GuruHealthInfo.com

Perspektive farmakoterapevtskega revmatične bolezni

Video: Rational Farmakoterapija v Pediatrics delu 1

Kljub velikemu napredku pri zdravljenju revmatičnih bolezni, zdravljenje odvisnosti od drog teh bolezni, je še vedno eden izmed najtežjih odsekov klinične medicine. To je močna spodbuda za razvoj novih zdravil s protivnetnim in imunomodulatorno aktivnost in bolj optimalno zdravljenje teh bolezni (W. P. AREND J.M. Dayer, 1995- J. R. Kalden in B. Manger, 1995- C. Richardson in P. Emery, 1995).

Najpomembnejša skupina zdravil za drog so nedvomno NSAR univerzalni mehanizem delovanja, katerega sinteza COX blokade - bifunkcionalne ključni encim pri regulaciji PG sintezo (poglavje 2). Ta encim je sestavljen iz treh neodvisnih podenot domeno, ki je podoben epidermalni rastni faktor, vezanega na membrane in encimsko domeno za trup.

Posebnega pomena je odkritje več izo oblik COX, ki imajo različne vloge pri regulaciji sinteze PG. COX-1 je strukturni encim pri sintezi PG ureja normalne fiziološke procese, medtem COX-2 izraz, pomnoževanje vplivom vnetnih dražljaji, določa PG sintezo, sprožitev razvoja vnetnih reakcij.

Nedavne študije so pokazale, da so trenutno na voljo NSAID v veliki meri zavira COX-1 aktivnost kot COX-2, ki pomaga razložiti naravo glavnih stranskih učinkov teh zdravil (ulcerozni gastrointestinalne poškodbe, ledvično odpovedjo, in drugi.). Vse skupaj ustvarili teoretično podlago za razvoj novega razreda farmakološko aktivnih snovi, ki imajo sposobnost, da selektivno inhibirajo COX-2, ki so dokazali svojo učinkovitost pri različnih modelih vnetja in nizke ulcerogeni aktivnost.

Zanimivo je, da za razliko od številnih NSAID, ki so derivati ​​karboksilne kisline, najbolj selektivne COX-2 vsebuje v molekuli sulfonamidno skupino. Eden od teh meloksikama drog (Boehringer Ingelheim, Avstrija) že dokonča preskušanj faze III in se je izkazal kot zelo učinkovit in nizko toksične protivnetnega zdravila.

Nazadnje, rezultati farmakološke aktivnosti acetaminofen, ki ima izrazito analgetik in antipiretik, vendar minimalno protivnetno delovanje, kar kaže na obstoj druge izooblike ciklooksigenaze, COX-3, ki uravnava sintezo PG v možganih. Razvoj selektivnih zaviralcev COX-3 bo ustvarilo pogoje za ustvarjanje novih učinkovitih antipiretičnih in analgetičnih zdravil.

Velik dosežek v študiji molekulskih mehanizmov delovanja nesteroidnih protivnetnih zdravil, je prepis tridimenzionalne prostorske strukture COX-1. (D. Picot sod., 1994). Ugotovljeno je bilo, da je območje molekule z ciklooksigenaze aktivnostjo dolg ozek hidrofobno kanal, zgornji del molekule, ki vsebuje tirozin pri položaju 385 in serin na položaju 530. Ugotovljeno je bilo tudi, da nekateri NSAID (npr flurbiprofena) inhibira COX-1 s premestitvijo arachidonate z vrha kanala.

Tako flurbiprofena zaradi karboksilno skupino, presnovimo z argininom pri legi 120, tako postavljajo drugi fenilni obroč v Van der Waalsove kontakti tirozin pri položaju 358. ireverzibilno inhibicijo COX-1 je določena aspirin acetilacija serina pri legi 530. To je hipoteza, da da se v tem ozkem kanalu, obstajajo druga mesta vezave, ki lahko komunicirajo z različnimi nesteroidna protivnetna zdravila.

Očitno je, dešifriranja molekularne mehanizme interakcij med NSAID in encimi arahidonske kaskadi je bistvenega pomena za razvoj dejavnosti novih kemikalij antiprostaglandinovoy. Pomemben dodatni mehanizem določanje protivnetno aktivnostjo NSAID je povezan z učinki na NFkB transkripcijskega faktorja, ki uravnava izražanje genov vnetnih citokinov.

