GuruHealthInfo.com

Farmakologija sodobnega koncepta uporabe intravensko imunoglobulina pri sepse in septičnega šoka

V.B.Beloborodov, I.M.Vetvitskaya

Ruski Medicinska akademija podiplomskega izobraževanja, Moskva

uvod
Kljub pojavu novega metodovdiagnostiki in zdravljenja, uporaba drog noveyshihantibakterialnyh, sepsa in septični shokostayutsya glavnih vzrokov smrti bolnikov otdeleniyreanimatsii in intenzivno nego. V Nemčiji, sepsa ezhegodnogibnet od približno 70 000 bolnikov, -Več kot US $ 100 000 [1, 2]. Moderne ideje opatogeneze te države kažejo oneobhodimosti uporabo terapevtskih metod napravlennyhna zmanjšanje mikrobne toksine in mediatorovgeneralizovannogo vnetje. Zato primeneniepreparatov lahko odstrani ali neytralizovatmikrobnye toksine in vnetnih mediatorjev pathogenetically ozemljeno in je usmerjen na uluchshenierezultatov zdravljenja.
Pomembnost tega nastanka podhodovpodtverzhdaetsya in klinično testiranje novyhpreparatov. Logična uporaba teh pripravkov iskhoditiz sodobnih idej o mehanizmih razvitiyageneralizovannoy vnetno reakcijo organizma in roliv posebne metabolite. Vendar kontroliranih študijah mnogotsentrovyeklinicheskie Pokazali smo, da je uporaba v sepsisakortikosteroidov zdravljenja [3-5] aktivatsiitrombotsitov faktor antagonista (PAF) BN 52.021 [6] antagonistainterleykina receptorja-1 [7-8], protitelesa za tumorski nekrozni faktor (TNF) -alfa [9] ni to je privedlo do letalnosti.Schitaetsya zmanjšanja, ki je klinično ukazannyhpreparatov učinkovitost danes ni dokazana in ne sme sleduetprimenyat v vsakdanji praksi za zdravljenje sepse [10].
Imeetsyaznachitelny izkušnje kliničnih praktikepreparatov imunoglobulinov. Preneseno 15 letnazad klinični poskusi hiperimunih plazme, ki vsebuje visoke titre protiteles proti endotoksinugramotritsatelnyh bakterije pokazala dostovernoesnizhenie smrtnost pri bolnikih z gramotritsatelnoybakteriemiey in septični šok [11-12]. Izvajanje Odnakodlya posebni ukrepi antitelneobhodimo ugotoviti etiologijo vozbuditelya.Empiricheskoe uporabe teh zdravil lahko okazatsyaneeffektivnym.
Sprva se je 90. poskus ispolzovaniyadrugogo priprave - hiperimunih plazme, ki vsebuje visoko titer protiteles perekrestnosvyazyvayuschie antigensko determinanto v osrednjem chastiendotoksina, ki je skupen vsehgramotritsatelnyh bakterije. Predvidevali smo, da so etiantitela lahko veže endotoksinske razlichnyhgramotritsatelnyh bakterije. Klinične študije byliprovedeny s poliklonskimi IgG (od dajalcev plazme) imonoklonalnymi IgG in IgM (genetski inženiring) antitelami.V med preskusom Dobimo nasprotujoči rezultati ne pozvolivshierekomendovat njihove široko klinično uporabo [13-15].
V New okvare novih imunski pripravki, sposobstvovaliperesmotru možnosti immunozamestitelnoy terapija s pomočjo naravnih imunskih drog -immunoglobulinov glavnih vrstah oblikovane dlyavnutrivennogo uprave. Predvsem etosvyazano višji tehnološki urovnemizgotovleniya pripravki in zanesljivo zaščito prejemnika otopasnosti prenos predvsem virusnoyinfektsii.

Ocenjene Tekoči mehanizmydeystviya polivalentna pripravki protiteles immunoglobulinovdlya intravenski aplikaciji so običajno izdelani iz darovalcev pulaplazmy. Pišite nam normalni ljudje z okruzhayuscheyfloroy bolj pogosto kot ne spremlja razvitieminfektsionnyh bolezni, ampak vodi do vyrabotkespetsificheskih protiteles. Zaradi stika z mnozhestvommikroorganizmov soboygeterogenny protiteles so imunoglobulini bazen. Ta protitelesa sposobnyprikreplyatsya na površini mikrobnih celic (opsonization), ali nevtralizirajo njihove sestavne dele (antigenov endotoksin).
Pritrditev na celice ali antigennymdeterminantam izvedemo z uporabo FAB-fragmentaantitel. Vezava antigenov in protiteles je značilno za kovalentno in komplementarni, t.j. za schetprostranstvennoy vzaimodeystvuyuschihfragmentov homologije.
Naprotivopolozhnom prosti Fc fragment vezavna regija antitelraspolagayutsya dopolnjujejo ifagotsitov. Ko pritrditev Fab-delec protitelesa celice kpoverhnosti postane na voljo oblastFc fragment nahaja območje, kjer vezivna aktivatsiikomplementa in fagocitov. Med je aktivatsiikomplementa sprosti v okolje in komponent C3a-C5a-komplementa, ki sposobnyprivlekat fagociti na tem področju gradientukontsentratsii. Pri postopku aktivatsiisistemy se dopolnjujeta je sistem navedeniyafagotsitov za mikrobnih celic in povečuje fagotsitoz.Rezultatom aktivacijo komplementa v celicah poverhnostimikrobnoy formirovaniemembranoatakuyuschego dopolnjuje kompleks, ki predstavlja lijakasto por sposobnuyupenetrirovat skozi vse plasti nekotoryhmikroorganizmov lupine. Na površini mikrobov kletkimogut tvorjen deset do več sto kompleksov.Pory tvorjenih v zunanji membrani mikrobnih celic, lahko povzroči poškodbe na lupino, in osmoticheskomunabuhaniyu celično lizo.

