Eksperimentalni pristopi za podaljšanje življenja. Vezava proteinskih molekul

Snovi uporabo preprečujejo zamreženje proteinskih molekul

rastejo staranje "Pessimal strukturiranje" molekul beljakovin in nukleinskih kislin, kot enega od vodilnih dejavnikov zorenjem na molekularnem nivoju organizacije življenja je v teoriji zbledela samo-obnove protoplazmi Mountain (1940), Nikitin (1940, 1954), Bulankin in Parin (1962).

Še posebej glede na prečno "premrežljivi" kot molekul beljakovin vodilni dejavnik ontogeny to teorijo razvil Borksten sod. (Bjorksten, 1958, 1971- Bjorksten et al 1962.,), Oeriu sod. (Oeriu, 1962- Oeriu, Oeriu, 1968), Sayneks (Sinex, 1965), La Bella in predsednik gospod Pual G (La Bella, Paul, 1965) - Leonov in Dubin (1966, 1971).

Borksten (Bjorksten, 1958) v modelnih poskusih so odkrili, da lahko več inherentnih telesa metabolitov in anorganskimi snovmi povzročijo zamreženje proteinskih molekul (vključno želatin).

Ti vključujejo acetaldehid, metilgvanidin, a-ketoglutarno kisline, piruvične, citronske, fumarne, jantarne in malonska kislina, tal. E. Oksidativno komponente (trikarboksilne) Krebsov ciklus, baker, železo, magnezij, cink, aluminij in svinec.

Že seznam teh snovi je pokazala, da so - vedno neločljivo metabolizem in sestava komponente krvi, koncentracija, ki se razlikuje malo s starostjo. S tem se zmanjša verjetnost, da je imajo vodilno vlogo v ustreznem starost pessimal združenja proteinskih molekul.

V ta namen je treba dodati, da je zelo odločilno vlogo v regiji ni spontan proces, ki je odvisen le od lastnosti proteinskih molekul, predvsem encimsko gnanega postopku (Nikitin s sod., 1977). Oeriu (Oereu, 1962) sklopljen med glavnimi proteinskih molekul šteje disulfidne mostove in tako priporoča podaljšati življenjsko dobo uporabe metionina in cisteina.

Končno smo Lyavonau in Dubin (1966, 1971), obravnava kot zelo pomemben dejavnik zamreženja proteini prehodnih kovinskih ionov. Zato je njihova priporočila (Dubin, Razumovich 1975) uporabljajo kelatorje kot geroterapii dejavnikov.

Uporaba latirogenov

Posebno mesto v teoriji "Povezovanja" je podan sklic na prevladujoči beljakovin vezivnega tkiva - kolagena (Bohomolec, 1940- Sobol, Marmorston, 1956- Bjorksten, 1958). Za to je zanesljivo določiti starost povečanje prečne vezi (La Bella, Paul, 1965- Piez, 1968- Nikitin et al., 1977).

Številni raziskovalci so zaprosili za odpravo presežnega navzkrižno povezovanje kolagenskih molekul so znane v medicini latirogeny (snovi solzenje intermolekularne kolagenskih vezi). Cohn in č ina (Kohn, Leach, 1967) je bila uporabljena za ta namen v-aminopropionitrile. Ugotovljeno je bilo, da so uporabljene doze zdravila niso povečali preživetje podgan in v prvem letu življenja ireverzibilno inhibira rast živali. Dokler boste dobili pozitiven rezultat z drugim latirogenom - dobro penicilaminu (Comfort et al, 1971).

Ugotovljeno je bilo, le ta penicilamin dajemo 2 tedna v živilu podgan v količini 0,25% po teži, znatno poveča delež topnega kolagena v koži in podkožnega granulom teh živali, ki je v obravnavanem avtorji kot označbo njenega pomanjkljivostmi,. Glavna omejitev pri uporabi latirogenov geroprotektorov je treba obravnavati kot univerzalnosti in brezosebnost njihovih učinkov na vseh vrstah kolagena telesa.

Medtem, ne vsi strukturni tvorba v telesu, ki sodeluje kolagen potrebuje svojo neosebno rahljanje in solubilizacijo. To je razlog, zakaj latirizem - zelo nezaželene motnje v strukturi vezivnega tkiva, manifestacijo patologije namesto fiziologije.

