Farmakologija receptorjev antagonisti v angiotenzin II v klinični praksi v začetku XXI stoletja močno svetlobo na koncu tunela

V.Yu.Mareev

Kardiologija Research Institute. AL Myasnikov Kardiologija Ministrstvo za zdravje, Moskva

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS in funkcije ter njeno vlogo pri razvoju iprogressirovanii bolezni srca in ožilja Issledovanierenin-angiotenzin-aldosteronski sistem (RAAS), telo in njegovo vlogo v bolezni pojav in progressirovaniimnogih kardiovaskularnega sistema aktivnoprodolzhaetsya že več kot 100 let. Na ta način so bili iyarchayshie odpiranje in začasnih zastojev, zastavlyavshieuchenyh dvom in celo umakniti. Vendar konechnomitoge rezultatov RAAS raziskave tako organichnovhodili v praktičnem medicine, da bi to lahko bytprimerom kako krepko hipoteze obrniti vnauchnye dejstva in nato prevedeni v ustvarjanje effektivnyhlechebnyh drog. Na ta način lahko vydelitneskolko pomembne mejnike:
1. Leta 1898 in Tiegerstadt Bergmanpokazali da ekstrakt ledvični skorji soderzhitveschestvo ki lahko dvigne krvni tlak (BP), ki jih imenujemo renina. To se je izkazalo pervoystupenyu raziskave RAAS, čeprav je renin izolirali iidentifitsirovan veliko kasneje.
2. Leta 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya sod. dokazano povečuje chtoAD po vpenjanje ledvičnih arterij in kontaktiramo z aktivacijo etoteffekt ustvarjajo renina.
3. Ob koncu 30. stoletja godovHH Kohlstaedt et al. in Munoz in soavt.predpolozhili ki sama po sebi ne poseduje renina gipertenzivnymdeystviem, kot substrat za generiranje istinnogipertenzivnoy snov.
4. Nazadnje, leta 1940, rabotayasamostoyatelno, Page in Braun-Menedes opisati snov, ki se je prvič imenovan angiotonin in drugi -gipertenzinom, prejete pozneje ime"angiotenzin" (In tudi kasneje -"angiotenzina II"). Pokazali so, da reninyavlyaetsya katalizatorja v sintezi angiotenzina II (AII), ki ima ključno vlogo pri homeostaze ravni krvnega tlaka organizma iregulyatsii.
5. Na koncu 50-ih letih je več znanstvenikov, vključno z napačno in Gross (1958), dokazati neposreden chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona in na koncu se tvori populyarnuyusegodnya okrajšavo RAAS.
6. Struktura angiotenzinogena, angiotenzina I in AII je razvozlal v 1950-1970gg., Delo številnih raziskovalcev, vključno Brown je Skeggsi.
7. kontse60 je številne študije (vključno Ng in Vane, atakzhe Erdos in Yaung) kaže, da prevrascheniyabezobidnogo in manj aktiven dekapeptid angiotenzina Ineobhodim encimsko cepitvijo dve aminokislini iobrazuyuschy AII, - ključni dejavnik pri RAAS. Etotferment imenuje"angiotenzin-konvertaze" (ACE).
Sl. 1. Klassicheskiepredstavleniya za RAAS in kako blokirati.

Tabela 1.Sravnenie učinki inhibitorjev ACE in ARA II

Tako knachalu 70s razporejeni na klassicheskoepredstavlenie RAAS (sl. 1). Vloga hiperaktivacija razvoj RAASv in napredovanje bolezni, kakarterialnaya hipertenzije (AH) levogozheludochka disfunkcije (DLZH) in kroničnega srčnega popuščanja (CHF) ni nikoli vprašljiva. Povzetek etizabolevaniya sestaja najmanj 1/3 naseleniyaRossii, tj lahko govorimo o 45-50.000.000 ljudi (!), tako da poskusi do blokade RAAS raznyhkomponentov prekomerne aktivnosti za terapevtske namene uchenyhposlednie zasedajo pol stoletja. Glavni negativni posledstviyahronicheskoy RAAS hiperaktivnost in povečajo kontsentratsiiee glavni efektor AII, večinoma omejeni ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- antidiureza;
-proliferacijo celic, kar vodi do preoblikovanja (patoloških sprememb) ciljnih organov (srce, ledvice, ožilje, možgani);
- DNK in beljakovin sintezo;
- stimulyatsiyaizbytochnogo sinteza hormonov delujejo sinergestichnos RAAS (kateholamini, aldosteron, vazopresin, endotelin, itd).
Predvidevali smo, da lahko blokira delovanje na RAAS (v osnovnomAII) je izhod iz položaja in pozvolituspeshno pomaga več milijonov bolnikov szabolevaniyami srca in ožiljasistem. Kakvidno na sl. 1, štiri printsipialnyepodhoda do blokade RAAS je mogoče identificirati (številke od 1 do 4), vsak od koder ste teoretično bistveno.

