organski perfluoro povezavi, bistveno razlikuje od prve, saj V tem napravleniine zahteva odvzemom krvi za pridobitev eritrotsitovs naknadno sprostitev hemoglobina. "umetno kri"Dobljeni s perftororganicheskih emulzij so prirodnyhkomponentov, in se uporablja kot surovina spojine po poluchaemyehimicheskim. Ta smer, po mnenju nekaterih strokovnjakov, je bolj obetaven, zato smo se napravleniebolee podrobno preučiti.

Odpiranje perftororganicheskihsoedineny (PFOS) pustimo, da se približajo nekonvencionalno prenosa plina medij način ksozdaniyu primerne za medicinsko biologicheskogoprimeneniya [1-2-4-5-6]. Sposobnost, da se raztopi velike kolichestvogazov in kemične inertnosti PFOS vodil prvo Gollan F. iClark L. Leta 1966 je zamisel o uporabi perftororganicheskihsoedineny kot perfuzijo medij za serdtsakislorodom oskrbe.

Ob koncu 70-ih yaponskayafirma "Green Cross Corporation" Je izdal prvo kommercheskiypreparat "umetno kri" emulzija temelji perftorsoedineniydlya kliničnem preskušanju imenuje "Flyuozol-DA 20%". Z klinicheskomuispolzovaniyu drog, ki temeljijo na perfluoroogljikov emulsiyotnosilis previdno, čeprav je eden od ustanoviteljev "Flyuozol-DA20%" Profesor Naito R. prvi, ki ga doživljajo sami. Ti so posledica somneniyabyli. omenjena prva priprava japonski "Flyuozol-DA 20%"Uporablja se v kliniki leta 1978, je imela številne resne pomanjkljivosti, in sicer: polidisperznih značaja emulzij, ki vpliva na mikrotsirkulyatsiyukrovi- visoke reaktivnosti, ki se kaže v aktiviranju sistemykomplementa- slabo stabilnost emulzije med njegovim skladiščenjem. Situatsiyasuschestvennym spremenilo, ko ameriški issledovatelyamibyli odpraviti nekatere vzroke za nestabilnost emulsiyu novo ustvarjeno perfluoroogljikov pripravo "oxigent", Poluchivshiyodobrenie za klinične poskuse na FDA, ki pa je imela, kakor tudi "Flyuozol-DA 20%", Polidisperzna znak raspredeleniyachastits emulzije in nekaj reaktogenost.

V naši državi, blagodaryausiliyam akademik I.L.Knunyantsa - ustanovitelj nacionalnega shkolyftororganiki, delo na tem področju je bilo izvedenih že od začetka 70-ih godovv Sankt Peterburgu Inštituta za hematologijo in transfuzijsko centralni inštitut za hematologijo in transfuzije krvi. Vendar so bile študije naiboleeintensivnye izvedli na Inštitutu teoreticheskoyi eksperimentalno biofiziko Ruske akademije znanosti v okviru rukovodstvomprofessora FF Beloyartsev, kjer je bila ustanovljena prva otechestvennyypreparat - "Perftoran" - na osnovi perfluoroogljikov emulzij dlyaklinicheskogo vloge [8-9-10-11-12-13]. Medtem ko chtoprogress raziskave "umetno kri" je dostatochnobystro in kliničnih preskušanj perfluoroogljikov emulzij se širi, še vedno obstajajo nekatera nerešena vprašanja.