Tabela 1: Uporaba preparatovimmunoglobulinov za preprečevanje in lecheniyasepsisa

cilj

priprava

Odmerek (g / kg)

množica

trajanje

Delovanje Preprečevanje infektsiiposle [21]

IgG

0.4

1 čas vnedelyu

Nič več 4ned

Zdravljenje sepse [22]

IgG
IgGMA
IgGMA

0,75-1
60 g / tečaj
5 ml / kg5% raztopina

1 na dan
30 g 1. dan
1-krat na dan

2-4 dni
15 g 2. in 3. dan
3 dni

Tabela 2. Literatura oprimenenii sprofilakticheskoy imunoglobulini različnih drog ali terapevtske namene (kontrole -platsebo)

Gruppapatsientov

N

priprava

cilj

umrljivost

p

vir

Izkušnje (%)

Kontrola (%)

polytrauma

150

IgG

P

30

20

ND

23

Intensivnayaterapiya

104

IgGMA

L

44

41

ND

24

Razlitoyperitonit

288

IgG, IgGMA

L

46

41

ND

25

Tyazhelyysepsis

24

IgG

L

58

75

ND

26

Tyazhelyysepsis

50

IgGMA

L

24

44

ND

27.28

opekline

60

IgG

P

30

30

29

Huda travma ilioperatsiya

40 *

IgG

P

13

24

ND

30

PnevmoniyaPs.aeruginosa

45

Ps.aeruginosa - IgG

L

0

15

ND

31

Intensivnayaterapiya

97

IgG

P

20

19

ND

32

Abdominalnayahirurgiya

221

IgG

P

14

20

ND

33

kirurška sepsisSOFA > 20

62

IgG

L

38

67

<0,05

34

bolniki sendotoksemiey

55

IgGMA

L

4

32

<0,05

35

Opomba. N je število patsientov- Cilj - tselprimeneniya drog (P-preprečevanje, L-Zdravljenje) - p - pomen razlik (razlike niso pomembne Nd-) - * - 8 patsientovisklyucheny iz študije zaradi smrti pred zdravljenjem 48h (eksperimentalna skupina - 5, kontrola - 3) - Ps.aeruginosa - IgG -antipsevdomonadnyyimmunoglobulin.

Tako kletkiaktiviruet vezava molekule protitelesa na površino dopolnitev kaskado, ki vodi do usileniyufagotsitoza in citolitični aktivnost komplementa.
Zaradi nalichiyuneytralizuyuschih in opsoniruyuschih protitelesa preparatahimmunoglobulinov intravensko (TRS) poveča aktivnost baktericidno seruma stimulirane fagocitozo, nevtraliziramo nekotoryebakterialnye toksinov.
Obstajajo špekulacije osposobnosti imunsko;
globulin delujeta sinergistično z beta-laktamnymiantibiotikami zaradi dejstva, da vsebujejo antitelak beta-laktamaz in povečali chuvstvitelnostgramotritsatelnyh bakterije rezultatedezorganizatsii poškodbe zunanjega ovoja celic [15]. Odnakotrudno zamisliti dobili vysokomolekulyarnoystruktury protiteles v periplazmatski prostranstvomikrobnyh celicah, ki so beta-laktamaze. Medtem nemenee funkcija kršitev vneshneyobolochki celic pod vplivom protiteles in s tem povezanih vzlet imunski odziv je pomemben mehanizmomeradikatsii mikrobne celice.

Utemeljitev profilakticheskogoprimeneniya IVVUroven glavne vrste imunoglobulinov zdorovyhlyudey na relativno konstantno vrednost. Prirazvitii nalezljive bolezni ali zapletov urovenimmunoglobulinov lahko močno dvignili, z razvojem humoralnega chtosvyazano immunologicheskoyreaktsii. Vendar, izguba krvi, težka in povtornyhoperatsiyah, obsežne opekline, travma, alimentarnoydistrofii, kršitve prebavil traktauroven imunoglobulinov običajno raven snizhaetsya.Snizhenie imunoglobulinov in limfocitov vrezultate izgube krvi zaradi fizicheskoypoteri imunoglobulinske limfociti del narusheniyaprotsessa in pridobivanje protitelesa. Nekatera zdravila (kortikosteroidi, kloramfenikol) morda krši limfocitov protsessdifferentsirovki.
Nižje koncentracije IgG je faktoromriska postoperativnih infekcijskih zapletov [16]. Zato je cilj preventivnih vnutrivennogovvedeniya imunoglobulinov pri bolnikih s prirojeno hipogamaglobulinemijo ilitranzitornoy je dostizhenienormalnogo ali rahlo povišana raven krvnega vtechenie več dni. To se doseže z imunoglobulini vvedeniemopredelennogo znesek tselyuprofilaktiki infektsionnogooslozhneniya ali zdravljenje.

Obrazložitev terapevtski primeneniyaIVV inayasituatsiya pride, ko poskuša uporabiti TRS upatsientov s hudo sepso ali septičnega šoka. Vosnove sodobni koncepti patogenezo sindroma sepsa lezhitpredstavlenie splošnega vnetja (gospodje).
Massivnayabakteriemiya spremlja aktivacijo sistemov, ki zagotavljajo protimikrobna odpornost. Rast irazrushenie bakterije privede do hitrega vozrastaniyuurovnya endotoksina v aktivacije krvnih makrofagov ivyrabotke številnih citokinov. Vzaimodeystvietsitokinov z različnimi telesnih celic vodi kgeneralizovannoy vnetnega odziva. Mnogi avtorysklonny razložiti razvojno iskhodovsepsisa neugodno z vidika razvoja nekontroliruemogogeneralizovannogo vnetja.
Vendar nekotoryeavtory kažejo, da je koncentracija svobodnogoendotoksina (LPS) je neodvisna prognosticheskimpriznakom neugoden izid gramotritsatelnogosepticheskogo šok. Poudariti je treba, da lahko vysokiyuroven krvi LPS le, če egoobrazovanie znatno presega zavezujočeivyvedenie fizioloških prejemniki (LPS svyazyvayuschiybelok, lipoproteinov visoke gostote, kletochnyeretseptory, protiteles).
Znano je, da je vysokomolekulyarnyypolimer, ki je LPS zmožnostjo nespetsificheskisvyazyvatsya žilne endotelijske celice. V tem primeru je površina pritrditve endotelijskih kletkamproiskhodit LPS aktivacijo komplementa po alternativni poti (brez udeležbe protiteles) z razvojem vnetje endotelija ipovrezhdeniya. To je velika povrezhdenieendoteliya z oblikovanjem stene mikrotrombovyavlyaetsya bazičnih kršitev transcapillary izmenjavo in generiranje večkratne odpovedi organov, ko tyazhelomsepsise. Zelo podobna patogeneza razvitiyaorgannoy neuspeh pojav se zgodi v primeru presajenega organa ali razvitiyaottorzheniya razvitiyaautoimmunogo bolezni, ki prizadene endoteliysosudov.
Poetomuperspektivnym pristop k odpovedi preprečevanje in lecheniyupoliorgannoy pri bolnikih s sepso yavlyaetsyapreduprezhdenie ali zmanjšanje endotelija škode, ki jo dopolnitev povzročila.