Sl. 2. Sovremennyepredstavleniya za RAAS in kako blokirati.

Sl. 3. Selektivnostblokady prvega tipa angiotenzinskih receptorjev (AT1) valsartan.

Sl. 4. CHF hospitalizacija popovodu poslabšanje ko se uporablja v študiji valsartana iplatsebo Val-HeFT.

Sl. 5. hospitalizacija bolnikov z CHF in to smrtno pri uporabi valsartan iplatsebo v podskupini bolnikov ne jemljejo ACE vissledovanii Val-Breme.

Sl. 6. Učinek raznyhkombinatsy nevrohormonska modulatorjev riskzabolevaemosti + smrtnost pri bolnikih s CHF v issledovaniiVaI-HeFT.

Sl. 7. Shema titrovaniyadozirovok drog v VALIANT sojenja.

blokatorjev bistvene značilnosti RAAS vistoricheskom preteklosti je bil prvi vidik uporabljen v klinicheskoypraktike tekmovalcev antagonistaldosterona spironolakton (številka 4 na sl. 1) .Preparat zasede receptorje in ne omogoča soedinitsyas aldosterona. Več kot 40 let spironolaktona uspeshnoprimenyalsya kot kalijem varčujejo diuretik privlačnosti CHF. Danes govorimo o majhnem dozahspironolaktona kot nevrohormonske modulator omogoča, da upočasni srčno tkiva in (mozhetbyt?) Plovila in počasno progressirovaniedekompensatsii. vendar Glavni konkurentnyhantagonistov pomanjkljivost, kot so učinki zaviralcev aldosterona jih RAASyavlyaetsya preveč "nizka" lokalizatsiyaeffekta, prijemanje samo delovanje aldosterona in razvoj drugih negativnih neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Sl. 2). Zato je pri zdravljenju hipertenzije in DLZhspironolakton in njegovih analogov je zdaj skoraj neuporabljen.
Dlyapreodoleniya te pomanjkljivosti ob prelomu 60-70-hgodov uporablja nov pristop - (. S številom 3 je prikazano na sliki 1) blokadaretseptorov do AII Teoretično je ta ideja blizu primeneniyualdaktona - uporaba peptidno zdravilo, podobno strukturo kot AII, ki bi okkupirovatretseptory in ne pusti AII imajo neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, antidiuretičnega, hormonsko stimulativno in proliferativne učinke. V tovremya sintetiziramo nekaj peptidni pripravki, katerega najnižja bila saralazin (Türker sod., Pals et al.). Kljub namnogoobeschayuschee hipotenzivni učinek, je saralazin kseredine 70s odstranjen iz prakse. To bylosvyazano, prvič, na dejstvo, da je obstajala samo zaradi intravenske oblike in povzroči kratek chtotrebovalo dolge neprekinjene infuzije. vendarnajpomembneje, v sredini 70-ih let se je izkazalo, chtopolozhitelny saralazin učinek se pojavi samo priiskhodno AII visoki ravni in obratno, če bi se nizkoyaktivnosti drog RAAS izboljša krvni tlak istimulirovat sinteze aldosterona (J.Brown isoavt. 1975-1976). Nazadnje, tretjič, na kliniki so inhibitorji ACE (zaviralci ACE), zaviralci sinteze AII ter problem zdelo reshennoy.Tak ne saralazin postane drog in celotno smer bylootbrosheno nazaj. Šele v začetku 90. sinteznepeptidnyh antagonistov angiotenzinskih receptorjev (ARA), ki ima podaljšan učinek in primenyaemyhperoralno obnovil zanimanje za perspektivnomuvidu zdravljenja (Timmermann s sod., 1991).
Uporaba IAPFpokazana točka številka 2 na sl. 1. Ta zdravila so bili prvi 70s (prvi zaviralec ACE izoliramo lizinopril izyada kača zhararaki) in 25 let poosebljal soboynaibolee najboljši način za blokado RAAS aktivnosti prilechenii hipertenzije, kroničnega popuščanja srca, miokardnega infarkta (PKC), in DLZH ledvična odpoved. Kot vidnona sl. 1, za dolgo časa so mislili, da inhibitorji ACE mogutblokirovat AII sintezo, in s tem njegove deystvie.Odnako nadaljnje študije
RAAS so (sl. 2 gl.), Kažejo, da je ta sistemaustroena veliko težje. Kot je razvidno, vsinteze AII vključujejo različne fermentnyesistemy, katere (tako imenovani neAPF odvisne poti sinteze AII) niso zajete IAPF.Poetomu v 90. letih veliko, je postalo očitno, da zaviralci ACE ne preprečujejo nastajanje AII sposobnypolnostyu in aktivnosti RAAS pri bolnikih s srčnožilno boleznijo. Adopolnitelnoe učinek zaviralcev ACE na kininazu II, chtopozvolyaet preprečujejo razgradnjo bradikinina in uvelichivatsoderzhanie dušikovega oksida in prostaciklina, kromepolozhitelnogo organov dejanju inekotorymi polna zapletov (npr razvojno kašelj).
Končno, chetvertoyvozmozhnostyu RAAS blokada je ispolzovanieingibitorov renin (prikazano na sliki 1 na sliki. 1) .Vendar, kljub vsem interesom in perspektivnosttakogo pristop, je treba priznati, da je na testu polnomasshtabnyhklinicheskih še dovolj daleč.