Nobenega dvoma ni, da je ime "iskusstvennayakrov" mora biti dodeljena v narekovajih zato, ker je emulzija osnoveperftoruglerodov, kot tudi spremenjeni hemoglobin, v polnoymere ne zagotavljajo vse naravno funkcijo krvi. Perftoruglerodnyeemulsii bolj pravilno obravnavati kot funkcijo plazme sgazotransportnoy kot začasno nadomestilo za delno naturalnoykrovi ohranijo pretokom tsirkuliruyuscheykrovi transportnega plina onkotski in osmotski tlak, pH in fizioloških parametrov v nekotoryhdrugih krvavitve, hirurgicheskihvmeshatelstvah in perfuzijo organov. V teh primerih ni združljivost neobhodimostiopredelyat skupina in okužba, ki sposobstvuetprimeneniyu perfluoroogljikov emulzije brez odlašanja v vsakem ekstremalnyhusloviyah. Hkrati možnem znaten prihranek operacijo darovalca krvi, še posebej, ko gre za umetno krovoobrascheniem.Sozdanie temelji na perfluoroogljikov emulzije perfuzije sredpozvolit organizira organ banke je zdaj omejena, ker ni funkcije Kristaloidan rešitev plin prevoza. Primeneniezhe eritrocite v umetnosti je zapletena zaradi njihovega hemolizo vsledstviemehanicheskogo vplivom peristaltičnih črpalk, filtrov, oxygenators, ki vodi v nastanek konglomeratov postepennoblokiruyuschih mikrocirkulacija v organih. Perfluoroogljikov emulsiimogut koristna pri zdravljenju različnih oblik anemije, anaerobnyhinfektsiyah kot tetanusu, če je to potrebno funktsiitransporta O2 okrevanje. V primeru delne zamašitve na krvni sosudovili kraniocerebralna travma z razvojem možganskega edema, malyyrazmer emulzijskih delcev jim omogoči prodreti tkiva in poda ishemizirovannyeuchastki O2.

Študije na nedavnem letpokazyvayut, ki so kemično inertne perfluorocompounds okazyvatneposredstvennoe vpliv na bioloških sistemih, in to ni mogoče razložiti le tehnične poročala s sposobnostjo PFC transportirovatgazy [14-15]. Znano je, da fosfolipidam- imajo PFOS afiniteto do bistvenih sestavin celične membrane [16]. Ta predpolagaetvozmozhnost PFOS hidrofobne interakcije z membrano, s spremembami posleduyuschimikonformatsionnymi njimi [17]. Učinek perfluorirane, prej prikazano v poskusih na dvosloj lipidnyhmembran izoliranih mitohondrijih [14-15], eritrocitov [18] imikrosom [19] kaže to.

Emulzija je slozhnoymnogoparametrovoy sistem PFOC katerega lastnosti so odvisni od njegove komponentov.Tak, npr perfluorirani stabilizator - Proxanol mozhetsam izboljša mikrocirkulacijo, poveča pretok krvi [20], in tudi interakcijo z hidrofobni deli membrannyhbelkov [17]. Poleg tega raziskave izvedene na fragmentahmiokarda pokazale sposobnost proxanol reverzibilno zavirajo kaltsievyytok [21]. Myocardiocytes kalcijevih kanalov so znani igrayutklyuchevuyu vlogo pri napadu. Kaltsievogogomeostaza trajne okvare, se obravnava kot osrednji patogeni povezava ishemije in reperfuzijske poškodbe srca [22].