Opozorilo endotelialnyhpovrezhdeny lastno dopolnilo v številne študije so pokazale, chtovnutrivennoe uvedbo IgG opozori komplimentarnoepovrezhdenie endotelij, ki vezavo komplementa C3 IS4 komponent. Vendar pa je stopnja svyazyvaniyaimmunoglobulinov različnih razredov z različnimi okazyvaetsyasuschestvenno C4. Tako je v koncentracijah, enakih masnih imolyarnyh IgG smo IgM, IgA svyazyvaniyas C4 stopnja 1,0, 20,8 in 236.3 1,0 24,0,1382,9 vsakokrat [17]. Ta študija pozvoliloraspolozhit imunoglobulini po stopinj svyazyvaniyaS4 komponente, kot sledi: IgA>IgM>IgG.Uchityvaya dejstvo, da je sistem stopnja aktivatsiikaskadnoy je povezana s molarne kontsentratsieykomponenta, potem, očitno bo aktivnostprofilakticheskogo imunoglobulin razlichnyhklassov ustrezajo njihovo stopnjo vezave skomponentami dopolnilo.
Nedavna eksperimentalnyeissledovaniya potrdili zmožnost IgM in IgG ne tolkosvyazyvat C3 in C4-komponente komplementa, nosposobstvovat izločanja mezangialnyhkletkah C3 depozitov v glomerulov ledvic. Tako IgMokazyvalas aktivnost mnogo višja IgG [18]. Svyazyvanieimmunoglobulinov s komponentami dopolnilo ni privodilok zmanjšati fagocitozo z Gram-negativnih bakterij. Etotfakt kaže višjo stopnjo svyazyvaniyaS3 sestavne imunoglobuline kot tkanevymiretseptorami in reverzibilnost protsessapovrezhdeniya ledvico, in morda drugihmikrososudov.

Uporaba imunoglobulinov vklinicheskoy praksi za zdravljenje sepse

Vrednotenje učinkovitosti zdravil v klinični sepse pogoji dlyalecheniya kraynezatrudnitelna. To je povezano s številko obektivnyhobstoyatelstv: oceno učinka kompleksnosti izkomponentov kompleksa drog, potreba po mnogotsentrovyhrandomizirovannyh kontroliranih študijah vysokoystoimostyu pripravi. Zato se je v zadnjih letih, možnost uporabe staliaktivno metanalizasovokupnosti posameznih študij. Etogopodhoda značilnost klinično oceno učinkovitosti preparatayavlyaetsya nujen pogoj za isto vrsto provedeniyaotdelnyh raziskav. Soglasje v opredeleniipatsientov s sepso je dovoljeno v zadnjih letih provestidva velike študije o učinkovitosti immunoglobulinovdlya intravenski uporabi. Eden od teh issledovaniyprovedeno pediatrični kliniki [19] -v drugo odraslo osebo [20].
Vpediatricheskoy prakse povzeti rezultatyprimeneniya imunoglobulini na 4933 novorojenčkov, vključenih v 12 največjih raziskav. To pokazanodostovernoe zmanjšanje pojavnosti sepse unovorozhdennyh nizko porodno težo provedeniiprofilakticheskogo aplikacij TRS. Pri zdravljenju neonatalne sepse 110sluchaev pokazala dostovernoesnizhenie smrtnost v skupini otrok, ki vvodiliIVV.
Ko primeneniivzroslym bolnikov s sepso in septični šok (triissledovaniya) poliklonska TRS dostovernoesnizhenie dokazano smrtnost pri bolnikih z septičnega shokom.Pri študija smrtnosti bolnikov s sepso (8issledovany 369 bolnikov) je pokazala dostovernoesnizhenie smrtnost pri uporabi poliklonalnogopreparata TRS.
Priotsenke primerjalna učinkovitost pripravkov, ki vsebujejo le IgGM ali IgG in A je bilo pokazano, da zmanjša smrtnost chtonaibolshee dobljenega gruppahpatsientov sprejel TRS visoko IgM.Imenno pripravek je najbolj aktivnost kot vysokoyantibakterialnoy sostandartnym TRS vsebujejo samo IgG. To obyasnyaetsyaneytralizatsiey endotoksin v krvnem obtoku, preduprezhdayuscheyopasnye zapletov, povezanih z lipidov komponentomendotoksina.
Metanaliz dovoljeno takihprakticheskih potrditi veljavnost priporočil, kot je vključitev poliklonalnyhIVV v kompleksno zdravljenje bolnikov s sepso. Dozirovkipreparatov imunoglobulini za uporabo sprofilakticheskoy in različne terapevtske namene (tabela 1).
Proizvodnja Sovremennayatehnologiya imunoglobulin preparatovpozvolyaet dobimo pripravke, ki vsebujejo imunoglobuline razlichnyeklassy: samo razred G, razred G, M la, imunoglobulini razreda G s prevlado podrazred 7Sili 5S, IgG z visoko titer protiteles za nekotorymmikroorganizmam (Ps.aeruginosa) ali toksinov (stafilikoknega toksin, endotoksinom gramotritsatelnyhbaktery ) in drugi. študijami velik kolichestvokontroliruemyh aplikacij razlichnyhpreparatov imunoglobulin za profilakso in lecheniyarazlichnyh kategorij Paci ENTOV (glej. Tabelo 1).. Odnakoosobennosti proizvodne tehnologije in prvotna syrekazhdogo teh zdravil ne dovoljujejo ekstrapolirovatdannye pridobljeni v študiji izpreparatov enega do drugega. Tabela. 2 so predstavljene študije rezultatyotdelnyh profilaktično in lechebnogoprimeneniya immunoglobulinovyhpreparatov.

Zaključek Analiza mednarodne izkušnje primeneniyapreparatov IVV v klinični praksi za preprečevanje sepse ilecheniya dokazuje etihpreparatov učinkovitosti. Vendar pa je treba opozoriti, da se dlyaprofilaktiki neonatalno sepso v praksi szamestitelnoy namen lahko uporabimo lyubyepreparaty imunoglobulinov za intravensko aplikacijo, ki omogoča, da normalizira raven IgG v krvi. Dlyalecheniya sepsa in septični šok prednost pripravki imeyutimmunoglobulinovye prevažajo v sostaveIgM, IgA in IgG. Učinek teh zdravil v planeprofilaktiki in zdravljenje sepse in septičnega shokarealizuetsya bolj zapletene načine - svyazyvaniemendotoksina negativni mikroorganizmi in

posamezni sestavni deli dopolnjujejo kotoryeosuschestvlyayut neposredno citolitični učinkom votnoshenii žilnega endotelija. Glede obshirnostporazheniya ožilni je dozirna dolzhnasootvetstvovat tistemu, ki je bil preizkušen v klinicheskihusloviyah. Ustrezna količina in pogostost vvedeniyayavlyayutsya podlaga za učinkovito izvajanje preparatovimmunoglobulinov vnutrivennogovvedeniya.