Diskussii90 je: inhibitorji ACE ali angiotenzina II
1) Teorija
Treba je opozoriti, da je v 90 godydiskussii bistvu hodil o tem, kateri od dveh gruppblokatorov RAAS ima svoje prednosti: horoshozarekomendovavshie sami zaviralci angiotenzinske konvertaze ali hitro poyavivshiesyav kliniki novo nepeptidni ARA II. Za chetkopredstavlyat trenutno razlike med tema gruppamilekarstv, je treba še pojasniti neskolkoteoreticheskih pozicije.
Vsaka hormona v telesu (in AIIne izjema) doseže svoj učinek cherezspetsialnye receptorje. Zdaj se je izkazalo, da receptorji vrste imeetsyaneskolko za Jadransko-jonske pobude (na merechetyre). Trenutno pojasnili vlogo dve od njih je prvi (AP1) in drugi (AP2) vrste. Kot sliki vidnona. 2, njihova vloga nasproti na več načinov. Če cherezAR1 opravlja vse osnovne fiziološke (neugoden hipertenzije, srčnega popuščanja in DLZH) AII učinkov, vazokonstrikcijo, celično proliferacijo in cilja remodelirovanieorganov, antidiureza, stimulacijo sintezaneyrogormonov, vpliva na drugi tip receptorja, nasprotno, lahko določi tesnilne lastnosti zheAII. Ta samoobramba organizma, ki je značilno za večino dlyafunktsionirovaniya nevrohormonske sistemov.
Osobennostsituatsii da zaviralcev ACE ne le polnostyublokiruyut sintezo AII, vendar se selektivno ne zmanjšujejo egovliyanie za vse vrste receptorjev, tj in slabo, in horoshieeffekty RAAS. Enako velja za prvi ARA IIsaralazinu, ki smo jih zgoraj navedenih. Sintezirovannyezhe zgodnjih 90-ih nepeptidne ARA II obladayutsvoystvom zelo selektivno blokira samo prvih tipangiotenzinovyh receptorje. Kot je razvidno na sl. 3, ena izsovremennyh ARA II valsartan že zelo malenkoykontsentratsii (2,3 nmoli) zavira vezavo na receptorje mechennogo125J saralazin prve vrste (od leve chastris. 3). Hkrati se drugi blokado receptorjev tipanachinaet manifestira le šibko 14,5mkmol koncentraciji, t.j. 65 000-krat večja (desna stran sl. 3) .Za primerjave kaže nasproten učinek selektivnogoblokatora AP2 (CGP12112B). To povzroči, da ciljno vysokayaselektivnost blokadunegativnyh stranice RAAS delovanjem in stimulacijo vozmozhnyhzaschitnyh AII značilnostmi valsartana tudidrugih sodobno ARA II.
Torej, če primerjate teoreticheskieeffekty zaviralci angiotenzinske konvertaze in ARA II o, lahko prepoznajo suschestvennyerazlichiya (tabela. 1).
Kot lahko vidite, morate oceniti, kaj je najbolje - boleepolnaya blokado RAAS uporabo ARA II ali boleeraznostoronnee, vendar ne tako izrazit učinek zaviralcev ACE Kaknau RAAS, in kallikrein-kinin sistem. Bolan, teoretično, ARA II imajo lahko manj chislopobochnyh učinke kot zaviralcev ACE. Vendar kakhorosho vedeti, praksa je edini kriteriemistiny.
2) primeri. Kakšne so prednosti ARAII?
Učinkovitost II ARA tudi v obravnavanem AH, vedno v CHF v s placebom kontroliranih poskusov in vsravnenii z drugimi zdravili (vchastnosti z ACE).
Za ARA II lastnost dozozavisimyygipotenzivny stabilno učinek. Tako valsartan vdozah zaporedoma 10, 20, 40, 80, 160 in 320 mg, znižuje krvni tlak 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8 6,2 / 2,6 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mmHg. Člen oziroma dlyasistolicheskogo in diastolični krvni tlak. Znatno zmanjšanje ADnablyudaetsya izhajajoč iz odmerkih 80 mg valsartana.Ta učinek traja dni posleodnokratnogo sprejemanje in v nezmanjšanem obsegu med dvema letnepreryvnoy terapijo. Pri spremljanju 60000 bolnyhchislo manj stabilen tlak je dosegel 90%.
zelo pomembno valsartan prednost je njegova prostayafarmakokinetika in farmakodinamika omogočajo uspešno ilegko dodeli v realnem klinicheskoypraktike.