Nekatere prednosti pred drugimi nesteroidnimi protivnetnimi zdravili je nabumeton (SmithKline Beecham, UK), kar je manj verjetno, da bo povzročil razvoj neželenih učinkov. Nabumeton ni kislino, da se adsorbira v tankem črevesu in v nativni obliki ne vpliva na aktivnost COX. Pri vstopu v krvni obtok zdravilo presnavlja v jetrih, da se tvori aktivno snov metoksinaftilatsetilovoy kislino.


Nabumeton pozitivna značilnost je pomanjkanje izločanja žolča in jeter recirkulacije, odpravi možnost biliarne refluksa zdravilne učinkovine v želodcu. Nadalje, v kislih želodčne vsebine nabumeton ostane v ionizirani obliki, ki preprečuje njeno širjenje ter kopičenju v epitelijskih celicah želodčne. Predpostavlja se tudi, da nabumeton veliki meri zavira sintezo COX-2 kot COX-1, ne vpliva na sposobnost trombocitov aggregatsionnuyu ne kaznovani delovanje ledvic.

Drug pristop k zmanjšanju resnosti neželenih učinkih nesteroidnih protivnetnih zdravil, in po možnosti za povečanje njihove protivnetno delovanje, povezano z razvojem kombiniranih pripravkov, ki vsebujejo prostaglandina E1 (misoprostol), ki ima tsitoprotektinoy aktivnost. Trenutno klinično testirali so zdravila, ki vsebujejo misoprostol v kombinaciji z diklofenak (Atrotek, Searle, ZDA) (VA Nasonova sod., 1995) in misoprostol kombinaciji z Naprosyn.

Učinkovita metoda pomožnega vpliva na vnetnega procesa je lokalno zdravljenje z uporabo mazila, kreme in geli, ki vsebujejo NSAID. Še posebej izkazal s kremo "Dolgit" (PRO. MED. CS, Češka), pripravljen na podlagi ibuprofena (VA Nasonova et al., 1995).

Prvič imunomodulatorna zdravila temelji ukrep, ki je inhibicija sinteze proinflamatornih in imunoregulacijskih citokinov, različne oligopeptide Snov, pridobljena s tehnikami genetskega inženiringa in monoklonskih protiteles proti antigenom membrane imunskih celic in vnetnih citokinov se vse bolj uporabljajo v revmatologije V zadnjih letih študija mogoče genska terapija.




ciklosporin A (Sandimmun, Sandoz Pharma, Švica) je najbolj obširno proučevali Med zdravili, ki je bilo uporabljenih za zdravljenje revmatoidnega artritisa, SLE, SSC, Behcetova bolezen, PM / DM in celo Wegenerjeve granulomatoze (poglavje 10). Predpostavlja se tudi, da lahko ciklosporina A s pomemben del kombinirane terapije RA in drugih revmatičnih bolezni (str Tugwell sod., 1994) o. Izrazito imunske aktivnosti ima leflunomid (Behringer Ingelheim, Avstrija), katerega delovanje je povezano z zaviranjem sinteze citokinov.

Študije v kliničnih študijah III so pokazale pozitiven učinkovitost in nizko toksičnost zdravila. Obetavni zdravilo tenidap (za Pfizer, ZDA) - nov razred kemikalij - Oksindoli (EL Nasonov et al., 1994). Poleg antitsiklooksigenaznoy aktivnostjo tenidap inhibira sintezo IL-1, IL-6 in TNF-a, zmanjša koncentracijo beljakovin akutne faze, zavre tvorbo metalo preko hondrocitov.

Obstajajo dokazi, da je v nekaterih primerih lahko tenidap se uporablja samostojno namesto standardnega zdravljenja RA, ki vključuje uporabo kombinacije nesteroidnih protivnetnih zdravil in kakogolibo "osnovna" antirevmatik drog. Glede na edinstven mehanizem delovanja tenidapa je bilo predlagano, da lahko zdravljenje s tem zdravilom je prototip "osnovna" osteoartritis terapijo. Ugotovljeno je bilo tudi, da je zatiranje sintezo vnetnih citokinov podlaga farmakološke aktivnosti zlatih soli, MT in po možnosti sulfasalazinom.

