Terapija, srčno popuščanje in dosegli Genetika

povzetek

Napredek v človeškem izucheniigenoma bolj smiselno oceno različnih geneticheskihaspektov na posebne vrste patologije. Članek (v obliki osnovnomv pregledu) so 3 vidik odpoved genska issledovaniypri srca: 1. Vloga genetskih faktorjev, povezanih s patogenezo srčnega popuščanja pred vsegos zlorabo mišic, nevro-endokrine sdvigami.2. Kraj genetskimi motnjami v razvoju razširjene kardiomiopatijo, zlasti družine. 3. Pomen polimorfizma genov razlichnyhfaktorov (ACE, angiotenzinogen, angiotenzina receptorjev, beta-adrenoretseptoryi al.) Pri razvoju in prognozo določenih manifestacij srčnega popuščanja.

Srčno popuščanje in dosežki genetike
V.S.Moiseev
Povzetek

Dosežki v preučevanje človeškega genoma makeincreasingly pomembno vrednotenje različnih genetski aspectsin posebne vrste patologije. Članek predstavlja (za themost dela kot pregled) trije vidiki genetskih raziskav v srčno popuščanje: 1) vlogo genetskih dejavnikov, povezanih s izpada pathogenesisof srca, predvsem motnje v mišicah contractilityand nevroendokrinega changes- 2) kraj genetskih motenj inthe razvoj dilatativna kardiomiopatija, najprej familialone- in 3) pomen genskega polimorfizma in različnih dejavnikov (ACE angiotenzinogena, angiotenzina receptorjev beta-adrenergičnih receptorjev, itd) razvoj nekaterih manifestacij in izpada prognosisof srca.

Srčno popuščanje (HF) je tesno povezan z miokardnim motenj metabolizma vnutriserdechnymii obrobnih hemodinamičnih spremembah, strukturno srčnega perestroykoyv - remodeling (dilatacijskega in hipertrofija) neyroendokrinnyminarusheniyami ki so prvotno adaptivno-kompensatornoeznachenie. Vse te spremembe so pogosto postopno v naravi, kar se odraža v dinamiki srčnega popuščanja ocenjenih pred vsegoklinicheski. V mednarodni praksi, še posebej, če provedeniiinternatsionalnyh poskusi novih zdravil, stadiiSN ocenjevani glede na klasifikacijo klinično diagnozo New York Društvo kardiologov.Imenno faze in njeno dinamiko, kot tudi preživetje bolnikov s pričakovano življenjsko dobo bolj štejejo naiboleevazhnymi meril za ocenjevanje pomembnosti različnih dejavnikov sanjal ( vključno s patogeni in terapevtski), ki pa ne izključuje določeno vrednost, tako imenovano surrogatnyhfaktorov (npr Fra Ktsia javnost).

Tabela 1. kompenzacijski mehanizmi sprožijo minutnega volumna [7]

Genom študije in perspektivyizucheniya SNVesnoy 2000 je bilo več kot dva samostoyatelnyhissledovaniya človeškega genoma, zagotavljajo podatke o strukturi zaporedja DNK pri človeku. V tem primeru je bilo široko ispolzovanysovremennye metodološke možnosti molekularne biologije in genetike, zlasti verižni reakciji s polimerazo (PCR).
Izraz se nanaša na skupino tehnik kotoryeobespechivayut vitro ojačanja (množenje, povečan znesek) nukleinskih kislin. PCR lahko pomnožimo DNA fragmente, povečanje njihovega števila v milijonih roki preko polimerazy.Etot DNA in drugih tehnik molekularne biologije so vedno bolj primenyayutsyav kliničnih pogojih za analizo genotipa, diagnosticiranje bakterijskih infekcij virusnyhi (odkrivanje krvi specifična otrezkovDNK).
Tako, da so dosežki, ki Mogutnov le identificirati ključne genetske mehanizem vozniknoveniyabolezni, in sposobnost, da napoved terapevtske effektalekarstvennoy terapije in stranskih učinkov zdravil,ampak tudi pomaga ustvariti nove in učinkovite načine in metode lecheniya.Uspehi te genetske študije predstavila v številnih pregleda [1-5] in veliko število originalnih člankov.
Zaznana je heterogenost mnogih oblik bolezni, kot so povišan krvni tlak, kardiomiopatije. Svyazs se genetske motnje prikazano v naslednji narusheniyahritma prevodnosti in [3]: podaljševanje intervala QT, družinska polnayapoperechnaya blok, idiopatske atrijske fibrilacije. Ustanovlenyassotsiirovannye genov v številnih drugih bolezni srca. Blizkiepo njihove fenotipske patologije mogutvoznikat z zelo različnimi mehanizmi, predvsem vrezultate različnih genskih mutacij. S pomočjo raziskave vozmozhnostyamgeneticheskih v istih dodeljena nozologicheskihform bolezenskih stanj, ki so bolshihklinicheskih razlike. Tako izoliramo oblika hipertrofično kardiomiopatijo označena z mutacijo v genu različnih kromosomov v chastnostigenah beta miozin, alfa tropomiozin, troponin T. etomustanovleno genetske napake vplivajo na preživetje bolnyhgipertroficheskoy kardiomiopatija [6]. Še posebej, vsaj blagopriyatnymschitaetsya vpliv na prognozo bolnikov z mutacijami gena beta-miozina.Mozhno domnevati, da je posebno zdravljenje predlagal dlyalecheniya obliko bolezni, ne bo učinkovita za drugihform, malo razlikuje od prejšnjega klinicheskimfenotipicheskim na svojih razlogov. To je v veliki meri velja za razvitiyaSN povezano z različnimi vzroki in patogeni faktoramideystvuyuschimi za različne čase in z različno intenzivnostjo.
Tabela 2. dejavniki in mehanizmi obsegajo na progressirovaniidisfunktsii infarkta in preoblikovanje [2]

Video: Kronično srčno popuščanje in njegova biokemični markerji 2013

V bolshinstvesluchaev kroničnega srčnega popuščanja spremlja spremembo v fenotipu rezultatenarusheniya ekspresijo različnih genov ali njihovih mutacij. Izvestnymutatsii en gen, ki vodi do šok srce - aktinu napake genaserdechnogo v določenih oblik kardiomiopatija, peredayuscheysyapo avtosomno dominantna in še nedoločene napake genovhromosom 1, 9 in 3, pri družinskih oblik dilatativna kardiomiopatija [2]. Velikega pomena je sprememba genske ekspresije komponentovsistemy renin-angiotenzin in b-adrenergične receptorje in geni proteinov uchastvuyuschihv uredbe funkcijo in miokardnega strukture.
Spreminjanje funkcije kontraktilnih kardiomiotsitovmozhet posledica bodisi njihove neposredne škode, isti modulacije odziva na različne endogeni biološko aktivnyeveschestva, vključno nevrotransmiterjev, citokini, avtokrin iparakrinnye faktorjev, hormonov. Ko se izraz spreminja CH kakgenov kontraktilnih proteinov iliudlineniya določi stopnja krajšanja srčnih mišičnih vlaken, in faktorji reguliruyuschihobmen energijo, citoskeletnim strukturo, spenjanje vzbujevalno isokrascheniya, b-adrenergicheskoyretseptsii [5].