literatura
1.Werdan K., Pilz G. Dodatni imunski globulinsin sepse: kritična appraisal. Clin Exp Immunol 1996- 104 (Suppl.1): 83-90.
2. KregerB.E., Craven D.E., W.R.McCabe. Gram-negativna bacteremiaIV. Ponovno ovrednotenju kliničnih značilnosti in zdravljenje pacientov in612. Am J. Med, 1980- 68: 344-55.
3. Sprung C.L., Caralis P.V., Marcial W.R. s sod. Učinki odprtem dosecorticosteroids pri bolnikih z septični šok - aprospective, kontrolirani študiji. N Engl J Med 1984- 311: 1137-1143.
4. Bone R.C., FisherR.C., Clemmer R.C. s sod. Kontroliranem kliničnem preskušanju ofhigh odmernega metilprednizolon pri zdravljenju severesepsis in septičnega šoka. N Engl J Med 1987- 317: 653-8.
5. VeteransAdministration sistemska sepsa Cooperative Study Group.Effect glukokortikoidi zdravljenjem z velikimi odmerki na mortalityin bolnikov s kliničnimi znaki sistemske sepse za. NEngl J. Med 1987- 317: 659-65.
6..Dhainaut J-F.A, Tenaillon A., Tulzo Y.Le et al.Platelet aktiviranje antagonista receptorja dejavnika BN 52021in zdravljenje hude sepse: naključna, dvojno slepa, s placebom kontrolirana, multicentrična clinicaltrial. Crit Care Med 1994- 22: 1720-1728.
7. Fisher C. J., Dhainaut J-F.A., S.M.Opal et al.Recombinant interlevkin 1 receptor antagonista humanega inthe zdravljenje bolnikov s sindromom sepse Izidi randomizirani, dvojno slepa, s placebom nadzorovanem preskušanju. J Am Med izr 1994- 271: 1836-1843.
8. Fisher C. J., OpalS.M., Lowry S.F. s sod. Vloga interlevkina-1 in thetherapeutic potenciala interlevkin-1 antagonist v sepso. Circ šok 1994- 44: 1-8.
9. Abrehem E., Winderink E., Silverman H. et al. Učinkovitost in varnost monoclonalantibody človekovim dejavnik tumorske nekroze alfa hospitaliziranih s sepso sindromom - v kontrolirani, dvojno slepih, multicentrični klinični študiji. Jam Med Accoc 1995- 273: 934-41.
10. Sibbald W.J. Vincent J-L. Roundtableconference o kliničnih preskušanjih za ofsepsis zdravljenja. Prsih 1995- 107: 522-7.
11. Baumgartner W.J-D., Glauser m.p., McCutchanJ.A. s sod. Preprečevanje Gramu negativne šoka in deathin kirurških bolnikih z protitelesa endotoksina coreglicolipid. Lancet 1985- II: 5963.
12. Ziegler E.J., McCutchan J.A., Fierer J. et al.Treatment gramnegativnih bakteriemija in šok withhuman protitelesi proti mutiranim Escherichia coli. N Engl JMed 1982 307: 1225-30.
13.Calandra T., Baumgartner J. D. Anti-endotoksinom terapija. V: Sibbald VC, Vincent J-L, EDS. Klinična preskušanja za thetreatment sepse (Update na intenzivni negi andEmergency medicina 19). Berlin Heideiberg: Springer, 1995: 237-50.
14. Ziegler E.J., Fisher C. J., Vzmetena C.L. s sod. Zdravljenje ofGram negativnih bakteriemija in septični šok pri HA-1Ahuman monoklonskega protitelesa proti endotoksina - arandomized, dvojno slepa, s placebom nadzorovanem preskušanju. NEngl J. Med N Engl J Med 1991- 324: 429-36.
15. greenman P. L., Scheun R.M.N. Martin M.A. s sod. Nadzorovano klinična študija E5murine monoklonsko IgM protitelesa endotoksina v thetreatment po Gramu negativne sepse. J Am Med Accoc 1991-266: 1097-102.
16. Cafiero F., Gipponi M., Bonalumi U. et al. Preprečevanje infectionwith intravenskih imunoglobulinov plus antibiotik forpatients tveganje za sepso, ki so bili operirani raka forcolorectal: Rezultati randomizirani, multicenterclinical sojenja. Kirurgija 1992- 112: 24-31.
17. Miletič V.D., Hester C.G., Frank M.M .. Urejanje byimmunoglobulin dejavnosti dopolnilo. I. Učinek imunoglobulinov onC4 navzema na protiteles občutljivi ovčjih eritrocitov andsolid faze imunskih kompleksov. J.Immunol 1996 156: 749-57.
18. Rieben R. Roos A., Muizert Y. in sod. Imunoglobulin M - Enrichedhuman intravenski imunoglobulin preprečuje complementactivation in vitro in in vivo v modelu podgane s acuteinflammation. Kri 1999- 93 (3): 942-51.
19. Jenson H.B., Pollock B.H.Meta-analize učinkovitosti intravensko immuneglobulin za preprečevanje in zdravljenje neonatalsepsis. Pediatrics- 1997- 99 (2): E2.
20. Alejandria M.M., Lansang M.A., Dans L.F., Mantaring J.B.V .. intravenski imunoglobulin fortreating sepsa in septični šok. Cochrane LibraryDocument. E-mail: [email protected]
21. intravenski imunoglobulin CollaborativeStudy vozila. Profilakse intravenozno dajanje ofstandard imunoglobulina v primerjavi withcore-lipopolisaharid imunoglobulina pri bolnikih athigh tveganje postoperativnih okužbe. N Engi J. Med 1992-327: 234-40.
22. Schedel I., Dreickhausen U. Nentwig B. s sod. Zdravljenje ofGram negativni septični šok z immunoglobulinpreparation. Bodoči, randomizirana klinična trial.Crit nega Med 1991- 1004-1013.
23.Glinz W., Grob P. J., Nydegger U.E. s sod. Polyvalentimmunoglobulins za profilakso pacientov bakterijskih infectionsin naslednjih multiplo travmo - randomizirani, s placebom kontroliranih študij. Intenzivna nega Med 1985- 11: 288-94.
24. Samo H-M., MetzgerM., Vogel W., Pelka R. B. Einfluss einer Adju vantenImmunglobulintherapie auf Infektionen bei Patienteneiner operativen Intensiv-Therapie-Station - Ergebnisseeiner randomisierten kontrollierten Studie. KlinWochenschr 1985- 64: 245-56.
25.Jesdinsky H.J., G.Tempel, Castrup J.H., Seifert J.Cooperative skupina dodatnega imunoglobulina therapyin resne bakterijske okužbe: rezultati multicenterrandomized kontroliranem preskušanju v primerih diffusefibrinpurulent peritonitis. Klin Wochenschr 1987- 65: 1132-8.
26. De Simone C, DeloguG, Corbetta G. intravenska imuno-globulin inassociation z antibiotiki :. terapevtskim preskušanju inseptic bolnikih intenzivno nego. Crit Care Med 1988- 16: S23-6.
27. Vogel G. Bewertungder intravenosen IgM Therapie bei schweren nosokomialenInfektionen (Ergebnisse einer kontrolliertenrandomisierten Studie). V: Deicher H, Schoeppe W, eds.Klinisch Angewandte Immunologie - Sepsistherapie mitIgM-angereicher-TEM Immunglobulin. Berlin: Springer, 1988: 30-41.
28. SpannbruckerN., Miinch H.G., Kunze R. Vogel F .. Auswirkungen vonImmunglobulinsubstitution bei sepsa. Intensivmed 1987-24: 314.
29. Stuttmann R., Hartert M. Coleman J.E. el na. Prophylaxe mit einemPseudomonas-Immunglobulin bei Brandverletzten.Intensivmed 1989- 26 (Suppl.l): 130-7.
30. Mao P., Enrichens F., Olivero G. el na. Earlyadministration intravenskih imunoglobulinov v theprevention kirurške in posttravmatske sepse: adouble slepo randomizirano klinično preskušanje. Surg Res Comm1989- 5: 93-8.
31. razred I., Schorer R. Adjuvante Therapie mitPseudomonas-Immun-globulin bei beatmeten Patienten eineroperativen Intensivstation. Anasth IntensivtherNotlallmed 1989- 24: 167-71.
32.Lehmkuhl P., Jeck-Thole S., Pichlmayr I. score-Systemezur Kontrolle einer fruhzeitigen Immunglobulintherapiebei Intensivpatienten. Intensivmed 1991- 28: 256-61.
33. intravensko ImmunoglobulinCollaborative študijska skupina. Profilaktično intravenousadministration standardne imunoglobulinov kot comparedwith temeljnega lipopolisaharid imunoglobulinov v patientsat velikim tveganjem postoperativnih okužbe. N Engi J Med1992- 327: 234-40.
34. DominioniL., Dionigi R., Zanello M. et al. Učinki visoke doseIgG o preživetju kirurških bolnikov s sepso scoresof 20 ali več. Arch Surg 1991- 126: 236-40.
35. Schedel I., Dreickhausen U. Nentwig B. s sod. Zdravljenje Gramu negativne septični šok s pripravo imunoglobulina. Bodoči, randomizirano klinično preskušanje. Crit Care Med 1991- 19: 1104-1113.