Uporaba kelatorjev (kelirna sredstva)

Uporaba sredstev za kelatiziranje, vezavo prehodne kovine osnovne pessimal v starosti strukturiranje proteina in kompleksov nukleinske kisline je bil prvič predlagan klub in Lyavonau (Dubin, León Dubin 1968-, 1971- Lyavonau, Dubin, 1971). Vendar pa že tudi Borksten (Bjorksten, 1958) in Lansing (Lansing, 1951) so se število kovinskih ionov (ali kalcij) faktorjev za povezovanjem proteinskih molekul.

V zamreženja s sodelovanjem prehodnih kovin lahko tvorita proteinske komplekse s fosfolipidi (Fullington, Hendrichson, 1966), kot tudi ternarnih kompleksov glicina vezavi na serumski albumin s pomočjo cinka (Gurd, Wilcox, 1956). Lansing (Lansing, 1942) poskušal ublažiti učinke na kalcij premreževalnega protoplazme beljakovin proučevanih pričakovana življenjska doba (RV) rotifers se periodično damo v slabem raztopini citrata.

V svojih raziskavah je to privedlo do določene mere svoje življenje. Zelo pogosto v številnih strogih študija je preučevala učinek etilendiamintetraocetna kislina (EDTA) življenjska doba podgan Dubin (1970, 1975). V vseh teh poskusih, z redkimi izjemami, ni bilo prejetih spodbudne rezultate. Nismo dobimo ugoden rezultat in poskusov dubina (1975) z uporabo drugih kelatorja - unitiola (natrijev 2,3-dimerkaptopropansulfonata) in penicilamin (dimetiltsisteina).

Uporaba dejavnikov, ki zmanjšujejo premreževanja proteinskih molekul z disulfidnimi mostički

Priporočila uporabo snovi, ki vsebujejo sulfhidrilne skupine (cistein metyonina et al.) Kot sredstvo za rešuje disulfidne mostove v proteinskih molekulah hyperstructured staranje potisne Constantin ioni Parhon et al. (Parhon s sod., 1961) in zlasti Oeriu (Oeriu, 1962- Oeriu s sod., 1968). V teh študijah za številne laboratorijske živalskega tkiva je pokazala, da narašča s starostjo, nekaj disulfidnih mostov z beljakovinami.

Na podlagi tega Oeriu priporočam bogatijo prehrano starejšega metionina tsisteinomi folne kisline (vitamin B skupine). Predlagal je kompleksno zdravilo imenovano folupetainom. V kasneje delovnem Nikitin et al. (1977) je pokazala, da je povečanje starosti disulfidnih mostov ni značilno za vse skupine tkivnih beljakovin in za vsa tkiva.

Predlaga se, da se povečuje s starostjo in združenje pessimal strukturiranja proteinskih molekul lahko izvaja ne le z disulfidnim povezovati. Vendar pa v teh proteinov, kjer so te zamreženja, ki temelji na strukturi molekul mogoča (hemoglobin, serumski albumin in keratin), lahko kažejo naraščajočo starostjo premreženja disulfidnih mostov.

Poti izpostavljenosti genov in proteinov sintezni aparat celice

Na gostje na tem področju je nedvomno v prihodnosti, bi bilo najbolj plodno in na molekularni ravni organizacije protoplazmi bistveno rešiti problem poskusno podaljšanje življenja in celotno upravljanje razvoja, povezanih s staranjem organizma.

Naloge, ki jih lahko dajo tukaj eksperimentalno gerontologijo, lahko razvrstimo v naslednje skupine:

a) poskusi zaščite (oklop) genomu celice z izkrivljanjem in škodljive procese nukleotida proteosinteza dejavnikov in vplivov (fizikalne in kemijske), ki obdaja intracelularni in ekstracelularno okolja;
b) spodbujanje procesov in encimskih sistemov repariiruyuschih škode zaradi starosti in "dobava" na celicah in tkivih izhodnih materialov za sintezo in popravilo DNA;
c) se lahko pojavijo zaščita genoma med njegovim delovanjem (RNA prepisu) "nosi" pojavov;
d) aktivno poseg v strukturo genoma njene makromolekul strukturo in vključitev v molekul DNA (gen set) novih genov in njihovih kompleksov z namenom, da se "starost razvoj programa" organizem nov spodbujanje »pridrži moč" in podaljševanje značilnosti življenja organizma in znaki skupine. Takšna izpostavljenost se lahko izvede s pomočjo genetskega inženiringa in genske terapije.