• Valsartana je zdravilo sama, tj Grobi presnovna transformacija v jetrih.
• Horoshovsasyvaetsya, največja koncentracija dosežena cherez2-4 ur.
• Periodpoluvyvedeniya je 9 ur.
• Izločanje poteka predvsem cherezzheludochno trakt (70%) in manj preko ledvic (30%), ki omogoča varno predpiše preparatpatsientam z ledvično insuficienco in pozhilymbolnym.
• Sporočilo sbelkami je 94-97%, kar je dobro pozvolyaetvalsartanu akt na ravni tkiva iokazyvat organov-delovanja.

najbolj pomembna razlika ARA II (zlasti valsartan) je isklyuchitelnyyprofil varnost, ne da ločiti teh zdravil otplatsebo. Tako je v študiji več 2300patsientov obdelanega valsartana številko pobochnyhreaktsy bila 15,7% (kašelj - 0,8%) protiv14,5% v placebo skupini (kašelj - 0,7%). Otmenapreparata zaradi resnih neželenih reakcij sostavila2,4% valsartana v zdravljenju, proti 4,1% v gruppeplatsebo. Poleg tega je s povečanjem odmerkov do 320 mgchastota stranskih učinkih, ne sodijo.
Pomembno je, da ARA II otlichnoperenosyat bolnikih s sočasnimi diabetes drog zmanjša proteinurijo. V pryamomsravnenii valsartana odlikoval po tem kazalniku IAPFkaptopril. In edinstvene lastnosti valsartana mozhnoschitat nimajo negativnega vpliva na potenco. Kot je znano, je ta stranski učinek je eden glavnyhprichin nonadherence zdravljenja s hipertenzijo moškega dlitelnoygipotenzivnoy o. V slepi, perekrestnomsravnitelnom študiji z atenololom uluchshenieseksualnoy dejavnost z visokim krvnim tlakom moških je prinimavshihvalsartan dokazana.
V dvuhissledovaniyah valsartana za zdravljenje hipertenzije z ACE inhibitor enalapril napryamuyusravnivalsya je (Mallion sod., 1997) ilizinoprilom (črna in sod., 1997).
Hipotenzivni učinek zaviralcev ACE in ARA IIb obe študiji ni bila drugačna, kar pomeni, effektivnostokazalas enaka. Toda stranski učinki pogosto razvivalispri imenovanje zaviralcev ACE. Tako enalapril (20 mg) vyzyvalpobochnye reakcije pri 6,3% bolnikov, in valsartan (80 mg) - 1,1% zdraviti. V drugi študiji je bila lizinopril (10 mg) vzrok kašlja pri 8% bolnikov, medtem Samodejna valsartan (80 mg) podobnoeoslozhnenie izpolnjeni 8-krat manj.
Končno, v neposredni primerjavi z drugimi ARA II, predhodnik tega razreda losartana (50 mg, naraste na 100 mg) smo dokazali boleevysokaya hipotenzivni aktivnosti valsartan (suvelicheniem 80 mg do 160 mg). Dnevno merjenje krvnega tlaka pokazalobolee znatno zmanjšanje podnevi in ​​nochnogoAD uporabo valsartana. Znatno povečal ichislo "Toženi" Zdravljenje z 54,5 do 61,1% (p = 0,02).