V.B.Beloborodov, I.M.Vetvitskaya

Ruski Medicinska akademija podiplomskega izobraževanja, Moskva




uvod
Kljub pojavu novega metodovdiagnostiki in zdravljenja, uporaba drog noveyshihantibakterialnyh, sepsa in septični shokostayutsya glavnih vzrokov smrti bolnikov otdeleniyreanimatsii in intenzivno nego. V Nemčiji, sepsa ezhegodnogibnet od približno 70 000 bolnikov, -Več kot US $ 100 000 [1, 2]. Moderne ideje opatogeneze te države kažejo oneobhodimosti uporabo terapevtskih metod napravlennyhna zmanjšanje mikrobne toksine in mediatorovgeneralizovannogo vnetje. Zato primeneniepreparatov lahko odstrani ali neytralizovatmikrobnye toksine in vnetnih mediatorjev pathogenetically ozemljeno in je usmerjen na uluchshenierezultatov zdravljenja.
Pomembnost tega nastanka podhodovpodtverzhdaetsya in klinično testiranje novyhpreparatov. Logična uporaba teh pripravkov iskhoditiz sodobnih idej o mehanizmih razvitiyageneralizovannoy vnetno reakcijo organizma in roliv posebne metabolite. Vendar kontroliranih študijah mnogotsentrovyeklinicheskie Pokazali smo, da je uporaba v sepsisakortikosteroidov zdravljenja [3-5] aktivatsiitrombotsitov faktor antagonista (PAF) BN 52.021 [6] antagonistainterleykina receptorja-1 [7-8], protitelesa za tumorski nekrozni faktor (TNF) -alfa [9] ni to je privedlo do letalnosti.Schitaetsya zmanjšanja, ki je klinično ukazannyhpreparatov učinkovitost danes ni dokazana in ne sme sleduetprimenyat v vsakdanji praksi za zdravljenje sepse [10].
Imeetsyaznachitelny izkušnje kliničnih praktikepreparatov imunoglobulinov. Preneseno 15 letnazad klinični poskusi hiperimunih plazme, ki vsebuje visoke titre protiteles proti endotoksinugramotritsatelnyh bakterije pokazala dostovernoesnizhenie smrtnost pri bolnikih z gramotritsatelnoybakteriemiey in septični šok [11-12]. Izvajanje Odnakodlya posebni ukrepi antitelneobhodimo ugotoviti etiologijo vozbuditelya.Empiricheskoe uporabe teh zdravil lahko okazatsyaneeffektivnym.
Sprva se je 90. poskus ispolzovaniyadrugogo priprave - hiperimunih plazme, ki vsebuje visoko titer protiteles perekrestnosvyazyvayuschie antigensko determinanto v osrednjem chastiendotoksina, ki je skupen vsehgramotritsatelnyh bakterije. Predvidevali smo, da so etiantitela lahko veže endotoksinske razlichnyhgramotritsatelnyh bakterije. Klinične študije byliprovedeny s poliklonskimi IgG (od dajalcev plazme) imonoklonalnymi IgG in IgM (genetski inženiring) antitelami.V med preskusom Dobimo nasprotujoči rezultati ne pozvolivshierekomendovat njihove široko klinično uporabo [13-15].
V New okvare novih imunski pripravki, sposobstvovaliperesmotru možnosti immunozamestitelnoy terapija s pomočjo naravnih imunskih drog -immunoglobulinov glavnih vrstah oblikovane dlyavnutrivennogo uprave. Predvsem etosvyazano višji tehnološki urovnemizgotovleniya pripravki in zanesljivo zaščito prejemnika otopasnosti prenos predvsem virusnoyinfektsii.