Video: AT Opravila okviru predavanj o zdravljenju notranjih organov

Tabela 3. nevrohumoralnimi izmeneniyapri CH [7]

Spremembe povzroči povečanje perifernega žilnega upora
Povečana simpatična aktivnost
(Epinefrin, norepinefrin)
Povečani nivoji endotelina
Povečanje raven vazopresina
Povečanje aktivnosti renina in angiotenzina II
Povečanje aktivnosti aldosterona
Povečanje stopnje TNF
Zmanjšanje endotelijsko odvisne vazodilatacije
Zmanjšanje aktivnosti parasimpatikom
Kršitev pressosensitive dejavnost
Povečane vazokonstrikcijskih prostaglandini
Spremembe, ki povzročajo zmanjšanje v periferni
vaskularni upor
Povišane ravni atrijske peptidov in mozgovogonatriyureticheskih
Povečanje ravni dopamina
Povečana aktivnost vazodilatacijskih prostaglandinov
(I2, E2)
Povečanje vazodilatacijske peptidov
(Bradikinin, kalikrein)

Genetski vidiki patogenezaSNDisfunktsiya infarkta, ki vodi do srčne odpovedi, zavisitot dvema skupinama, neodvisno nastavljiva biološkimi dejavniki: škodljivi učinki postopkov prilagajanja in fibroza.Oba komponente so običajno združene v razvoju srčnega popuščanja, bolezni naprimerishemicheskaya srca (KBS) in miokardnega fibroze v prisotnosti agresivno ishemije in hipertrofije infarkt. Toda morda uchastielish enega od njih v napredovanje bolezni.
Glede na lastnosti vnutriserdechnoygemodinamiki prilagodljivih mehanizmov in vzrokov srčnega popuščanja lahko razdelitna tremi skupinami [7]:

• Tlak preobremenitev srca (priarterialnoy hipertenzijo, aortne in mitralne stenoze) -
• Obseg preobremenitev srca (prinedostatochnosti aortne in mitralne) -
• zračna miokardni bolezni (kardiomiopatija, miokarditis, ishemične bolezni srca, in drugi.).