Sposobnost 20% raztopljenega O2 perftoruglerodnoyemulsiey primerjavi z naravno nedostatochnovelika krvi. Tako lahko 2 g hemoglobina pripisujejo največ 1,38ml O2, 1 g železa dodaja 300ml O2 če tvorjen zakisnoezhelezo [23]. Bistvo kemijske hemoglobina sostoitv sposobnost za pritrditev in cepijo O2 v zelo ozkem diapazoneperepadov tlakom plina v okolju (po vrstnem redu od 0 do 100 mm Hg. Čl.). Če zmogljivost kisika v krvi enaka 18 vol.% Kisika obsega eno litrkrovi več, saj vsebuje klimatska odinlitr. Tako, zaradi hemoglobin, kot če vozdushnayasreda "prenašali" Zaužitje tkiva [23]. Vendar pa reakcijsko hitrost raztapljanja in sproščanja O2 v perftoruglerodahv večkrat višje. kot hemoglobina: Postopek PFOS zavershaetsyaza 14-26 ms, medtem hemoglobina pri pH = 6,8, temperatura 25C vtechenie 200-250 milisekund. Čas raztapljanja in sproščanja CO2 perftoruglerodahtakzhe majhna v primerjavi s hemoglobinom in znaša 8,5 msek.Krayne visoke hitrosti raztapljanja in sproščanja plinov yavlyayutsyaosnovnym stanja, za uporabo kot perfluorirane "iskusstvennoykrovi" [24]. . Tako perfluoroogljikov emulzija s koncentracijo PFOS- približno 10% (ali 20%) ima zmogljivost shranjevanja kisika (pri pO2 - .. 760 mm Hg v) le 7%, kar je skoraj 2,5-krat manjša od emkostpo krvnega O2. . Toda kljub temu prispevajo emulzije PFOS na nalichiisubmikronnyh perfluoroogljikov delcev (tabela 1) v stanju ravnotežja krovotokeskazyvaetsya plina kri tkiva uvelichivayaobschy kisik masni tok vstopa iz krvi v tkiva in uglekislogogaza v nasprotni smeri. To je posledica dejstva, da so skorostotdachi in spajanje O2 in CO2 delcev PFOS ni dejavniki omejujejo prevoz plinov. Majhne količine emulzije infundirati majhno kapaciteto O2 ne more zagotoviti resnične uvelicheniekislorodnoy sposobnost krvi. Bolj popoln ekstrakcija O2 iz eritrotsitnogogemoglobina PFOS v prisotnosti delcev pod enakimi pogoji, je potrebno za bi bilo mogoče doseči, verjetno zaradi večje difuzijo v tkivu. Pravilnost tega povečanja predpolozheniyagovorit relativnega deleža porabe O2 [25].

Tabela 1. mere submikronyhchastits 10ob.% (20%) perfluoroogljikov emulzija.

Podatki nakazujejo vlogo opolozhitelnoy emulzij PFOS elucijskega transporteee na CO2 iz tkiv in pljuč smo dobili v [26]. Tako je bilo ugotovljeno, chtopri daje majhne količine emulzije PFOS skupno soderzhanieSO2 v venski krvi poskusnim živalim je bistveno bolshepo v primerjavi s kontrolno skupino. Ugotovljeno je bilo, da so absolutne kolichestvorastvorennogo PFOS CO2 delci (mmol / l) na ustreznem krvnega rSO2venoznoy 3 redov velikosti pod dano vrednosti summarnoyuglekisloty. Zato je razlika v skupno vsebnost uglekislotymezhdu poskusnih in kontrolnih živali ni mogoče razložiti topnost prostoypovyshennoy CO2, vendar jih je mogoče pripisati prisotnosti v svojem uskorennoydiffuzii nosilcem. Dannogofenomena glavni vzrok je sprememba v skupni prenos mase plinov krovi.Pri skoraj enake vrednosti, ki ustrezajo koeffitsientovdiffuzii O2 in CO2 v perfluorirane in vodo diffuziiKroga konstante (Kd) za te pline perftororganicheskih je faza mnogo večja kot v vodi. Izračuni so pokazali, da je Kd za O2 perftorbutilaminesostavlyaet 4,4.10-4smz O2 / cm / min / bar, ki je veliko več znacheniyaKd v vodnem okolju - 5,3.10-5 cm3 O2 / cm / min / atm.