Prvi način vpliva na genom celice - njegova zaščita pred škodljivimi vplivi. Eden od najbolj destruktivni strukturo genoma (kromosomska DNA) faktorjev Vilenchik (1976) obravnava toplotno gibanja vodnih molekul. Na žalost, z veliko pozornostjo Vilenchik spremembe (1976), da podaljša življenjsko dobo znižanje telesne temperature 2-3 °, ki bi, po njegovih izračunih, podaljša življenjsko dobo homeotermna živali za 20-25%, iz očitnih razlogov, je malo verjetno, da so pravi aplikacija.

V zvezi z poikilotherms zmanjšanje temperature v nekaterih primerih privedlo do podaljševanja življenja (Vilenchik, 1970, 1976), vendar do sedaj ni jasno, kakšen je njegov mehanizem.

Drugi način vpliva na genom celice - stimulacija procesov in procesov sintezi nukleinskih kislin in proteinov popravila z dodajanjem specifičnih encimov in regulatorjem ter za sintezo izhodnih snovi začne genoma DNA in proteini razvitih intenzivno.

Za nižje organizme (bakterije) naydeyo več kot 10 gene, ki določajo aktivnost popravila encimov (Zasukhina, 1973). Reparacije so razširjene v evkariontskih celicah, čeprav je očitno, njihova učinkovitost je nekoliko manj izrazita kot pri prokariontih.

Prvič koncept pomembno vlogo pri kršitvah popravljalni sposobnosti celic in organizmov kot celota zmanjšati svoje življenje razvil Alexander (Alexander, 1967). Z Cutler (Cutler, 1972) in Vilenchik (1972), ki je vrste pankreatične celice določena z razmerjem hitrosti poškodbe in popravila genoma DNA.

Za več dolgoročnih in kratkoživih vrst sesalcev in Setlou Hart (Hart, Satlaw, 1974) so pokazale, ta odnos eksperimentalno. V procesu popravila genoma DNA celice igrajo ključno vlogo, ki opravlja svoje encime. Ti vključujejo skupine, ki specifično endo- in eksonukleaze, polinukleotidligazy, RNA in DNA polimerazo, in tako naprej. D.

Številne študije so poskušali spodbuditi proizvodnjo teh encimov ali njihovo uvajanje v celico. Nekatere vrste DNA-ASE povezano z repariiruyuschim encime lahko prodrejo v celice sesalcev. Številne študije so pokazale, da imajo lahko nizke odmerke ultravijoličnih in ionizirajočim sevanjem pozitivno vplivati na sintezo DNA in encime jo repariiruyuschih.

Je bila določena stimulacija sinteze DNA v mišičnih celicah so diferencirane vretenčarje. Očitno zaradi povečane sinteze genomske DNA in popravilo je podaljšal življenje nekaterih nižjih živali, ki uporabljajo nizke odmerke ionizirajočega sevanja (glej povzetek :. Vanyushin, Berdyshev, 1977).

V bakterijskih celic z ultravijoličnimi žarki tvorjen (mobilizacija - VN) posebni, tako imenovani sili (SOS) encimsko sistem popravljanja DNA. Naloge tega sistema -, medtem ko odpravlja delitev nabrane v genomu "napak" metodo rekombinacije. V živalskih celicah, ti mehanizmi delujejo predvsem med mejozo in "pravilne" To odpira nove možnosti ultravijolično stimulacijo genetske program staranja tkivne celice (glej povzetek :. Vilenchik, 1976).

Poskusi, da bi spodbudili celotno dejavnost staranja genom celic še niso določeni pomembne rezultate. Eden od načinov take izpostavljenosti je kabina v tkivni kulturi mediju ali živila celostno živalskih organizmih eksogena DNA ali RNA, in njihove posamezne komponente.

Glede tkivnih kultur Berdyshev (1968) z dodatkom heterolognega RNA ugotovljeno tudi poškodbe celic v tkivnih kulturah višjih vretenčarjev in dodajanje celotne jetra RNA fibroblaste v piščančjih zarodkov ni spremembe so opazili v razvoju. Dobimo določeno povečanje preživetja nukleinskih kislin, kadar ga dajemo v miših, podganah in zajcih.