Adaptatsionnyyprotsess srčnega preobremenitve lahko pride na različne načine, ki vključujejo različna genetske programe in mehanizme dopolnitelnyhtranslyatsionnyh. Sprožilci in poti, ki so odgovorni za spremembo genskega izražanja, so lahko različni. Raztezanje srce stenkikamery lahko na isti vrednosti, čeprav receptorji se otvetstvennyeza ni bilo mogoče najti. Lokalne tvorbo hormonov ali peptidovsistemy renin-angiotenzin, endotelina ali dušikovega oksida očitno lahko modulira razteza učinek in v nekaterih primerih opredelyatizmenenie genske ekspresije.
Postopek miokardni hipertrofija dejansko otdelnyhmyshechnyh vlakna lahko homogeno, kot na pomanjkljivosti srca in heterogena, neenakomerna po oblikovanju žarišč nekroze in fibroza.Pri to brez celic, vkjučno fibroblastov, endotelialnyekletki lahko makrofagi razmnožujejo in hipertrofija putemmitoza (myocardiocytes nikoli ne deli, ampak samo hipertrofija). Več genov, vključenih v proces rasti tak kakgeny kodira kanala podenoto kalcij, število vzporednih tehtalno kotoryhrastet infarkta. Spreminjanje genetske ekspressiinachinaetsya običajno uporablja, ko je preobremenitev tlaka kot pri peregruzkeobemom. Pojavi ponovno izražanje genov, vključenih v obdobju plodu v formirovaniiserdtsa: kreatin-kinaza podenota B, 3-podenota natrijevega, kalijevega ATFazy, izomiozin V3, medtem ko se ustrezni"odrasli" oblika (M podenota CK, izomiozin V1 et al.) ostayutsyapodavlennymi.
Obstajajo tudi geni, katerih ekspresija otsutstvuetv obdobje plodu in niso aktivirana v primeru preobremenitve, hipertrofija priori njihovo koncentracijo se zmanjša. Ta retikulum Ca ATFazasarkoplazmaticheskogo in b₁-adrenergične receptorje. Tretja skupina genov je prirejena tako, da je koncentracija snovi v srčni mišici uvelichivaetsya.Eto, npr atrijski natriuretični faktor gen, ekspressiyakotorogo prekatu je vzbujen z mehanskimi peregruzke.Zakonomernosti različne genske ekspresije dinamika ostajajo neyasnymi.Odnako pomembno omeniti, da večina molekulske modifikatsiyna kratkem časovnem intervalu so prilagajanje narave in imajo blagopriyatnoeznachenie in dolgotrajno opazovanje povezana s škodljivimi vplivi, zlasti horo od pojasnjen kalcijevih trenutne dinamike miokarda.
Eden od najbolj pomembnih kompenzacijskih protsessovv srca je miokardni hipertrofija nekaterih kamer. Perehodot kompenzacijske miokardno hipertrofijo odpovedi srca - naravni pojav, pri bolnikih s približno enako vzdolž intensivnostiporazheniem lahko ob različnih časih. Dobre izvestnorazvitie hipertrofična kardiomiopatija Nastalo mutatsiigenov proteini, vključeni v zmanjšanju, kot miozin, tropomiozin, troponin. Komunikacija z morebitno kompenzacijsko hipertrofije perehodomv CH genetskim postopkom, je resnično.
Prilagoditev srca so k nastanku patologicheskimizmeneniyam je značilno strukturno spremembo - remodelirovaniemmiokarda, ki je postala znana predvsem miokardnega infarkta, nato pa v drugih bolezenskih stanj. Vendar molekulyarnayabaza srčna preoblikovanje v različnih državah, je dejal, da so eno in isto, in se bo še naprej velja.
Strukturne beljakovine. Struktura in funktsiyaotdelnyh kardiomiociti proteini, ki sodelujejo v postopkih sokrascheniyai sprostitev, dobro raziskano. To velja za prezhdevsego miozina, ki obsega 2 težka in 4 lahke verige. Tyazhelyhtsepey geni so v 14. kromosomu. Troponin T - regulatorni protein, ki veže troponini J, C tropomiozin in ima ureditev Rolv miofibrilarnih občutljivost za kalcijeve ATFazy.Pri CH sprememb v izražanju miozin lahke verige in troponina Tkorreliruyut s miofibrilarnih aktivnosti ATPaze in skorostyuukorocheniya mišičnih celic. Rezultati študij na miših z CH geneticheskiobuslovlennoy kažejo odločilno vlogo spreminja ekspressiigena miozina težko verigo pri razvoju sistolično disfunkcijo.
Težke verige obstaja v dveh izooblik - a in b. ATPaze aktivnost miozin lahke verige je urejeno, kotoryesuschestvuyut v oblikah atrijska in ventrikularna. MiofibrillyarnayaATFaza tudi urejena troponina T. Pri razvoju CH izmeneniyaekspressii miozin verigo in troponina T taki korelaciji s ATFaznoyaktivnostyu in hitrosti skrajšanju vlaken. Spremembe v kontraktilnosti, tj. hitrost krajšanja mišičnih vlaken, močno zavisitot premiki v izražanju izogenske kodira srčne miozin od A-veriga, ki je tip glavnymkomponentom V1 (hitro izomiozin) do b-verige, ki pripada V3 tipu- izomiozinu počasno. Ta premik sovpada s hitrostjo ukorocheniyamyshechnyh vlaken (skupaj s kalcijevimi trenutne spremembe v srčni mišici) Vendar pa te spremembe, ki se pojavljajo v atriju, ki je povezana s stopnjo hipertrofije in povečanje ustrezne dlyakompensatsii polnjenje prekata in povečala svojo proizvodnjo. Znachenieetih izražanje genov spremembe miozin težkih verig zheludochkahcheloveka ostaja nejasna. Vendar pa na splošno spremeniti ekspressiietih genov je verjetno molekularne osnove sistolicheskoydisfunktsii pri razvoju HF.
Oceniti vlogo genetskih sprememb in takzheih primarni ali sekundarni, je zelo težko. Vendar pa je v vsakem sluchaeizmenenie različnih snovi proteinskega izvora v tsirkuliruyuscheykrovi ali prosto njihovi aktivni akcijskega zaradi izmeneniemekspressii ustreznega gena.
Adrenergične stimulacije in sistolicheskayadisfunktsiya. Med spremembami nevroendokrinih, nablyudayuschihsyapri CH, ima pomembno vlogo adrenergični stimulacija sistemy.Simpaticheskaya živčni sistem sodeluje pri urejanju serdtsai pri zdravih ljudeh, zaradi svoje aktivacija z fizičnega obsega nagruzkeminutny srca lahko poveča 45čas. Z zmanjšanjem srčni učinek pri bolnikih s kronično SNprisposobitelnym mehanizma preraspredelenie toka je, da se v možganih in srcu vzdržujemo pri bolj skoraj normalno raven vysokomi in zmanjšuje (tabela 1). V koži in mišicah. Ta mehanizem se izvaja s pomočjo sistema za aktivacijo simpaticheskoynervnoy in angiotenzina II.
Ko miokardni CH sposobnost odzivanja na mediatorysimpaticheskoy živčnega sistema, zlasti noradrenalina, je vsebina snizhaetsya.Pri naporom takim bolnikom noradrenalinav krvi močno poveča. Hkrati se povečuje izločanje sutochnayaekskretsiya noradrenalina. Istočasno se vsebnost noradrenalinav srčnega tkiva pri bolnikih s srčnim popuščanjem zmanjša, včasih za 10-krat. To ukazyvaetna zmanjšuje vlogo b-adrenergicheskihretseptorov slabitev v srčni mišici.
Ugotovljene nepravilnosti pri prenosu b-adrenergični stimulacija (ki povečujejo chastotui silo miokardnega kontrakcij) na ravni receptorja, adenilattsiklata, protein G. Glavni mehanizem regulacije hitro sokratimostimiokarda sesalcev je aktivacija b-adrenergične receptorje. Ko moten CH peredachainformatsii hrbet adrenergičnega sistema na različnih urovnyah.Naprimer, desenzibilizacijo b₁-adrenergične receptorje so opazili pri različnih kardiomiopatije vključujejo CH in manj izrazita pri ishemičnih motenj kardiomiopatii.Neredko vezavno za mediatorje b-adrenergične receptorje zaradi njihove fosforilirovaniemili skladiščenju. Nekatere od teh in drugih sprememb adrenergicheskoyaktivatsii, očitno, ima prilagodljivo značaj. Kršitev ekspressiigena adenilat ciklaze najti le na davleniemzheludochkov preobremenitve.