V nadaljevanju so povzete nekatere nove pristope eksperimentalnega zdravljenja revmatičnih bolezni so v fazi predklinične ali eksperimentalne raziskave (GW Duff, 1994- JR Kalden in B. Manger, 1995- WP Arend in JM Dayer, 1995- MP Vincenti et al., 1994- C . Evans in PD Robbins, 1994).

1. "Protivnetno" citokini
  • IF-y
  • TGF-b
  • IL-4
  • IL-10
  • IL-13

Video: X Konferenčni aktualnih temah urologijo in ginekologijo, 2. del

2. topni receptorji citokinov
  • IL-1
  • TNF
  • IL-8

Video: Novikov PV Nove možnosti za zdravljenje dednih bolezni

3. antagonisti citokinskega receptorja
  • naravna antagonist IL-1
  • mutant rekombinantnih citokinov, receptorjev blokiruyushie sootvetstvuyushaya intokinovye
4. Monoklonska protitelesa za citokine
5. avtoantigen peptidi inducirati toleranco (kolagen tipa II)
6. Drugi inhibitorne mehanizme
  • inhibitor interlevkin-1 konvertirajočega encima
  • inhibitor sproščanja citokinov
  • inhibitorja transkripcijo citokinov genov
  • Zaviralci Post-receptorjev
  • Antisense oligonukleotidi dopolnjujejo mRNA vnetnih citokinov
  • induktorji apoptoze
  • inhibitorji angiogeneze
  • selektivni inhibitorji metaloproteinaz
  • inhibitorji dušikove oksidne sintetaze
  • druge nizkomolekularne inhibitorje

Video: Obeti: temelji na dokazih Medicine

Trenutno metode aktivno razvit poseben supresijo vnetnih reakcij, povezanih z uporabo zdravil, ki selektivno inhibirajo sintezo citokinov ali njihove vezave na celične receptorje. Na primer, je nedavno pokazala, da je IL-1 b sintetiziran v citoplazmi v obliki biološko neaktivnega veliki prekurzor, ki se pretvori v aktivno obliko pod vplivom ekstracelularnega poseben encim, znan kot interlevkin-1 konvertaze b.

Ustvarjen kemična spojina (atsiloksimetilketon) zavira aktivnost tega encima in dokazali njegovo učinkovitost pri poskusni model artritisa. Metode genske terapije artritisa (C. Evans, in P. D. Robbins, 1994), v katerem je bila komplementarna DNA antagonist IL-1 receptor v spoja zajec kolena preko adenovirusnega vektorja iz. Perspektivni so bili rezultati pri zdravljenju bolnikov z revmatoidnim artritisom z monoklonskimi protitelesi proti TNF-a.

Nov vidik zdravljenja RA je povezana z nastankom oralnoindutsirovannoy tolerance ni potrebno dodatno antigenov potencialno components sklepnega matrike. Ugotovljeno je bilo, da se eksperimentalni avtoimunski artritis mogoče preprečiti, če se daje neki živali peptidni fragment kolagena tipa II (G. Ku et al., 1993) in ta učinek se posreduje z aktivnim periferni imunosupresijo (H. S. G. Thompson in sod., 1993). Rezultati predhodnih kliničnih raziskavah kažejo, da je oralno dajanje tipa kolagen II RA Pri nekaterih bolnikih razvoj popolno remisijo brez znatnih stranskih učinkov (D. E. Trentham s sod., 1993).

Skupaj z razvojem novih zdravil, ne manj pomembno področje je zagotoviti racionalno shem zdravljenja z uporabo znanih antirevmatična zdravila in še posebej agresivno vedenje kombinirano terapijo "osnovna" droge v zgodnjih fazah bolezni (P. Emery, 1995).

Tako je ob koncu 20. stoletja pri zdravljenju revmatičnih bolezni dosežen očiten napredek in možnost zdravljenjem je nenehno širi. To daje razlog za upanje, da se bo v začetku 21. stoletja zaznamovala odločilni napredek v zdravljenju teh skupnih hudih kroničnih vnetnih bolezni pri ljudeh.

EL Nasonov
Zdieľať na sociálnych sieťach:

Príbuzný