Vendar pa je življenjska doba poskusnih živali, hkrati pa ni bilo raziskano. prikazujejo nekatere nevretenčarjev (Drosophila melanogaster) priprave DNA prispevati k povečanju RV (Berdyshev et al., 1965, 1976- Berdyshev, Karpenchuk, 1977). Nedavno je bilo dokazano (Szabuniewicz, 1977), da se prosta DNA fragmente uveden v organizem živali (Drosophila melanogaster), relativno enostavno vgrajen v genom celic.

Ti podatki storiti, do neke mere verjetno neposredne tožbe, "fragmenti" molekule DNK v trebušni slinavki telesa. Interesa "pomladitev" učinke na CŽS tsentrofenoksina - snov, podobno v molekularno strukturo za avksina rastlin in na nekaterih nevrohormona.

Ugotovljeno je bilo, da tsentrofenoksin zmanjšuje vsebnost možganske nevrone morskih prašičkih lipofuscina ( "staranja pigmenta") in ima pomlajevalni učinek na laboratorijskih živalih in človeškega živčnega sistema (Nandy, 1968). Možno je, da je ta ukrep v veliki meri omejena na aktivacijo nevronov v genomu.

Kontrolne celice genom dejavnost kot sredstvo za ohranjanje popolno prenovo protoplazmi vseh starosti, seveda, je zelo pomembno. V tej smeri, lahko predstavljajo število dovolj močne eksperimentalnih pristopov. V zadnjih letih, pomembno pri aktiviranju procesov razmnoževanja in prevajanja v kromatin celicah namenjata posebno beljakovin dejavnik destabilizacije sekundarno strukturo DNK, z drugimi besedami, "razvozlati" dvojno vijačnico struktura DNK v kromatina (Lee, Dahmus, od leta 1973 Dymshits, Fet, 1977).

Blizu te tožbe ima na jetrih višje vretenčarjev DNA Sinteza rastnega hormona (GH) (Galavina, 1977). Zdi se zelo obetavno za uporabo te dejavnike v določenih obdobjih ontogenesis za geroterapii. Zdi se gotovo, da je celica (zlasti njene citosolu) precej večji nabor posebnih dejavnikov (encimi, celičnih sestavin iz proteinskega sistema sintezni, specifičnih proteinov in gen aktivira r. D.), je koncentracija, ki oslabljen s starostjo.

V zvezi s tem smo raziskovali Bielka et al. (Bielka, Junghan, 1974- Bielka s sod., 1976) po starostnih padec aktiviranje prevod beljakovin na ribosomov v citosol med staranjem. Celice in enostavnejše molekularno strukturo faktorji, ki regulirajo celično genom in aparati aktivnost proteina sintetiziranje.

En sistem lahko poliaminov (Caderera s sod., 1976). Ob negativni naboj, so lahko učinkoviti derepressorami povezovanje histonske pozitivni delci - ne samo strukturna, ampak zatira tudi genomov dejavnike (za pregled glej: Elgin, Weintraub, 1975). Kleynsmit in Stein (Kleinsmith, Stein, 1976) je pokazala posebno aktivacijsko vpliva na transkripcijo genov histonske kromosomske fosfolipidi.

To je - še vedno ena od smeri iskali, regulatorni faktorji celicam genoma dejavnost. Celice Carion ima druge aktivne kontrolne poti in naravo genoma operacije, spreminjajo s starostjo.

To je v nastanejo ontogenetski spremembe ne le v razmerju makromolekul sestavek kromatina DNA v njej in različnih frakcij histonskih in niso histonskih proteinov in zlasti fosfolipidov (Martinenko et al., 1972 in Nikitin s sod., 1976b- Berdyshev, Zhelyabovsky, Klimenko 1972- 1974 , 1975 Klimenko et al., 1975, 1976), vendar pa metiliranje, fosforilacijo in acetiliranjem različnih frakcij kromatina proteinov.