Ko CH naravno kažejo povečano soderzhaniekateholaminov plazmo, ki na splošno ustreza miokardialnoydisfunktsii resnosti in resnosti srčnega popuščanja in ima napovedni znachenie.Posledstviem pogosto se to povečanje šteje manj zmanjšanja variabelnostiserdechnogo, kjer Nihanja tako visoko in nizkoychastoty ki označuje sprememb obeh delov vegetativnoynervnoy sistem. Ko se izravna srčna hipertrofija kot pokazanoumenshenie gostoto receptorja b₁-adrenergični in muskarinski M2. Uveljavljeni chtog kodirajo te 2 skupinama receptorje niso aktivirana gemodinamicheskimstressom. Tako obstaja ustrezno zmanjšanje gostote retseptorovi mPHK in proteinov z, vendar se dejansko yavlyaetsyaotnositelnym in gipertrofirovannyhkardiomiotsitov povezana s povečano težo. Razprava o vlogi adrenergeticheskoy stimulacija vprogressirovanii CH je zlasti pomembno v povezavi z rasshiryayuschimsyaispolzovaniem blokatorjev beta v tem patologije. Prikazuje uluchsheniechuvstvitelnosti in povečano ekspresijo beta1 receptorja pod vliyaniemmetaprolola ki kaže na okrevanje prehodne signalas izboljšano miokardni funkcijo. Istočasno, pod vplivom drugogobeta zaviralec karvedilol sprememb v izražanju izboljšanja beta retseptorovi v miokardnim funkcije niso bile dejansko povezan. [8] Odnakopri Ne smemo pozabiti, da karvedilol ima prav alfa blokiruyuschimii antioksidativne lastnosti, ki lahko bistveno povliyatna hemodinamika in prikriva učinek receptorjev beta na delovanje srca.
stimulacija b₁-adrenergicheskihretseptorov jukstaglomerulni aparat ledvic povzroči aktivatsiyusistemy renin-angiotenzin-aldosteronski sistem. Angiotenzin II je vazokonstriktor in povečanje yavlyaetsyamoschnym periferno sosudistoesoprotivlenie. Aldosteron povečuje natrijev reabsorpcijo v ledvicah distalnyhkanaltsah in spodbuja zadrževanje vode. To pojasnjuje znachimostmodulyatsii (predvsem inhibicije) tega sistema z ACE pomoschyuingibitorov in spironolaktona.
Izmenjava kalcija in miokardnega disfunkcijo.So pomembni absorpcijski sarkoplazmaticheskimretikulumom kalcijev spremembe kot tudi faktorji, povezani s sistemsko G-protein adenilattsiklat.Razvitiyu sistolično disfunkcijo renin-angiotenzin spodbujajo spremembe ekspressiigenov proteinov, odgovornih za pretok kalcija v kardiomiocitih, zlasti ureja kalcija sproščanja in absorpcije sarkoplazmaticheskimretikulumom. Povečana medceličnega kalcija kalmodulin odvisna od protein-kinaz kardiomiotsitahoposreduetsya. Opozoriti je treba, da mu dajejo znotrajcelično koncentracijo kalcija skoraj klyuchevoeznachenie zagotoviti kontraktilnost kardiomiocitov in razvitiigipertrofii infarkt. Obstaja veliko nasprotujočih si dokazov o etomuvoprosu. Tako je v dilatativna kardiomiopatija nismo našli gen izmeneniyekspressii retikulum ATPase, phospholamban, rianodin receptorjem kalcijevih kanalov. Vendar pa to ne izključuje ekspressiigenov modifikacije proteinov, vključenih v regulacijo kalcija pomika v CH miokardepri [2].
Drugi vidiki CH. raziskali tudi sleduyuschiefaktory lahko vključeni v razvoj hipertrofije miokardai CH [3]: mehanizmi zaključevanja signali vyzyvayuschihgipertrofiyu miokarda- transkripcijske regulacije razlichnyhsignalov procese v srčni mišici s povečanjem belkovosinteticheskoy funktsii.Ustanovleny izražanje spremembe genov, ki kodirajo natriyureticheskiepeptidy težke verige miozin regulacijskih proteinov sostoyaniekaltsievyh dejavniki kanalov z raznim ione, rastni faktorji, strukturne dejavnike in citoskeletnim vrinjeni Elkov, različni proteini receptorjev.
Identificirali smo veliko dejavnikov, ki so padajoče aktiviruyuschieili hipertrofijo kardiomiocitov. Pozitivni in regulyatoramgipertrofii poti njihovi ukrepi vključujejo: receptor angiotenzina II, povezan z G-proteinom, I-endotelinski receptorski povezana G-protein z drugimi receptorji, povezanih z G-proteina, kardiotrofina-1 geterodimertogo isti receptor. Dejavniki depresivne kardiomiocitne hipertrofije, vključujejo vitamin D, ki deluje preko steroidnyhgormonov jedrske receptor, ATP receptor, povezanega z G proteinom [3]. Ustanovlenryad rastni dejavniki, ki lahko izboljšajo rast sosednjih kletokv miokarda avtokrin sintezo svojega srčnega tkiva. Ta rast insulinopodobnyyfaktor 1, fibroblastov rastnega faktorja, preoblikovanje rostfaktor beta 1. Obstaja nekaj dokazov o obstoju drugih rastnih faktorjev, namenjenih dinamiko različnih komponent miokarda. Vozmozhnonarushenie kontraktilnih delovanje srca z ohranjenimi funktsiiotdelnyh kardiomiocitov. To se zgodi pri menjavi kameryserdtsa tvorita preoblikovanje izhaja iz raztezek kardiomiotsitovi nezadostne preskrbe z energijo za povečanje mišičnega sokrascheniya.K podoben rezultat dobimo za izgubo celične odsek schetestestvennogo apoptozo in nekrozo, na primer, zaradi ishemii.Obychno ti procesi spremljajo hipertrofija preostalih celic, kar lahko vodi izražanje genov ogroža obespechivayuschihsokratitelnuyu funkcijo.
Ko miokardni poškodba vključeni kompensatornyemehanizmy ki aktivira srce in stabiliziruyutkrovoobraschenie za določeno časovno obdobje (tabela. 2). Aktivatsiyaneyrogormonalnyh faktorje, citokine, mehanska napryazheniyastenki infarkt vodi do sprememb v izražanju genov, poterekardiomiotsitov preoblikovanje in srca. Mehanska obremenitev peredaetsyana citoskeletona skozi ionske kanale aktivirane integrinski / adhezije fokalnyekompleksy, dystroglycan kompleks, proizvodno-parakrinnyhfaktorov avtokrino rast in spremembe v dinamiki mikrotubule.
Študija presnove energije v kompensirovannoyi dekompenzirano srčno hipertrofijo tako v poskusih in pri ljudeh je pokazala povečanje izdatkov varčnost energije (vendar je dovolj). Zato je raziskava genetskega ekspressiiprotsessa miokardnega prilagajanje usmerjena preimuschestvennona kontraktilnih proteinov in kalcija, ki sodelujejo pri regulaciji mitohondrijske ane. Prisotnost številnih jedrskih transkripcijski faktor kardiomiocitov, ki zagotavlja raven izražanja nekotoryhgenov in spreminjanje narave spodbud kgipertrofii. Aktiviranje teh dejavnikov s spremembo fosforilirovaniyai defosforilacije lahko pride dobesedno ali preko neskolkosekund minut, kot je bilo ocenjeno s pojavljanjem sootvetstvuyuschihmPHK. Vendar pa lahko ta učinek kratkotrajen, ki nam omogoča, da to tožbo kot dejavnike, ki zagotavljajo hitro prilagajanje. Trenutno ustanovlenobolee 30 genov inducirajo dražljaje miokardni hipertrofije, vključno z geni, ki kodirajo natrijev ureticheskie peptidov s, proteini sarcomeres, rastnih faktorjev in okoli 10 genov, katerih ekspresija podavlyaetsyastimulami hipertrofija, zlasti genov phospholamban, serijo belkovkaltsievyh kanalu et al. [ 3].
Tesna povezanost s srčno popuščanje sokratitelnoyfunktsii nobenega dvoma, kljub temu, Onan lahko pojasni številne manifestacije in sindrom vzorce razvitiyaetogo, kot tudi pomanjkanje učinkovitosti inotropnyhsredstv veliko bolnikov. V zvezi s tem, veliko pozornosti udelyaetsyaneyrogormonalnym kršitve (kot je razvidno iz učinka ingibitorovAPF) in spremembe v delovanju ledvic (tabela 3).
V zadnjem času se predlaga, da CH spremlja hipoksije, povzroči aktivacijo imunskega sistemyi vnetnega odziva [9]. Podporne tej hipotezi sluzhitpovyshenie nivoji citokinov - interlevkin 6 in 8, TNF, topne adhezijske molekule (selektina) pri bolnikih s srčnim tyazhelymporazheniem [9]. Menijo, da lahko majhno povečanje urovnyaprovospalitelnyh citokinov pomembno endoteliyzavisimoyvazodilatatsii in s tem izboljšanje hemodinamskih. TNF-a ima angiogenski učinek, poveča sintezo beljakovin in zmanjšuje njeno razgradnje kardiomiotsitahv v nekaterih eksperimentalnih pogojih, olajša prilagajanje poudariti miokardak.
Ko tlak preobremenitev srca poveča vnutrimiokardialnoenapryazhenie prekat, ki vodijo do miokardnega hipertrofije. Kompensatornayagipertrofiya infarkt serdechnogovybrosa zagotavlja dolgotrajno vzdrževanje na visokem nivoju, tudi kadar fizikalna nagruzke.Odnako zaradi relativnega zmanjšanja koronarnega pretoka krvi večjega povpraševanja srčne mišice s kisikom progressiruyutdistroficheskie sprememb v srčni mišici.