Osnova za prenos plina v perftoruglerodnoyemulsii "Perftoran"Razvili Inštituta za eksperimentalno biofiziko teoreticheskoyi so perfluorodecalin (PFD) in perftormetitsiklogeksilpiperidin (PFMCP) v razmerju 2: 1 iz vidika izbiri je ključni PFOS sposobnostperftoruglerodov vzdržuje razpršeno stanju in bystrovyvoditsya izloča. Tako PPD - Res ciklični perfluoroogljikov in imajo ciklično strukturo v molekuli spodbuja PFD uskorennomuvyvedeniyu iz telesa (1 mesec). Vendar pa se PFD ni daetstabilnye emulzijo s pomočjo proxanol, tako da smo imeli dobavitnovy perfluoroogljikov PFMCP - druge generacije. PFMCP ima dvetsiklicheskie strukturo, in skupino za dušikov heteroatom CF3 - imennoprisutstvie dušikova heteroatoma in skupine CF3 omogoča poluchatna PFMCP dovolj stabilne emulzije. Uporaba PFD kompozitsiiPFMTsP in zmanjšuje število PFMCP v "perftoran"(Emulzija PFD / PFMCP) 3-krat brez bistveno ogrozili stabilnost v smislu izvalitvi.

Študije so pokazale, chtoposle velike izgube krvi (vsebnost Hb 5-8 g / dl) pri podganah vyzvannoyzaborom krvi iz vratne vene in povrne emulzijo PFD / PFMCP (65-85 ml / kg) ali raztopino proteinov soli (65-90 ml / kg ) soderzhaschimsolevuyu sestavek in 3% albumina, ki se preimuschestvennoperftoruglerodnoy emulzija opazili v številu preživelih živali. Prietom v obeh skupinah med dajanjem emulzije in kontrolnogorastvora delnim dodatnih vzorcev krvi je bila izvedena, tako urovenHb od 1-2 g / dl. Živali med vstavljanjem omenjenega Rastvorova zatem diha kisika (pO2 - 500 mm Hg ..). V opytnoygruppe 30 podgan prejel zamenjati emulsiyuPFOS izgubo krvi, 9 živali preživela. V kontrolni skupini 20 podgan zhivotnyepogibli vse znotraj prve 3 ure., In 8 podgane umrla konec periodavvedeniya izrazite anemije in hipoksijo. V eksperimentalnem gruppe21 podganah umrli v obdobju od 8 do 12 ur., Je bila smrt živali obuslovlenaostrym anemije zaradi množične izgube krvi in ​​nastupivsheycherez 5-6 ur. Po dajanju emulzijskega posttransfuzionnoygipovolemii izgovarja, kot je razvidno iz zelo majhnega števila TsVD.Takim, masivni krvavitev pri podganah lahko delno kompensirovatsyavvedeniem emulzija PFD / PFMCP, kar kaže sposobnost za izvajanje funkcije perftoruglerodnoyemulsii prenosnega ki podtverzhdenoi klinične poskuse.

Vloga perfluoroogljikov emulsiyv dostavo kisika zanemarljiv v primerjavi z rdečih krvnih celic (tabela 2). Vendar je med ishemijo portion kapilare stanovitsyatrudnoprohodimymi za eritrocite (krči, edem). Zato usloviyahznachitelnogo zmanjša število eritrocitov (za velike krvavitve) PFOC emulzijsko vlogo pri prevozu fizično raztopljenega kislorodavozrastaet. V navzočnosti perfluorirani emulzijskih delcev proiskhoditusilenie ekstrakcijo kisika iz krvi. Povečanje massoperenosakisloroda zaradi večje difuzije zaradi več vysokoykonstantoy Krogh difuzijo kisika v primerjavi z PFOS vrtilni mediju. Poleg tega PFOS kopičijo v žilnega endotelija, lahko pospeši transport kisika preko upora difuzijska pregrada, katerega 500-krat večja od plazme.
Zaradi velikosti delcev submikronske (0,03-0,08 mm) emulsiiPFOS sposobne prodreti globoko v ishemično oksigenacijo tkiva obespechivayahoroshuyu vsi deli materiala, saj prodrejo delci emulsiilegko kjerkoli ne more prodreti v rdečih krvnih celic, razmerykotorogo 50-70 krat več. Vse to povečuje uporabno ploschadkapillyarnogo snovni prenos in zagotavlja oskrbo s kisikom-osiromašenega uchastkovtkani z žilje in slaba prekrvavitev.