Ocenjene Tekoči mehanizmydeystviya polivalentna pripravki protiteles immunoglobulinovdlya intravenski aplikaciji so običajno izdelani iz darovalcev pulaplazmy. Pišite nam normalni ljudje z okruzhayuscheyfloroy bolj pogosto kot ne spremlja razvitieminfektsionnyh bolezni, ampak vodi do vyrabotkespetsificheskih protiteles. Zaradi stika z mnozhestvommikroorganizmov soboygeterogenny protiteles so imunoglobulini bazen. Ta protitelesa sposobnyprikreplyatsya na površini mikrobnih celic (opsonization), ali nevtralizirajo njihove sestavne dele (antigenov endotoksin).
Pritrditev na celice ali antigennymdeterminantam izvedemo z uporabo FAB-fragmentaantitel. Vezava antigenov in protiteles je značilno za kovalentno in komplementarni, t.j. za schetprostranstvennoy vzaimodeystvuyuschihfragmentov homologije.
Naprotivopolozhnom prosti Fc fragment vezavna regija antitelraspolagayutsya dopolnjujejo ifagotsitov. Ko pritrditev Fab-delec protitelesa celice kpoverhnosti postane na voljo oblastFc fragment nahaja območje, kjer vezivna aktivatsiikomplementa in fagocitov. Med je aktivatsiikomplementa sprosti v okolje in komponent C3a-C5a-komplementa, ki sposobnyprivlekat fagociti na tem področju gradientukontsentratsii. Pri postopku aktivatsiisistemy se dopolnjujeta je sistem navedeniyafagotsitov za mikrobnih celic in povečuje fagotsitoz.Rezultatom aktivacijo komplementa v celicah poverhnostimikrobnoy formirovaniemembranoatakuyuschego dopolnjuje kompleks, ki predstavlja lijakasto por sposobnuyupenetrirovat skozi vse plasti nekotoryhmikroorganizmov lupine. Na površini mikrobov kletkimogut tvorjen deset do več sto kompleksov.Pory tvorjenih v zunanji membrani mikrobnih celic, lahko povzroči poškodbe na lupino, in osmoticheskomunabuhaniyu celično lizo.

Tabela 1: Uporaba preparatovimmunoglobulinov za preprečevanje in lecheniyasepsisa

cilj

priprava

Odmerek (g / kg)

množica

trajanje

Delovanje Preprečevanje infektsiiposle [21]

IgG

0.4

1 čas vnedelyu

Nič več 4ned

Zdravljenje sepse [22]

IgG
IgGMA
IgGMA

0,75-1
60 g / tečaj
5 ml / kg5% raztopina

1 na dan
30 g 1. dan
1-krat na dan

2-4 dni
15 g 2. in 3. dan
3 dni

Tabela 2. Literatura oprimenenii sprofilakticheskoy imunoglobulini različnih drog ali terapevtske namene (kontrole -platsebo)

Gruppapatsientov

N

priprava

cilj

umrljivost

p

vir

Izkušnje (%)

Kontrola (%)

polytrauma

150

IgG

P

30

20

ND

23

Intensivnayaterapiya

104

IgGMA

L

44

41

ND

24

Razlitoyperitonit

288

IgG, IgGMA

L

46

41

ND

25

Tyazhelyysepsis

24

IgG

L

58

75

ND

26

Tyazhelyysepsis

50

IgGMA

L

24

44

ND

27.28

opekline

60

IgG

P

30

30

29

Huda travma ilioperatsiya

40 *

IgG

P

13

24

ND

30

PnevmoniyaPs.aeruginosa

45

Ps.aeruginosa - IgG

L

0

15

ND

31

Intensivnayaterapiya

97

IgG

P

20

19

ND

32

Abdominalnayahirurgiya

221

IgG

P

14

20

ND

33

kirurška sepsisSOFA > 20

62

IgG

L

38

67

<0,05

34

bolniki sendotoksemiey

55

IgGMA

L

4

32

<0,05

35

Opomba. N je število patsientov- Cilj - tselprimeneniya drog (P-preprečevanje, L-Zdravljenje) - p - pomen razlik (razlike niso pomembne Nd-) - * - 8 patsientovisklyucheny iz študije zaradi smrti pred zdravljenjem 48h (eksperimentalna skupina - 5, kontrola - 3) - Ps.aeruginosa - IgG -antipsevdomonadnyyimmunoglobulin.

Tako kletkiaktiviruet vezava molekule protitelesa na površino dopolnitev kaskado, ki vodi do usileniyufagotsitoza in citolitični aktivnost komplementa.
Zaradi nalichiyuneytralizuyuschih in opsoniruyuschih protitelesa preparatahimmunoglobulinov intravensko (TRS) poveča aktivnost baktericidno seruma stimulirane fagocitozo, nevtraliziramo nekotoryebakterialnye toksinov.
Obstajajo špekulacije osposobnosti imunsko;
globulin delujeta sinergistično z beta-laktamnymiantibiotikami zaradi dejstva, da vsebujejo antitelak beta-laktamaz in povečali chuvstvitelnostgramotritsatelnyh bakterije rezultatedezorganizatsii poškodbe zunanjega ovoja celic [15]. Odnakotrudno zamisliti dobili vysokomolekulyarnoystruktury protiteles v periplazmatski prostranstvomikrobnyh celicah, ki so beta-laktamaze. Medtem nemenee funkcija kršitev vneshneyobolochki celic pod vplivom protiteles in s tem povezanih vzlet imunski odziv je pomemben mehanizmomeradikatsii mikrobne celice.

Utemeljitev profilakticheskogoprimeneniya IVVUroven glavne vrste imunoglobulinov zdorovyhlyudey na relativno konstantno vrednost. Prirazvitii nalezljive bolezni ali zapletov urovenimmunoglobulinov lahko močno dvignili, z razvojem humoralnega chtosvyazano immunologicheskoyreaktsii. Vendar, izguba krvi, težka in povtornyhoperatsiyah, obsežne opekline, travma, alimentarnoydistrofii, kršitve prebavil traktauroven imunoglobulinov običajno raven snizhaetsya.Snizhenie imunoglobulinov in limfocitov vrezultate izgube krvi zaradi fizicheskoypoteri imunoglobulinske limfociti del narusheniyaprotsessa in pridobivanje protitelesa. Nekatera zdravila (kortikosteroidi, kloramfenikol) morda krši limfocitov protsessdifferentsirovki.
Nižje koncentracije IgG je faktoromriska postoperativnih infekcijskih zapletov [16]. Zato je cilj preventivnih vnutrivennogovvedeniya imunoglobulinov pri bolnikih s prirojeno hipogamaglobulinemijo ilitranzitornoy je dostizhenienormalnogo ali rahlo povišana raven krvnega vtechenie več dni. To se doseže z imunoglobulini vvedeniemopredelennogo znesek tselyuprofilaktiki infektsionnogooslozhneniya ali zdravljenje.