Če volumske preobremenitve precej hitro ustreza proiskhoditrasshirenie srce. Zaradi mehanizmuFranka Starling krepitev kontraktilnost miokarda volokonsootvetstvuet stopnjo raztezanja, ki se pojavi, ko dilatatsiiserdtsa. V razširitvene komor srca pripelje do številnih neyrogumoralnyhsdvigov, poveča volumen krvi in ​​izboljšanje konechnogodiastolicheskogo tlak v levega prekata, ki posleduyuschemvyzyvaet zastoje v pljučih.
V razvoj srčnega popuščanja pripisujejo velik pomen narusheniyudiastolicheskoy srčne funkcije. Zmanjševanje miokardaprivodit skladnosti konechnogodiastolicheskogo povečati pritisk, ki ga je mogoče odkriti v zgodnji stadiiporazheniya srcu, še preden sistolično disfunkcijo. ventrikularna Fibrozmiokarda (povečana vsebnost kolagena) - vazhneyshiyfaktor ogrožena funkcija srce. Klinično-anatomsko kartiranje in eksperimentalnyedannye pri hipertenzivnih podganah kažejo, da izraz fibrozai kolagena v srčni mišici ustreza stopinj tyazhestiSN. Fibroza, odločilno za miokardni togosti in diastolicheskoydisfunktsii uslug kot sistolično disfunkcijo iaritmogennosti. Fibroza je prvo adaptivno protsessompri po miokardnem nekroze, ishemije in miokardnega vnetne protsessahv. kolagen omrežja v srčni mišici je pomembno zarazvoj homogene serdtsai zmanjšanje ohraniti vzporedno organizacijo miofibrile. Razvoj Kollagenovyhvolokon začne v srčni mišici v naslednjem poskusu chasyposle motnje (npr aortno stenozo) .Na njegovega razvoja (kot je prikazano v poskusu) razlichnyegormony igrajo vlogo, kot so kateholamini, aldosterona, angiotenzin II, endotelina [10, 11]. Na primer, aldosteronski med dolgotrajnim infuzijski vyzyvaetne samo hipertrofije, temveč tudi v srčni mišici fibroze ga povysheniyachuvstvitelnosti angiotenzina receptorjev in aktivacijo sistemyendotelina. Možnost zgodnjih sprememb v diastolični študij tudi izvestnaiz bolnikov z visokim krvnim tlakom srcu. Tako klinitsistyvydelyayut ventrikularnih diastolični tri faze: aktivna miokardni sprostitev diastasis ali pasivno njegovo podaljšanje, atrijska sistoli med vremyakotoroy pojavi zheludochkovkrovyu dodatne polnjenje komore. Vendar pa ni mogoče opredeliti glavne faze determinantyetih. Eksperimentalne študije kažejo, da je primarni (če ne edini) dejavnik sprememb togosti prekata ali uprugostimiokarda razvoj fibroze, tj kollagenav miokard [5]. V tem primeru, fibroza ne nujno soprovozhdaetsyabystrym razvoj miokardnega hipertrofijo. bolniki porokamiserdtsa Raziskave so pokazale, da lahko segajo od normalnega dorezko povečala hipertrofija miokardazhestkost ali elastičnost istega razvoja. Očitno je, da genski narava teh genov z delovanjem rasstroystvsvyazana dejavnikov, ki določajo soedinitelnotkannuyustrukturu infarkt, in se razlikuje od genskega defektovpri CH izhaja sistolično disfunkcijo. aktivnogorasslableniya hitrost giblje vzporedno s hitrostjo skrajšanja za študij preskušanje miokardni hipertrofijo in so po svojih neinvazivno merjenje v kliniki vprašljive.
Dilatativna kardiomiopatiyaChastoy vzrok srčnega popuščanja moreta serdechnoymyshtsy označen s primarnim kršitve njegovih metabolnih funkcionalne isokratitelnoy - dilatativna kardiomiopatija (DCM), pri razvoju genetskih motenj, ki daje vse bolsheeznachenie.
Ta patologija razvija s frekvenco 2-8 sluchaevna 100 000 prebivalcev v ZDA in Evropi vsako leto. To ustreza nalichiyupriblizitelno 35 bolnikov na 100 000 prebivalcev [12]. SemeynayaDKMP, tj prenašajo genetsko, je opaziti v 20-30% primerov [13]. Ugotovljeno je bilo, v posebnih družinskih probands issledovaniyahchlenov uporabo ehokardiografijo (pri sobni rassprosechastota družine DCM okoli 7%). V večini sluchaevnasledovanie je avtosomno dominantna karakter identifitsirovany5 različni genetski loci, ki vsebuje gene, otvetstvennyeza pojava bolezni [1], lahko pa je tudi autosomnoretsissivnymi se prilepi na tla in povezan z mitohondrijske DNA.
Opisani dve obliki DCM, spol vezana.Eden od njih (Barth sindrom) razvije v otroštvu, proyavlyaetsyatakzhe nevtropenijo, miopatije, počasna rast, atsiduriey.Bolnye umrejo zgodaj in pogosto - od sepso. Druga oblika voznikaetv bolj zreli starosti (včasih mladi moški) in hitro progressiruetobychno s povečanim CPK, in manj hudo miopatijo. V obeh tipahetoy DCMP geni prepoznavanje mutacijo. Ko je Barth sindrom patološko gen nahaja na dolgem kraku kromosoma X - Xq28.Etot gen je sestavljen iz 11 eksonov in kodira iz G4,5 gruppubelkov "tafazinov"Člani strukturnih proteinov membran.Ustanovleny 4 specifičnih mutacij z uvedbo stop kodonoma in sokrascheniemtranslyatsii beljakovin. Ta mutacija je bila ugotovljena v merev 11 družin [14]. Treba je najti tudi pri bolnikih, endokardialnymfibroelastozom. Druga vrsta DCM dekodiranih J.Towbini et al. [15], ki vzpostavil povezavo z Xp21 lokus distrofina.V Poleg tega je bilo ugotovljeno, da primanjkuje ali nizko soderzhaniebelka distrofinski v srčni mišici pri istih bolnikih, kakor tudi snizhennoesoderzhanie 156kD glikoprotein povezana z distrofinske (-dystroglycan). Številni avtorji uanalogichnyh pacienti dalo točkovne mutacije, ki privodilak kršitve sekvence namesto mišične eksona-intronsoedineniya. Izražanje vseh večjih izooblik mPHK polnostyuotsutstvovala distrofinske v srčni mišici.
Pozneje je bila ugotovljena mutacija distrofinav ekson 9, ki ima za posledico zamenjavo aminokislotytreonina v alanin pri legi 279 proteina, ki modificira strukturudistrofina, kar vodi do kršitve njegove fleksibilnosti in destabilizatsiimyshechnoy membrane. Yoshida et al. (Op. 15) je opisano deletsiyuv ekson 48 v kombinaciji s hudo dilatativna kardiomiopatija in blagim mišično distrofijo.
DCM z avtosomno dominantno dedovanjeTo se pojavlja najpogosteje v 3. desetletju življenja s postopnim srčnega popuščanja iaritmiyami. Družine teh bolnikov preslikan lokusov s 5 lokalizatsieymutatsii v 9q13- q22 in 1q32 in 10q21-Q23 [16]. V poslednemsluchae opazili prolapsa mitralne zaklopke. V bolj pozdnemvozraste bolnike z diagnozo DCM družinska razlichnyminarusheniyami prevodnosti in patologijo v kromosomu 1 in 3p22-P25 [17], 2q31 s patologijo metavinkulina beljakovinami [18], adalina.Krome Poleg tega bolnikov so opazili družinsko kardiomiopatija ki patologiyaassotsiirovalas s tem sistemom, imunoloških motenj, miokarditis. V družini s dilatativna kardiomiopatija z motnjami prevodnosti in patološko myshechnymdefektom lokus je lokalizirana na kromosomu 6q23v področje 3 cm. Spekter mutacij so odkrili pri bolezni Lamina DKMPs prevodnosti in mišično distrofijo [19]. Vozmozhnostmutatsii aktinu geni različnih tipov niso bili najdeni po dilatativna kardiomiopatija in hipertrofična kardiomiopatija [20]. Bolj popolno identifikacijo genov, ki določajo patologijo - v prihodnosti.
Diklorometan z avtonomno-retsissivnym dedovanjeDomnevamo lahko, število družin opisov, vključno yaponskoypopulyatsii. Genetski locus v tem primeru še vedno neznani, vendar ne govorimo o vpletenosti mitohondrijev. Ko obsledovanii118 posameznikov iz 13 družin z DCM ugotovi, da ni posebnega fenotipicheskihpriznakov in avtosomalno dominantno vzorcu dediščine v družini 11 in avtosomnem retsissivny le dve družini [21]. Obstaja nekaj eksperimentalnyhmodeley te patologije pri miših, morskih prašičkih, v kateri zlasti možnost mutacije sarcoglycan gena (transmembrannyyglikoprotein deluje v povezavi s distrofinske).