Tabela 2. Vsaka pokazateligazoperenosa in raztapljanje kisika v / v 10ob.% (20%) PFOC emulzija v odmerku 10 ml / kg.

Prav tako je pomembno imeetvremya perfluoroogljikov emulzije obtok v krvnem obtoku, ki je na naše znanje, ni več kot tri dni. Trajanje odvisno disperzije delcev, površinsko aktivnogoveschestva zajema glasnosti PFOS uvedla emulzije in vidazhivotnogo. Vrednost perfluoroogljikov emulzija krovezamenitelyav tako v veliki meri določena z tsirkulyatsiiemulsii trajanje v krvni obtok. proxanol izločanje Obdobje - površinsko aktivno sredstvo aktivnogoveschestva - emulgator PFOS delci - iz telesa dovolj bystryyprotsess (2-4 ur.), po katerem se sestava dispergirani fazi delcev perfluorirani zamenyaetsyana površinskih proteinov v krvi in ​​fosfolipidyplazmy. Razpolovna doba emulzije iz obtoka sostavlyaetokolo 24 ur. Glavnino perfluorirani legkies izvedeno preko izdihanem zraku in manj časa je ujet makrofagamipecheni in vranico. Stopnja izločanja perfluorirane Organova tkiv je odvisna od tlaka in kritično parni PFOS temperaturyrastvoreniya v heksanu. Tako skupna razdalja telo perftororganicheskihsoedineny uveden v emulzijo PFD / PFMCP po 50-60% nadomestnih krvi živali je 18-24 meseci.

Vsi raziskovalci, izuchavshieharakter distribucijo PFOS, sporazumeta o začasni število kumulyatsiibolshogo od perfluorirani elementov mononuklearnyhfagotsitov sistem, skupno v skoraj vseh organih in tkanyahorganizma. Kot odpravi PFOS iz telesa, prosto perftoruglerodnyhgranulem [27], pride do popolne regeneracije preostale parenhimske elementovbez skleroze.

varnost študija emulsiitipa "Perftoran" ugotovljeno, da je srednja smrtna doza LD 50 sostavlyaet130 ml / kg ali 35,3 g / kg. Za primerjavo, povprečna smrtna dozashiroko uporablja v klinični drog - reopoliglyukina sostavlyaet15,3 g / kg.

Video: Rešitve

Patološka issledovaniyaorganov in tkiv po dajanju emulzije PFD / PFMCP z gistologoanatomicheskim in gistoenzimaticheskim cytochemical analiza pokazala nobenih sprememb priznakovnekroticheskih, pojava tumorjev orožja in podatkovnih rosta.Po morfoloških študij, po 8 mesecih. Ne vyyavlyayutsyapriznaki perfluoroogljikov vsebin v jetrih, kostni mozeg, vranica in druge organe. Rezultati študije o akcijskem vozmozhnomukantserogennomu nedvoumno potrdili odsotnost kancerogenosti emulzije PFD / PFMCP ("Perftoran").

Na podlagi doklinicheskihi klinična preskušanja trenutno v Rusiji razreshenoshirokoe klinično uporabo zdravila "Perftoran" kachestveplazmozamenitelya v odvisnosti plina prometnega kot protivoshokovoei antiishemično sredstvom.