Kot sprememb makromolekul umetnega genoma ali protein, ki veže frakcij (in DNK) kromatina acetil z metilom in fosfatnih skupin imajo pa lahko nedvomno imajo poseben učinek na procese sinteze nukleinske kisline (Georgiev 1973) in proteinov v celici (Elgin Weintraub , 1975 Rubin, Rosen, 1975 Romberg, med letoma 1977 in Vanyushin, Berdyshev, 1977).

Zlasti represivne učinek domneva histones in več frakcij derepressiruyuschee vpliv fosfolipidov v kromatina kompleksa genomu. Doslej je le zelo malo študij s poskusi vplivanja genom celice selektivni učinek izoliranih frakcij proteinov in kromatin stimulacijske procesov metilacije in acetiliranjem in DNK genoma proteinov celic (glej povzetek :. Elgin, Weintraub, 1975 Klimenko, 1975 Nikitin, 1975 Vanyushin , Berdyshev, 1977).

Skoraj noben poskus eksperimentalnih učinkov na fosfolipidov gen kromatin celic in "služiti" genom celic encimskih sistemov. Končno, praktično zelo malo znanega o dejavnikih, ki lahko posebej vplivajo na makromolekularnp spremembe v sestavi genoma in zamenljivosti in aktivacije njegovih komponent v starostni vidik.

Način, kako se učinki tretji na celični genom - je, da jo zaščitimo pred morebitnim uničenjem presežka ( "obrabe") v nukleotidnih in proteosinteza procesov. Ta pristop je bil uporabljen Frolkis (1976) z uporabo injekcij olivomycin geroprotector tako pri laboratorijskih živalih (bele podgane).

Olivomycins smo izvedli intraperitonealno v dozi 50 mg / kg telesne mase v 2 ml solne raztopine na dan pri 1,5 let, v teku 10 dni, pri intervalih 1 mesec. Izkazalo se je, da olivomycin injiciranjem poveča življenjsko dobo skupine poskusnih živali z 15,4% (povprečne življenjske dobe v kontrolni skupini - 30.85 mesecev v eksperimentalnem - 35.62 mesecev). Inhibitorji biosinteze proteinov preprečuje razvoj eksperimentalne ateroskleroze pri starejših kuncih (Frolkis, 1976).

Genski inženiring old

Potencialne aplikacije genskega inženiringa v geroterapii zelo velike in obetavne. Zdi se zelo mamljivo za zamenjavo v starajoči se nosi "pečat starosti" kraj celic genoma primarne strukture izkrivljanja DNK, ki vodi do motenj procesov in proteosinteza nukleotidov v celici in s tem pessimizatsii organizem.

Tako je že od samega začetka je treba opozoriti, da je naloga genskega inženiringa ne more biti primitivni odstranitev ena, "odgovorni za staranje" genov celice. Ta enotni gen, odgovoren za razvoj procesa staranja, je nemogoče predstavljati v celični genom.

Izjema je hipoteza Koshland (Koshland, 1964) na smrtni hormona in gena oziroma začela konec ontogenetski proizvodnjo tega hormona, ki je ugotovil, nima podpore v sodobnem gerontologije. Kot je že pred časom poudaril Mountain (1940) staranje v genomu celice razvijajo več sprememb v eno stopinjo ali drugo, ki zajema vse oblike življenja.

To je to izredno zapletenost in celovitost starostnih sprememb celic genoma določa izjemno težko harmonično strogo ustrezno, kompleksne učinek, ki je potrebna za ponovno vzpostavitev strukturno in funkcionalno staranje uporabnost celic genom. Seveda, to ne izključuje poskusov selektivno uvedbi genskih skupin, popraviti poškodovane gene v starostnem obdobju.

Genski inženiring v gerontologije ima sprednji druge naloge. staranje vključuje ne samo "poslabšanje" v genomu celice, ampak tudi njene zapletene adaptivne spremembe (Frolkis 1970, 1975, 1976). Zato je mogoče predstavljati take iskanja in dejanja na genom v celice, ki bi vključevali "izvajanje" v svojih novih, posebnih "prilagodljiva" kompenzacijskih cistrons.

Končno je mogoče preprečiti iskanje načinov sinteze in uvajanje v takšnem staranja človeškega genoma, prej je imel gene, ki bi povečale, še posebej v času starosti, "varnost funkcionalna moč" telesa.

Zdieľať na sociálnych sieťach:

Príbuzný