Mitohondrijska kardiomiopatija.Mitohondrijsko DNA se razlikuje od ima jedrska genomsko DNA v chtoona brez introne (vnosi) effektivnoysistemy zaščitne histones in popravljanja DNA, pogostost njegovega 10-krat večja od stopnje mutacije jedrske DNA. Prisotnost normalno ali mutirovavsheyDNK v istih celic in tkiv v različnih količinah obyasnyaetpotentsialnuyu selektivnosti srčne vpletenosti kliničnih geterogennostbolezni pri posameznikih iz iste družine. Mitohondrijski DNK Mutacije nahodilitakzhe bolnikov s hipertrofično kardiomiopatijo, razvojne vozmozhnostyupozdnego s HF. Večina DCM povezane mutatsiyamimitohondrialnoy DNK, so opisane le v določeni družini. Otdelnyesluchai tem patologije - mitohondrijska kardiomiopatija - povzročila prideystvii strupe kot doksorubicin (adriamicin), zidovidin. Nadaljnje raziskave na tem področju so svyazanys ultrastrukturni in imunocitokemijski študija tkiva biopsijo poluchennyhpri infarkt ali eksplantacijski srca. Tako nahodilipatologiyu mitohondrijske vključki, koncentrični in tubulyarnyekisty, antienzyme zmanjšanje aktivnosti Vendar spetsifichnostetih spremembe opisano familiarne oblikah, ki niso DCM 601 ustanovlena.Iz DCM bolnika s srčnim popuščanjem endomiokardialnoybiopsii 85 zazna spremembe mitohondrije, ki so podobne tistim pri mitohondrijske DNA napake protekavshihs miopatije. Posebna študija molekulska biologiipokazalo da le 19 (23,3%) od 85 nameščenih mitohondrialnoyDNK mutacij, ki se ne pojavljajo v kontroli. Število bylovyshe mutiranim DNA v celicah srca v primerjavi z levkociti. Etihbolnyh srca v primerjavi z drugimi bolniki z DCM vsebnostjo tsitohromoksidazybylo bistveno nižja [22]. Proizvodnja energije v celični zavisitot oksidativne fosforilacije pojavlja v mitohondriyahkletok. Vsaka mitohondrijske vsebuje eno kromosomsko kodirane blagodaryakotoroy veliko število encimov (13 od 69 proteinov, neobhodimyhdlya oksidativnega metabolizma) in RNA, ki je potreben za njihovo translyatsii.Ostalnye encimov, potrebnih za oksidativno fosforilacijo, so kodirana z jedrskimi genov, kromosomi, ki se proizvaja v rezultatebelki obeh jedrskih in mitohondrijski geni transportiruyutsyav mitohondrije.
Razvoj DCM nanaša na tipično klinicheskimproyavleniyam več tako imenovanih mitohondrijskih sindromov vključno Melasa (mitohondrijska miopatija, encefalopatija, molochnokislyyatsidoz in epizodami Podobno kap), MERRF (epilepsija z mioklonusomi draženja rdečih vlaken), KSS - Kearns-Sayre sindrom idefitsit NAD-H koencima Q reduktaze. Opisani so številni delecije itochechnyh mutacij mitohondrijske DNA, pri čemer je naiboleechuvstvitelnye njihove dele, kot posledica sprememb, ki razvivaetsyakak kardiomiopatija in hipertrofična kardiomiopatija. Izbrisi harakternydlya KSS, točkovne mutacije z Melasa in MERRF A3243G in A8344G vtPHK. Lahko pride do več mutacij (8) v odnogobolnogo, je bilo število njih seveda višja kot v kontrolni skupini [23]. Omembe vloga mitohondrialnoyDNK mutacije v razvoju CH, zlasti pri diabetičnih pacientih in premajhne [24].
DCM skupaj z mišično distrofijotam pogosto. To je predvsem Dushena mišična distrofija, Becker mišična distrofija in število ljudi, ki so jim blizu oblike bolezni. Onirazvivayutsya kot posledica mutacij v genu distrofinskem. V tipichnyhsluchayah ta mutacija privede do takih bolnikov 10-11 let, zamyshechnoy psevdogipertrofii šibkosti in nekaj mišične skupine, da se premaknete neobhodimostidlya uporabiti stalni sedež. Ponavadi povyshenuroven ravni CPK MM. Mutacija gena distrofinskem vodi egovyhodu kompleksnih glikoproteinov sarkolemmnymi vključno distroglikan.Naibolee skupno obliko te bolezni, se zdi, da miotonicheskayadistrofiya odraslih z škodo na več organov. Gene njegova kartiruetsyav in 19q13 povezana z miotonin-protein kinaze. Genska bazabolezni: prisotnost kompleksov tri noge povtoryayuschihsyatandemom ali triplet. Resnost bolezni je povezana s številnimi etihpovtoreny. Menijo, da distrofinski in njene komplekse s glikoproteinamiopredelyayutsya genov, ki so odgovorni končno zarazvitie družinskih DCMP beljakovine iz spremembah itsitoskeleta membran.
Tako je najbolj prepričljiva dokazanasvyaz diklorometan mutacije gena distrofinskem. To je eden izmed najbolj krupnyhgenov oseba, ki ima 79 eksonov. Kodiranega proteina - distrofinski nanaša na citoskeleta in 427 kDa, ki jo ima klyuchevuyurol stabilnost membrane in določanje organizacija spetsializatsiyumembrany v skeletnih in srčni mišici. Njegova mutacija opredelyayutrazvitie mišične distrofije in število oblik DCM. Ženske v tem sluchaeDKMP razvije kasneje in napreduje počasneje. Prenos izmenennyhgenov nahaja na kromosom X, odpravlja neposredno nasledovaniepo moško linijo. Identifikacijska številka izbrisa in mutacije v regiji, ki vsebujejo promotor mišice - Prva mišic EXON 2 družin, kar kaže na kritično vrednost za 5 koncu gena ekspressiigena srce. Imunocitokemijski študija antidistrofinovymiantitelami zazna zmanjšanje števila, ampak normalno raspredeleniebelka v skeletnih mišicah, ker ni bila odkrita v srčni mišici [25]. To kaže na odsotnost izražanja vseh večjih izoformmPHK distrofinske v srčni mišici, čeprav jih najdemo v skeletnih mišicah, ki določa možnost izolirana srčne bolezni prietom bolezni.
Prav tako je navedeno kot druge kandidatke genov, citoskeletnim beljakovin otvetstvennyeza celice. Znana Adalin primanjkljaj - glikoprotein povezana z distrofinske pri bolnikih z družinsko dilatativna kardiomiopatija s miopatija in metavinkulina [17].
Pri obravnavanju možnih kandidatnih genih otvetstvennyhza pojav DCM, pozoren na displazija retseptorovili transkripcijski faktor metaloproteinaz matriksa morfologicheskiepriznaki fibrilarnega bolezni kolagena v [1].
Vendar pa je ocena vloge genetskih dejavnikov v razvitiisemeynoy DCM povzroča težave, zlasti v določenem klinicheskihnablyudeniyah. B.Maisch [26] podvomila, da je ta patologija vedno geneticheskiyharakter, ki je bila potrjena z njimi na posamezni klinični primerah.E.Arbustini [22], razpravlja naravo bolezni pri bolnikih z sochetannymporazheniem srca in mišic, predlagali samo vozmozhnostisovershenno DCM pojav v takih primerih (glede miopatije genetskega izvora) vzdolž svozmozhnostyu DCM kot prvi znak srčne mišice zabolevaniya.V CH Ruske populaciji pacientov, ki so posledica ne-familiarno miokardnega miokardai TH DCM zazna patologije distrofinskem gena in aktina [27]. R.Surber sod. [28] Našli pri bolnikih z dilatativna kardiomiopatija ali miokarditomznachitelno več kot v kontrolnih mutacije gena opredelyayuschegorazvitie dedna hemokromatoza z zamenjavo cistein tirozinv položaja 282 proteina, kjer je mutacija predhodno ugotovljeno takzheu bolnikov z miokardnim infarktom in cerebrovaskularno bolezn.Po navidezno v takih primerih ni mogoče razpravljati razvojnih gemohromatozas vplivajo na srce, in del tega gena v razvoj kardio-sosudistoypatologii drugače.
Tako je vloga genetskih mutacij, seveda, bi bilo treba razpravljati in raziskati z DCM, ampak narava ihmozhet močno razlikujejo ne le v različnih populacijah, Noi družine, vloga zunanjih dejavnikov, ki povzročajo te spremembe ostaja nejasna.
CH je pomembna manifestacija aritmogennoypravozheludochkovoy kardiomiopatija. Njena kombinaciji z nekaj značilnosti palmoplantarnoykeratodermiey in las (Naxos sindroma) povezana s spremembami v kromosomu 17q21, kjer kodiruetsyagen plakoglobina, kjer obstaja poseben izbris [29]. Ni isklyuchaetsyageneticheskaya heterogenost te bolezni z mutacijami genovv kromosom 14q23-Q24, 14q12-q22, 1q42-Q43 [30].