V zadnjih letih, nove aktivizirovalsyapoisk PFC. Ena od glavnih nalog postavlennyhhimikam, je sinteza perfluoroogljikovodike, stabilnih in bystrovyvodyaschihsyaiz organizem sposoben rentgenske žarke. Ena takihpreparatov - emulzija "oxigent"Ki je ustvaril amerikanskoyfirmoy "Alliance" in dovoljene FDA komisije (ZDA), dokler tolkodlya kliničnih preskušanjih. emulzija "oxigent" Sestoji iz novogoperftorugleroda - perfluorooctyl bromida (PFOB). Ta linearni perftorsoedinenies vezana broma, ki vam omogoča, da ustvarite rentgenokontrastnyeemulsii uporablja ne le kot gazoperenosyaschih okoljih, ampak tudi kot diagnostičnih sredstev. Perftoroktilbromidaochen razpolovna doba je majhna in je približno 4 dni. emulzija "oxigent"dovolj koncentriramo: 31 do okoli 52% - vsebnost PFOB, ki mu omogoča, da se raztopi v 17-27% vol kisikovo vyazkaya- 25-30,6 cP, v avtoklavu sterilizirati pri 121 ° C in rumenjaka stabiliziruyuschayasyafosfolipidami [1] ...

Druga ZDA emulzija"adamantan" (20 vol.%) Sestoji iz perftormetiladamantana emulgirovanafosfolipidami in jajčnega rumenjaka. Viskoznost je približno 3 cps, emulzija je odporen na toploto sterilizacijo in vzdržuje stabilnostpri + 4 ° C 1 leto, ko se temperatura dvigne hraneniya- več mesecev. LD50 vrednost 138 ml / kg. Kot lahko ukazyvaetavtor [29], skladiščiti brez zamrzovanja, visoko reologicheskiesvoystva in odsotnosti aktiviranja izboljšanja kakovosti svidetelstvuyutob komplementnega sistema v primerjavi z emulzijami drugih sestavkih (od rezultatov kliničnih raziskavah, ni znano).

Za emulzij dostavo in klassaotnosyatsya novozgrajenih ruski mnogokompanentnye (3, 4-komponenta PFOS), emulzije ("Ftoran-MK"."Ftoran-RK") In koncentriranje nizke emulzije ("Ftoran-5". "2,5-Ftoran"), Smo ustvarili v raziskovalni laboratorij biologicheskogoi fizikalno-kemijske študije PFOS perfluorooctyl, perftermetiltsiklogeksilpiperidina, perfluorodecalin in perftorbutilamina (v različnih razmerjih), emulgiran proxanol-268 za 0,03-0,07mkm povprečno velikostjo delcev z največjim premerom od 0,4 mikronov. Razrabotannyeemulsii je krovozameschayuschimi in rentgenske žarke sredstva ter perfuzijsko in ohranjanje okolja Poleg tega se lahko uporablja v ultrazvočni računalniški tomografiji in kachestvediagnosticheskih medijih.

Znano je, da so lastnosti v veliki meri določena s perftoruglerodnyhemulsy emulgatorjev. Tako je v našem variantahsozdaniya emulzijske Proxanol uporabljajo kot površinsko aktivnogoveschestva. Emulzije, ki proxanol stabilizirani obdržati mnogiepolozhitelnye proxanol lastnosti. Te emulzije melkodispersnyi bolj homogeni kot emulzija fosfolipidov. Študij fosfolipidnyeemulgatory (osnove v tujini pripravki perfluoroogljikov) vsostave perfluoroogljikov emulzije, smo prišli do zaključka, da perftoruglerodnayaemulsiya stabilizirane fosfolipidov ima dve dispersiichastits. Prvi Delci sestoji iz fosfolipida (grobo, ki ima premer do 20 mikronov). Drugi je sestavljen iz PFOS dispersiyachastits obdane s fosfolipidi (globa) .Poetomu, ustvariti submikronske emulzije s fosfolipidi stabilizira, domnevno, ni v celoti rešeno vprašanje. Poleg tega, jajčni rumenjak fosfolipidi otechestvennoeproizvodstvo večinoma slabše zarubezhnymanalogam. Gospodinjski fosfolipidov slabo očiščene kardiotoksichnyi pirogeni, zaradi česar je ustvarjanje problematično sprejemljiva, iz vidika medicinske in biološke uporabo emulzij.