Obrazložitev terapevtski primeneniyaIVV inayasituatsiya pride, ko poskuša uporabiti TRS upatsientov s hudo sepso ali septičnega šoka. Vosnove sodobni koncepti patogenezo sindroma sepsa lezhitpredstavlenie splošnega vnetja (gospodje).
Massivnayabakteriemiya spremlja aktivacijo sistemov, ki zagotavljajo protimikrobna odpornost. Rast irazrushenie bakterije privede do hitrega vozrastaniyuurovnya endotoksina v aktivacije krvnih makrofagov ivyrabotke številnih citokinov. Vzaimodeystvietsitokinov z različnimi telesnih celic vodi kgeneralizovannoy vnetnega odziva. Mnogi avtorysklonny razložiti razvojno iskhodovsepsisa neugodno z vidika razvoja nekontroliruemogogeneralizovannogo vnetja.
Vendar nekotoryeavtory kažejo, da je koncentracija svobodnogoendotoksina (LPS) je neodvisna prognosticheskimpriznakom neugoden izid gramotritsatelnogosepticheskogo šok. Poudariti je treba, da lahko vysokiyuroven krvi LPS le, če egoobrazovanie znatno presega zavezujočeivyvedenie fizioloških prejemniki (LPS svyazyvayuschiybelok, lipoproteinov visoke gostote, kletochnyeretseptory, protiteles).
Znano je, da je vysokomolekulyarnyypolimer, ki je LPS zmožnostjo nespetsificheskisvyazyvatsya žilne endotelijske celice. V tem primeru je površina pritrditve endotelijskih kletkamproiskhodit LPS aktivacijo komplementa po alternativni poti (brez udeležbe protiteles) z razvojem vnetje endotelija ipovrezhdeniya. To je velika povrezhdenieendoteliya z oblikovanjem stene mikrotrombovyavlyaetsya bazičnih kršitev transcapillary izmenjavo in generiranje večkratne odpovedi organov, ko tyazhelomsepsise. Zelo podobna patogeneza razvitiyaorgannoy neuspeh pojav se zgodi v primeru presajenega organa ali razvitiyaottorzheniya razvitiyaautoimmunogo bolezni, ki prizadene endoteliysosudov.
Poetomuperspektivnym pristop k odpovedi preprečevanje in lecheniyupoliorgannoy pri bolnikih s sepso yavlyaetsyapreduprezhdenie ali zmanjšanje endotelija škode, ki jo dopolnitev povzročila.

Opozorilo endotelialnyhpovrezhdeny lastno dopolnilo v številne študije so pokazale, chtovnutrivennoe uvedbo IgG opozori komplimentarnoepovrezhdenie endotelij, ki vezavo komplementa C3 IS4 komponent. Vendar pa je stopnja svyazyvaniyaimmunoglobulinov različnih razredov z različnimi okazyvaetsyasuschestvenno C4. Tako je v koncentracijah, enakih masnih imolyarnyh IgG smo IgM, IgA svyazyvaniyas C4 stopnja 1,0, 20,8 in 236.3 1,0 24,0,1382,9 vsakokrat [17]. Ta študija pozvoliloraspolozhit imunoglobulini po stopinj svyazyvaniyaS4 komponente, kot sledi: IgA>IgM>IgG.Uchityvaya dejstvo, da je sistem stopnja aktivatsiikaskadnoy je povezana s molarne kontsentratsieykomponenta, potem, očitno bo aktivnostprofilakticheskogo imunoglobulin razlichnyhklassov ustrezajo njihovo stopnjo vezave skomponentami dopolnilo.
Nedavna eksperimentalnyeissledovaniya potrdili zmožnost IgM in IgG ne tolkosvyazyvat C3 in C4-komponente komplementa, nosposobstvovat izločanja mezangialnyhkletkah C3 depozitov v glomerulov ledvic. Tako IgMokazyvalas aktivnost mnogo višja IgG [18]. Svyazyvanieimmunoglobulinov s komponentami dopolnilo ni privodilok zmanjšati fagocitozo z Gram-negativnih bakterij. Etotfakt kaže višjo stopnjo svyazyvaniyaS3 sestavne imunoglobuline kot tkanevymiretseptorami in reverzibilnost protsessapovrezhdeniya ledvico, in morda drugihmikrososudov.

Uporaba imunoglobulinov vklinicheskoy praksi za zdravljenje sepse

Vrednotenje učinkovitosti zdravil v klinični sepse pogoji dlyalecheniya kraynezatrudnitelna. To je povezano s številko obektivnyhobstoyatelstv: oceno učinka kompleksnosti izkomponentov kompleksa drog, potreba po mnogotsentrovyhrandomizirovannyh kontroliranih študijah vysokoystoimostyu pripravi. Zato se je v zadnjih letih, možnost uporabe staliaktivno metanalizasovokupnosti posameznih študij. Etogopodhoda značilnost klinično oceno učinkovitosti preparatayavlyaetsya nujen pogoj za isto vrsto provedeniyaotdelnyh raziskav. Soglasje v opredeleniipatsientov s sepso je dovoljeno v zadnjih letih provestidva velike študije o učinkovitosti immunoglobulinovdlya intravenski uporabi. Eden od teh issledovaniyprovedeno pediatrični kliniki [19] -v drugo odraslo osebo [20].
Vpediatricheskoy prakse povzeti rezultatyprimeneniya imunoglobulini na 4933 novorojenčkov, vključenih v 12 največjih raziskav. To pokazanodostovernoe zmanjšanje pojavnosti sepse unovorozhdennyh nizko porodno težo provedeniiprofilakticheskogo aplikacij TRS. Pri zdravljenju neonatalne sepse 110sluchaev pokazala dostovernoesnizhenie smrtnost v skupini otrok, ki vvodiliIVV.
Ko primeneniivzroslym bolnikov s sepso in septični šok (triissledovaniya) poliklonska TRS dostovernoesnizhenie dokazano smrtnost pri bolnikih z septičnega shokom.Pri študija smrtnosti bolnikov s sepso (8issledovany 369 bolnikov) je pokazala dostovernoesnizhenie smrtnost pri uporabi poliklonalnogopreparata TRS.
Priotsenke primerjalna učinkovitost pripravkov, ki vsebujejo le IgGM ali IgG in A je bilo pokazano, da zmanjša smrtnost chtonaibolshee dobljenega gruppahpatsientov sprejel TRS visoko IgM.Imenno pripravek je najbolj aktivnost kot vysokoyantibakterialnoy sostandartnym TRS vsebujejo samo IgG. To obyasnyaetsyaneytralizatsiey endotoksin v krvnem obtoku, preduprezhdayuscheyopasnye zapletov, povezanih z lipidov komponentomendotoksina.
Metanaliz dovoljeno takihprakticheskih potrditi veljavnost priporočil, kot je vključitev poliklonalnyhIVV v kompleksno zdravljenje bolnikov s sepso. Dozirovkipreparatov imunoglobulini za uporabo sprofilakticheskoy in različne terapevtske namene (tabela 1).
Proizvodnja Sovremennayatehnologiya imunoglobulin preparatovpozvolyaet dobimo pripravke, ki vsebujejo imunoglobuline razlichnyeklassy: samo razred G, razred G, M la, imunoglobulini razreda G s prevlado podrazred 7Sili 5S, IgG z visoko titer protiteles za nekotorymmikroorganizmam (Ps.aeruginosa) ali toksinov (stafilikoknega toksin, endotoksinom gramotritsatelnyhbaktery ) in drugi. študijami velik kolichestvokontroliruemyh aplikacij razlichnyhpreparatov imunoglobulin za profilakso in lecheniyarazlichnyh kategorij Paci ENTOV (glej. Tabelo 1).. Odnakoosobennosti proizvodne tehnologije in prvotna syrekazhdogo teh zdravil ne dovoljujejo ekstrapolirovatdannye pridobljeni v študiji izpreparatov enega do drugega. Tabela. 2 so predstavljene študije rezultatyotdelnyh profilaktično in lechebnogoprimeneniya immunoglobulinovyhpreparatov.