Genetski polimorfizem in farmakogenetikaSNFarmakogenetika cilj izucheniegeneticheskih vidike učinkovitosti in varnosti za bolnika lekarstv.Reaktsiya zdravilo lahko odvisna od genetskih značilnosti (alel), ki določajo naslednje dejavnike:
- absorpcijo zdravila,
- njena distribucija,
- njegov metabolizem,
- njegova ločitev od telesa,
- njegova koncentracija v tarčnem organu,
- število receptorjev in značilnostiv tkivih.
Genetics napredek omogočajo profiliranje znachimostetih variabilne faktorje. V tem primeru, je morda možno zaraneevydelit bolniki, ki so dobro ali slabo reagirovatna primerno zdravilo. Obstajajo tudi primere v kotoryhreaktsiya za zdravljenje odvisnosti od drog je povezana z enim gena, ki določa primarno farmakološkega učinka. Tako je pri bolnikih Učinek pravastatinau s koronarno aterosklerozo povezano s protein polimorfizmomgena definira holesterola esterifikacije. Prevozniki dveh alelov B1 najbolj znamenito vyrazhennyyblagopriyatny učinek pravastatin.
Izvajanje rezultatov v praksi genomnyhproektov daje na razpolago širši oceno genetske polimorfizmau posameznih bolnikov. Polimorfizma posameznih nukleotidov (single nucleotidepolymorphism - SNP - izrazita SNIP) pogosto vstrechaetsyav genoma (ena SNIP pojavi v so bile ugotovljene na vsakih 1000 bp osnovaniy.Polimorfizm tisoče genov map kot genovmozhet se uporablja za odkrivanje alelov razvitiyarazlichnyh pomembno za bolezni in odziv bolnika. lechenie.V določenem trenutku napreduje v klinični genetiki svyazyvayuts alelov sproščanjem (različice) različnih genov, njihove obveznice odkrivanje ocena chastotyi z nekaterimi alelov Fenaughty ipicheskimi proyavleniyamis poskus, da prepoznajo prognostičnih kazalcev. Get Data polimorfizma genov dejavnikov, ki igrajo vlogo pri patogenezeSN. To predvsem genskih polimorfizmov renin-angiotenzinovoysistemy dejavnikov, zlasti polimorfizma ACE gena (I / D).
Posamezniki z DD genotipa ACE riskrazvitiya imajo povišano miokardni infarkt in ishemične kardiomiopatije, in morda dilatativna kardiomiopatija. Hkrati genotipa upadu glomerularne hipertenzije je filtratsiipri višje od ostalih genotipih. Prepričljiv dokaz prizadetosti ACE geneticheskogopolimorfizma reševalnih CH ingibitorovAPF učinek in so prejeli [31, 32]. Polimorfizma gena angiotenzinogenaII tipa 1 (SS genotip) v kombinaciji z DD genotipom APFokazali neželenega učinka na preživetje bolnikov CH techenie7 letih [33].
Strukturna in funkcionalna parametri levogozheludochka (enddiastolic volumen levega prekata, indeksmassy levega prekata, skupni periferni upor, iztisni delež in drugi indeksi kontraktilnosti) pri bolnikih perenesshihinfarkt infarkta in trpi srčnega popuščanja, so bili nekoliko slabši (v razlichnoystepeni iz različnih kazalnikov) v prisotnosti genotip DD comparisonwith druge genotipov (DI, II). Daljši (leto) zdravljenje bolnikov perindopril etihbolnyh ACE inhibitor z genotipom dd, v primerjavi z drugimi genotipih ugotovljeno izrazitejše uvelicheniefraktsii izmet, zmanjšanje NSO [34, 35]. V.A.Almazov et al. [36] Našli smo nobene povezave genetskih polimorfizmov PAC (genyAPF, angiotenzinogena in angiotenzina II) razvitiemgipertrofii levega prekata vendar ugotovi ACE DDgenotipa povezavo z oslabljenim diastoličnim funkcijo. [37] C.Schanwell opozoriti pri bolnikih s kronično pochechnoynedostatochnostyu po transplantaciji ledvic, ki imajo več vyrazhennoygipertrofii levega prekata in njegove povratne razvoj na nalichiiDD ACE genotip z manj hudo hipertrofijo in otsutstviiee dinamike v primeru ACE genotipa II.
V študiji genskega polimorfizma b₁, b₂, b₃-adrenergicheskihretseptorov pri bolnikih s hudim srčnim popuščanjem, našel dva nova genske mutacijeb₁-Receptorji odnaiz so povezane z označenim izboljšanje 5 let vyzhivaemostibolnyh z [38]. Morda je zmanjšanje občutljivosti adrenoretseptorovobyasnyaet to povezavo. Druga študija je pokazala, polimorfizem neblagopriyatnoevliyanie b₂-adrenergične receptorje na fizicheskoynagruzki prenašajo srčnega popuščanja [39].
Razvoj genetike in genomike novyezadachi dal vse raziskovalce, ki se pogosto čaka nas razocharovaniyai istem času je prišlo do novih možnosti. Torej, veliki nadezhdysvyazyvalis novo A2 alel gena MF / IIIa trombocitov glikoproteina, ki je bila prvič odkrita v drsalec S.Grinkova, vnezapnoumershego v mladosti s hudo obstruktivno koronarno boleznijo (s skupni dejavniki tveganja je otsutstviiu). Vendar je alel dalneyshemetot pogosto odkrijejo pri bolnikih s hudo boleznijo koronarnih arterij (npr, odsotna v japonski populaciji), in njegova vrednost v tem patologiiostaetsya nejasno. Našli smo ta alel z bistveno bolsheychastotoy bolnikov s pljučno embolijo (čeprav vnebolshoy bolnikov).
Poskusi genska terapija v CH eksperimentes intrakoronarno upravo kinaze gena b-adrenergične receptorje, kar poudariti znatno izboljšanje v funkcioniranju levega prekata [40]. T.Kawada sod. [41] dokazana eksperimentalno vozmozhnostmorfologicheskogo in funkcionalno okrevanje miokardnega prinalichii DCM in dajemo skupaj z vektorjem - rekombinantni adenovirusomgena kodiranje delta-sarcoglycan.
Pozornost je treba nameniti za genski razlichiyav različnih populacij, vključno z verjetnim razlike polimorfizmanekotoryh genov. Tako je v našem oddelku (P.P.Ogurtsov) pokazanysuschestvennye genski polimorfizem alkohol dehidrogenaze razlike v primerjavi z enakim gena polimorfizma v ZapadnoyEvropy državah prebivalstva (v literaturi). Pomen genski polimorfizem APFdovolno dolgo v dvomu v kardiovaskularni zabolevaniyahv v veliki meri posledica dejstva, da nasprotujoča si poročila bylipolucheny v različnih populacijah.