Dvajset let izucheniyaperftoruglerodnyh emulzije na Inštitutu za teoretično in eksperimentalnoybiofiziki akademije znanosti je pokazala, da je ustvarjanje visoko koncentriranih emulzij približuje raztapljanje kisika v krvi, dovolj pryamolineynyypodhod brez nadaljnjih možnostih. Po našem mnenju razredčene emulzije z zmogljivostjo nizko kisika skladiščenje, a nos visoko plin prevoza lastnosti (zaradi velikega ploschadigazoobmena) - najbolj obetaven model nadalje razvitiyaproblemy "umetno kri" ki temelji na perfluoroogljikov emulzij.

Na koncu je treba escheraz poudariti, da so droge ustvarili, ker temelji na perftoruglerodnyhemulsy in spremenjeni hemoglobin le soboyvsego "nepopolna Krvni nadomestni" z nekaj gazotransportnymisvoystvami so bili delno delovati eno od mnogih funktsiykrovi - prenos plina, ki je le del mnogochislennyhi zapletene prometne mehanizmi uredbe, koagulacijo in varstva se izvaja fizično kri.

VIRI

1. Riess J. fluoroogljikove temeljile krvi substitules: Kakšen napredek // J. umetno Organs.1991. V.14. str. 253-258.
2. Chang S., Zimmerman N., Jwamoto N., et al .. Eksperimentalni vitreonsreplacement katera je perfluorotributilamine // Am.J.Ophtalmol. 1987.v.103 str.29-37.
. 3. Honda, K., A. Usubov, Miyazawa M., s sod Umetna kri iz Flyuozola-Da umetnim eritrocite // Biosovmestimost.1993. V.1. Številka 2. s.81-94.
4. Sloviter H., Petkovic M., Ogoshi S., et al. Razpršene fluorochemicalsas nadomestki za eritrocitov v celoti živali // Fed proc.1969. V.28. str. 453 (Abstr. 1099).
5. Clark L., Kaplan S., Becattini F. fiziologija syntheticblood // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1970. V.60. p.757-773.
6. Naito R., Yokoyama K. Izboljšanje perfluorodecalin emulsionwith posebnim poudarkom na vivo stadity, ki ponujajo "Fluosol-DA"// Raziskave perfluorokemikalije v medicino in biologijo. Proc.Symp. April 1977. str.42.
7. Gollan F. Clark L. orgle perfuzija s fluorogljikovih // Physiologist.1966. № 9 p. 191.
8. FF Beloyartsev. Perfluorirani ogljikov biologije in medicine: Coll. - Pushchino, 1980. s.5-21.
9. F.F.Beloyartsev, A.N.Kaydash itd B.I.Islamov kardioplegije emulsiyftoruglerodov kot metoda za zaščito miokarda med operacijo srca .// Biomedicinski vidikih perfluoroogljikov emulzij :. Coll. - Pushchino, 1983. s.116-127.
10. G.R.Ivanitsky, F.F.Beloyartsev. Na razvoj temeljnih raziskav o iprikladnyh "Perfluorirani v biologiji medicine" // Medicinski in biološki vidiki emulsiyperftoruglerodov: Sat-Pushchino, 1983. s.9-38.
11. S.I.Vorobev, G.R.Ivanitsky, Yu.V.Ladilov sod. Perfluorirani Modifikatsiyamembran celice kot možnega mehanizma umensheniyastepeni ishemične poškodbe miokarda. // Dokl. 1988.299. s.228-230.
12. S.I.Vorobev, Yu.V.Ladilov, S.I.Obraztsov, itd Predvaritelnoevvedenie emulzija PFOS -. Antiishemski zaschitymiokarda novo metodo. // Bull. Exp. Biol. Med. 1990. 7. s.19-21 številka.