Zaključek Analiza mednarodne izkušnje primeneniyapreparatov IVV v klinični praksi za preprečevanje sepse ilecheniya dokazuje etihpreparatov učinkovitosti. Vendar pa je treba opozoriti, da se dlyaprofilaktiki neonatalno sepso v praksi szamestitelnoy namen lahko uporabimo lyubyepreparaty imunoglobulinov za intravensko aplikacijo, ki omogoča, da normalizira raven IgG v krvi. Dlyalecheniya sepsa in septični šok prednost pripravki imeyutimmunoglobulinovye prevažajo v sostaveIgM, IgA in IgG. Učinek teh zdravil v planeprofilaktiki in zdravljenje sepse in septičnega shokarealizuetsya bolj zapletene načine - svyazyvaniemendotoksina negativni mikroorganizmi in

posamezni sestavni deli dopolnjujejo kotoryeosuschestvlyayut neposredno citolitični učinkom votnoshenii žilnega endotelija. Glede obshirnostporazheniya ožilni je dozirna dolzhnasootvetstvovat tistemu, ki je bil preizkušen v klinicheskihusloviyah. Ustrezna količina in pogostost vvedeniyayavlyayutsya podlaga za učinkovito izvajanje preparatovimmunoglobulinov vnutrivennogovvedeniya.

literatura
1.Werdan K., Pilz G. Dodatni imunski globulinsin sepse: kritična appraisal. Clin Exp Immunol 1996- 104 (Suppl.1): 83-90.
2. KregerB.E., Craven D.E., W.R.McCabe. Gram-negativna bacteremiaIV. Ponovno ovrednotenju kliničnih značilnosti in zdravljenje pacientov in612. Am J. Med, 1980- 68: 344-55.
3. Sprung C.L., Caralis P.V., Marcial W.R. s sod. Učinki odprtem dosecorticosteroids pri bolnikih z septični šok - aprospective, kontrolirani študiji. N Engl J Med 1984- 311: 1137-1143.
4. Bone R.C., FisherR.C., Clemmer R.C. s sod. Kontroliranem kliničnem preskušanju ofhigh odmernega metilprednizolon pri zdravljenju severesepsis in septičnega šoka. N Engl J Med 1987- 317: 653-8.
5. VeteransAdministration sistemska sepsa Cooperative Study Group.Effect glukokortikoidi zdravljenjem z velikimi odmerki na mortalityin bolnikov s kliničnimi znaki sistemske sepse za. NEngl J. Med 1987- 317: 659-65.
6..Dhainaut J-F.A, Tenaillon A., Tulzo Y.Le et al.Platelet aktiviranje antagonista receptorja dejavnika BN 52021in zdravljenje hude sepse: naključna, dvojno slepa, s placebom kontrolirana, multicentrična clinicaltrial. Crit Care Med 1994- 22: 1720-1728.
7. Fisher C. J., Dhainaut J-F.A., S.M.Opal et al.Recombinant interlevkin 1 receptor antagonista humanega inthe zdravljenje bolnikov s sindromom sepse Izidi randomizirani, dvojno slepa, s placebom nadzorovanem preskušanju. J Am Med izr 1994- 271: 1836-1843.
8. Fisher C. J., OpalS.M., Lowry S.F. s sod. Vloga interlevkina-1 in thetherapeutic potenciala interlevkin-1 antagonist v sepso. Circ šok 1994- 44: 1-8.
9. Abrehem E., Winderink E., Silverman H. et al. Učinkovitost in varnost monoclonalantibody človekovim dejavnik tumorske nekroze alfa hospitaliziranih s sepso sindromom - v kontrolirani, dvojno slepih, multicentrični klinični študiji. Jam Med Accoc 1995- 273: 934-41.
10. Sibbald W.J. Vincent J-L. Roundtableconference o kliničnih preskušanjih za ofsepsis zdravljenja. Prsih 1995- 107: 522-7.
11. Baumgartner W.J-D., Glauser m.p., McCutchanJ.A. s sod. Preprečevanje Gramu negativne šoka in deathin kirurških bolnikih z protitelesa endotoksina coreglicolipid. Lancet 1985- II: 5963.
12. Ziegler E.J., McCutchan J.A., Fierer J. et al.Treatment gramnegativnih bakteriemija in šok withhuman protitelesi proti mutiranim Escherichia coli. N Engl JMed 1982 307: 1225-30.
13.Calandra T., Baumgartner J. D. Anti-endotoksinom terapija. V: Sibbald VC, Vincent J-L, EDS. Klinična preskušanja za thetreatment sepse (Update na intenzivni negi andEmergency medicina 19). Berlin Heideiberg: Springer, 1995: 237-50.
14. Ziegler E.J., Fisher C. J., Vzmetena C.L. s sod. Zdravljenje ofGram negativnih bakteriemija in septični šok pri HA-1Ahuman monoklonskega protitelesa proti endotoksina - arandomized, dvojno slepa, s placebom nadzorovanem preskušanju. NEngl J. Med N Engl J Med 1991- 324: 429-36.
15. greenman P. L., Scheun R.M.N. Martin M.A. s sod. Nadzorovano klinična študija E5murine monoklonsko IgM protitelesa na sl

Zdieľať na sociálnych sieťach:

Príbuzný