ZaklyuchenieZnachitelnye napredek genetike, človeški genom rasshifrovkastruktury dovoljeno progressav doseči boljše razumevanje narave in mehanizem nastanka bolezni srca, kot hipertrofično kardiomiopatijo in takzheDKMP v zadnjih letih. Izolacija družinska kardiomiopatija in nekaterih njenih oblik, nasleduemyhpo ob različnih načel in klinične značilnosti, sochetaloss dekodiranje nekaj genetskih mehanizmov. Več boleevazhnym morala priznati napredek genetske raziskave mehanizmovrazvitiya CH. V tej študiji genskega polimorfizma številnih dejavnikov, ki igrajo pomembno vlogo pri odpovedi srca, je lahko koristna v bližnji prihodnosti, kar kaže na verjetno prognozo, pomaga določiti označbe dlyaotdelnyh drog. Neverjetno vlogo vrednotenje polimorfizem 1-2 Gauguin: najverjetneje imajo vrednost polimorfizmatselogo pojasnitev dejavnikov genov, katerih vrednost ustanovleno.Po našem mnenju, ne izključuje vloge nekaterih značilna faktorovv različnih populacijah. Doslej je le malo pozornosti razvoju geneticheskierazlichiya sistoličnega in diastoličnega disfunktsii.Nesomnenno, razvoja fibroze, določanje diastolični disfunkcije, ima drugačno genetsko osnovo, s spreminjanjem genov soedinitelnotkannyhkletok stromalnega miokarda določena. V prihodnosti, lahko govorimo o napravlennoyregulyatsii izražanje genov, ki določajo proces razvoja. Uzhev bližnji prihodnosti lahko upamo na uspešno peresadkugenov, katerih cilj je spremeniti ne samo napredovanje srčnega popuščanja, vendar ga obratnymrazvitiem.
Obstaja veliko dokazov kaže, da kardiomiotsitahv odziv na različne hormonske in mehansko, se lahko aktivira fiziologicheskiestimuly nekaterih sklopov genov, ki vedetk spremembo celic fenotipa, zlasti povečanje njihove velikosti, mehanske motnje funkcije. Na začetku bi lahko te spremembe bytchastyu proces prilagajanja, vendar kasneje pride neprilagojenost.
Če povzamemo značilnosti molekularne in kletochnoybiologii hipertrofije in srčne odpovedi, J.Hunter [3] piše:"Kardiomiociti je predvideno več signaliziruyuschihkaskadov komplekse, da preoblikovanje teh različnih elementov v opredelennyeotvety- tudi mogoče odstraniti posameznih signalnih poti, ki vodijo do pojava nekaterih fenotipskih lastnosti. Vazhnonauchitsya določiti, katere filter faktorjev ali poti obespechivaettot fenotip za obdobje od začetka hipertrofija miokardado pojavu očitne srčnega popuščanja. To postaja boleeochevidnym da za srčno popuščanje v veliki meri predstavlyaetv srca problem rasti in morfogenezi z vozniknoveniemmorfogennoy oblika opredelitvi klinični potek in izid bolezni določenem pacientu. Obravnava teh vprašanj provoditsyapo analogiji z dejanskim procesom cardiogenesis, v katerem se lahko osobyesignaliziruyuschie pot opredeli drugačen fenotip in aktiviranje čas zavisyaschiyot proces mesto. Morda pozvolitrassmatrivat sindrom srčnega popuščanja kot niz progressiruyuschihi morebitnih prekrivajočih se fazah. Reakcija zheludochkovna hemodinamičnega obremenitvi, to lahko rassmatrivatsyav 4 faze: začetek, kopičenje sprememb, njihova stabilizatsiyai dekompenzacijo. Vzpostavitev nove molekularne terapevtske podhodovbudet odvisna od pojasnjevanje vloge različnih dejavnikov in signaliziruyuschihputey ki določajo prehod iz ene stopnje v drugo. Vyyasnenieetih bil oblikovati načine zdravljenja, vključno z novim farmakologicheskiesredstva in metodami genske terapije, za zagotovitev kompensatsiyui regresije bolezenskih oblik hipertrofije. Patologicheskoygipertrofii inhibicija je mogoče doseči z uporabo Gaq- odvisne antagonistovretseptorov (zlasti angiotenzina II, endotelin-1, prostaglandini) .Usilenie fiziološko hipertrofija bomo dosegli z rastjo pomoschyufaktorov. Krepitev kontraktilnost srca, morda odpravo zaviranja budetobespecheno nekotoryhATFaz kinaze in receptorji, povezani z G-proteinom. Nedostatokenergii za zmanjšanje je mogoče odpraviti z angiogennyhfaktorov rast. Ni izključena uporaba zaviralcev apoptoza.Po očitno reshayuschieuspehi je treba zagotoviti v naslednjem desetletju to smer kardiologijo".
Reference:
1. Bachinski L., Roberts R. Vzroki DilatedCardiomyopathy. Kardiologija klinike. 1998- 16 (4): 603-10.
2. Bristow M. Zakaj se miokard ne? Insights iz osnovne znanosti. Lancet1998- 352: 8-14.
3. Hunter J., Chien K., Grace A. molekularni andcellular biologiji hipertrofija srca in odpovedi. V: Molecularbasis kardiovaskularnih bolezni. Ed. Chien K. Saunders, 1999-211-250.
4. Mestroni L., Roka C, Vatta M. s sod. Advancesin molekularna genetika dilatativna kardiomiopatija. Kardiologija Clinics1998- 16 (4): 611-21.
5. Swynghedauw B. molekularna biologija srčno popuščanje. V: Napredek v kardiomiopatije. Eds. Camerini F., GavazziA., De Maria R. 1998- 147-59.
6. Seidman C, Seidman J. molekulsko geneticsof podedovali kardiomiopatije. V Chien K. (izd) Molekulska basisof bolezni srca in ožilja. Saunders Co 1999- 251-63.
7. Schlant R., Sonnenblick A. Pathophysiologyof odpoved srca. V: Hurst`s srca. Ed. Alexander R. et al.McGraw-Hill, 1998- 687.
8. Packer M., Bristow M. Cohn J. s sod. Theeffect karvedilola o obolevnosti in smrtnosti pri bolnikih withchronic srčnega popuščanja. N Engl J Med 1996- 334: 1349-1354.
9. Hasper D. et al. Sistemski vnetje stacionarno zdravljenje s srčnim popuščanjem. Eur Heart J 1998- 19: 761-5.
10. Cohn J. s sod. Plazma norepenephrine asa vodnik za prognozo pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem. NEngl J. Med 1984- 311: 819-23.
11. Cowburn P., Cleland J. Komajda M. Riskstratification v kronično srčno popuščanje Eur Heart J 1998- 19: 696-703.
12. Manolio T., Baughman K., Rodenheffer R.et al. Razširjenost in Etiologija dilatativna kardiomiopatija. AMJ Cardiol 1992- 69: 1458-1466.
13. Gregori D., Roka C, di Lenarda C. et al.Estimating frekvenco familiarno dilatativna kardiomiopatija. Circulation1996- 94: 1-6.
14. D`Adamo P., Fassone L. Gedeon A. et al.The X-vezan gen G4,5 je responcible za različne infantiledilated kardiomiopatije. Am J Hm Genet 1997- 61: 862-7.
15. Towbin J. Bowles K., Ortiz-Lopez R. et al. Genetsko Podlaga za dilatativna kardiomiopatija. V: Napredek v Cardiomyopathies.Eds Camerini F., Gavazzi A., De Maria R. Springer. 1998- 89-96.
16. Bowles K., Gajarski R. Porter P. et al.Gene vzporejanje familiarna avtosomnem prevladujočega DCMP do chromosome10q21-23. J Clin Invest 1996- 98: 1355-1360.
17. Olson T., Keating M. preslikavo cardiomyopathylocus na kromosomu 3p22-P25. J Clin Invest 1996- 97: 528-32.
18. Maeda M. Nosilec E., Lowes B. s sod. DCMPassociated s pomanjkanjem tega citosceletal beljakovin metavinculin.Circulation 1997- 95: 17-20.
19. Bonne G., Muchir A. Spekter mutationsin laminina A / C gena, ki je vpletena v novo obliko DCMP z conductiondefects in mišično distrofijo. Kroženje 1999- 100 (18): 255.
20. Olson T., Doan T. hipertrofična in dilatedCMP so posledica mutacije v srčno gena aktina. Circulation1999- 100 (18): 3256.
21. Arbustini E., Diegoli M. PILOTTO A. et al. Mitohondrijski mutacije DNK in CMP. V Advances in cardiomyopathies.Eds Camerini F et al. Springer 1997- 117-127.
22. Ruppert V., Maisch B. mitohondrijsko-DNAmutations v bolniki s DCMP. Eur J srčno popuščanje 1999- 1 (1): 16.
23. Obayashi T., Tsuji K., Tanaka A. et al.Mitochondrial DNK mutacije kot vzrok srčnega popuščanja. Eur JHeart Neuspeh 1999- 1 (1): 72.
24. Muntoni F. Wilson L., Marrosu M. et al.A mutatio v distrofinskem genu selektivno vplivajo dystrophinexpression v srcu. J Clin Invest 1995- 96: 693-9.
25. Maisch B. Je familial kardiomiopatija vedno genetska? 22 Congressof Evropsko združenje kardiologov 2000- 28. avgust Amsterdam.
26. Mangin L., Charron P., Tesson F. FamilialDCMP: klinične značilnosti v francoskih družin. Eur J Heart Failure1999- 1: 353-61.
27. Tereshchenko SN, Jaiani NA Mareev VJ in sod. Učinek aktina in distrofinske genov na razvoj srčnega popuščanja pri bolnyhinfarktom infarkta in kardiomiopatije. Srčno popuščanje 2000- 1 (1): 18-20.
28. Surber R., Sigusch H., Reinhardt D. et al.Idiopathic dilatativna kardiomiopatija: takosociationwith dednega gena haemochromatosis. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl avgust ..): 934.
29. McKoy G., Protonotarius N., Crossby A., McKenna W. et al. Identifikacija izbrisa v plakoglobinin aritmični desni prekata kardiomiopatijo z ceratoderma (Naxos bolezni). Lancet 2000- 355: 2119-24.
30. Basson C, Seidman C. Genetske študije ofmyocardial bolezni. V: učbenik za kardiovaskularno medicino. Ed.Topol E. Lippincott Williams. 1998- 2448.
31. O`Toole L. Stewart M., Padfield P. et al.Effect z I / D polymorfism ACE-gena odziva na ACE-inhibitorsin bolniki s srčnim popuščanjem. J Cardiovasc Pharmacol 1998- 32: 988-94.
32. Sanderson J., Yu C, Young R. et al. Influenceof genski polimorfizem RAS o izidu v srčno popuščanje amongChinese. Am Heart J 1999- 137: 653-57.
33. Anderson B., Blange I., Sylven C Angiotenzin IItype l receptorja genski polimorfizem in preživetje v kongestivno srčno popuščanje. Eur J Srčno popuščanje 1999- 1: 363-9.
34. Mojzes VS Tereshchenko SN, Kobalava Zh.D.i al. Perindoprila v zdravljenju srčno popuščanje razlichnomgenotipe ACE. Klin. Pharm. TER. 2000- 4: 22-5.
35. Tereschenko SN, Kobalava Železniški Mojzes V.S.i al. Strukturno in funkcionalno stanje srca in effektivnostingibitora ACE perindoprila v bolnikih s srčno nedostatochnostyuv odvisno od polimorfizma gena ACE. Kardiologija 2000- 1: 35-7.
36. Almazov V.A., Shlyakhto e.V., Shwartz E.et al. Pomanjkanje združenja RAS genov polimorfizma in leftventricular hipertrofije. Eur J srčno popuščanje. 2000- 2 (Suppl 2). 11.
37. Schannwell C Ivens K., Leschke M. et al.Impact ACE-genotipa na LV hipertrofije in diastolični functionin PTS po presaditvi ledvic. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl.): 179.
38. Karrstedt E., Börjesson M. Anderson B.et al. Polimorfizmi v b₁, b₂, b₃ adrenergični receptorgenes med bolniki s kongestivno srčno popuščanje. Eur J Heart Failure1999- 1 (1): 13.
39. Waggoner L., Craft L. Abraham W. et al.The laž 164 B2-adrenergični receptor polimorfizem je associatedwith zmanjšala telesne zmogljivosti v bolniki s srčnim popuščanjem. Circulation1999- 100 (18): 1281.
40. Shah A., bela D., Baklanov D. et al. Invivo intrakoronarno dostavo in izražanje inhibitorja ARK tothe propadajočega srca možnosti za assistance.Circulation molekulsko prekata od leta 1999 100 (18): 2534.
41. Kawada T., Nakazawa M., Sakamoto P. et al.Morphological in fiziološko reševanje DCMP z rAAV vectormediated genski transfer in vivo. Eur Heart J 2000- 21 (Suppl avgust ..): 132.