13. S.I.Vorobev, A.Z.Vasilev, B.I.Islamov et al. Ocenjevanje vozmonostiispolzovaniya perfluoroogljikov emulzija za normothermic perfuziiizolirovannogo srca. // Patofiz. Exp. Ter. 1991 № 6 s.34-36.
14. N.N.Brustovetsky, E.I.Maevsky. Učinek perfluoriran soedineniyna mitohondrije. // perfluoroogljikov biologije in medicine: Coll. - Pushchino, 1980. s.81-85.
15. E.I.Maevsky. Biološki učinki fluoro in perfluoroogljikov Proxanol .// v biologiji in medicini: Coll. - Pushchino, 1980. s.76-81.
16. Geyer R. Pregled krvnih nadomestkov perfluorochemical tipa // Proc. Xht kongres prehrane. Kyoto, 1975. str. 3-19.
17. Willcox M.A., Newman M. Paton B. // Surg. Res. 1980. v.25.p. 349-356.
18. E.A.Koval, E.I.Maevsky. prepustnost kalij in ustoychivosteritrotsitarnyh membrana v stiku s perfluorooglj ikom .// perfluoroogljikov v biologiji in medicini: satelitska Pushchino 1980 s.85-90.
19. V.V.Obraztsov, D.G.Shehtman, G.R.Sologub, et al .. mikrosomalnyhtsitohromov indukcije v jetrih podgan po intravenskem zhivotnymemulsii perfluoroorganic spojin // biokemije. 1985. t.50№ 7 s.1220-1227.
20. Jonoff A.S., Mazorow D.L., Coughlin retenzijski čas, s sod. Modificationof Humani Eruthrocyte Membranska struktura z membransko stabilizatorjev // Am.J. Hematol. 1981. V.10. p.171-179.
21. B.I.Islamov, E.I.Maevsky, S.I.Vorobev et al. Učinek Pawn elektromehanskih par in njihov prispevek k varovanju fluoro ishemiiemulsiyami // list ZSSR akademije medicinskih znanosti. 1987. № 2 s.40-45.
22. Voz D., Carlick P., Humphrey S. "kamen srce": Mechanismsof ishemična kontraktura // J. Mot. Cell Cardiol. 1977 V.9 Suppl.26.
23. K.P.Ivanov. Sodobni problemi dihalne funkcije izmenjave krvi plina v pljučih // Fiziol. revija. 1992 t.78 №.11 s. 11-26.
24. Mitsuno T., Tabuchi S., Ohyanagi M., et al. Vnos in retentionof perfluorochemical vsebina Fluosol-FA (FDA) v humani //Proc.5-th Intern. Symp. na Oxygen-carring koloidni Blood Substitutes.Meinz. 1981.p. marec 220.
25. I.N.Kuznetsova, K.A.Gerbut, L.V.Lyagushkina. Spremembe massoperenosagazov krvi pod hipoksične pogoje med infuzijo perfluorooglj ikom emulzije // Fiziol. revija. 1986 m. LXXII № 2 s.231-238.
26. I.N.Kuznetsova, K.A.Gerbut. Popravljanje fizikalno-himicheskogogomeostaza infuzijo perfluorooglj ikom emulzije za zdravljenje psov // gemorragicheskogoshoka Gematol. Transfuziol. 1987 № 7 s.36-40.
27. A.M.Golubev, F.F.Beloyartsev, A.Z.Vasilev et al. Reakcije zamenjave krvi biologicheskihsistem fluorogljikov emulzij. Moskva, 1993.
28. V.V.Obraztsov, D.G.Shehtman, G.R.Sologub et al. Indukcija mikrosomalnyhtsitohromov pri podganjih jeter po intravenski zhivotnymemulsii perftororganicheskih soedineniny. // biokemijo. 1985 t.50№ 7 s.1220.1227.
29. Moore r.f. Fizika nove sintetične kisika II. //Biomater.Artific. Celice Artific. Organi. 1988 V.16 № 1-3 p.443-445.