Analogichnohoroshee hemodinamične učinke valsartana bylodokazano za bolnike z CHF. V študiji iz Rusije, gemodinamicheskayaeffektivnost primerjali tri odmerke valsartana (40, 80 in 160 mg), ki so prejemali placebo in 10 mg lizinoprila (V.Mazayev et al., 1998). Največji učinek se doseže pri uporabi 160 mg valsartana (zmanjšano pljučne kapilare davleniyana 7.0 mm Hg. V. in srčne izhodno povečati 1,09l / min) v primerjavi z lizinopril (-2,5 mm Hg. V. in 0,33 l / min) in bolj placebom. V drugi issledovaniyahbylo je izkazalo, da hemodinamičnih učinkov valsartananosit odvisni in shranili pri krayneymere 12 tednov odmerek (L.Baruch et al., 1999).
Poleg tega so rezultatyryada eksperimentalne študije pokazale uporabo ARA chtokombinirovannoe II z ACEI mozhetprevoskhodit učinkovitosti vsakega votdelnosti drog. To zadeva tako gemodinamicheskogodeystviya, še posebej pa je vpliv na nevrohormona, zlasti aldosterona (F.Spinale sod., 1997).
Zdelo se je, da je ARA II, zagotovo prišel v praksi gotovypotesnit na prestolu zaviralcev ACE in celo pretvarjati chtobyzanyat svoje mesto. Primer ostal malo, dokazatpreimuschestva nov razred zdravil v raziskovalni dlitelnyhmnogotsentrovyh, otvechayuschihtrebovaniyam medicine, ki temelji na dokazih.
3) Praksa. Neuspeh ARA II v dlitelnyhsravnitelnyh študij nepričakovano sprožil vprašanje o prihodnosti te skupine zdravil
Kot se pogosto dogaja na področju kardiologije, medicine, prvi začetek za uporabo pri zdravljenju hipertenzije ilish nato prenese na bolnikih s CHF. Vendar kogdadelo prihaja do dolgotrajnih študij, delo z CHF polecheniyu samozavestni pred študije, bolniki s hipertenzijo provodimyeu. Takšen potek zgodovine otmechalsyadlya zaviralcev ACE, posledovatelnostsobyty Enako značilnost ARA II. Z nastoyaschemumomentu zaključili štiri glavne sravnitelnyhissledovaniya ARA II z inhibitorji ACE pri bolnikih s CHF in brez sag.
Vnachaleneobhodimo tri glavne tezo kotoryestaralis izkaže v študijah z ARA II:
1. Naiboleeoptimistichno drugimi raziskovalci predpolagalidokazat večjo učinkovitost in hkrati bolshuyubezopasnost ARA II, v primerjavi z inhibitorjem ACE. Po takihissledovateley so ARA II "sweep"zaviralci ACE in jih popeljal do vodilnega položaja pri zdravljenju hipertenzije, srčnega popuščanja, DLZH, PKS, odpoved ledvic, itd
2. Več"zadržana" skupina znanstveniki predpolagaladokazat enako učinkovitost inhibitorjev ACE in ARA II, pod pogojem, da slednji bolsheybezopasnosti. V takem scenariju ARA II dolzhnybyli postopoma nadomestiti bolniki zaviralci ACE imeyuschihpobochnye reakcije, hudo srčno popuščanje, staranje, imeyuschihsoputstvuyuschie bolezni (zlasti diabetes inarushenie ledvične funkcije), in tudi na molodyhgipertonikov ne želijo, da trpi zaradi pobochnyhreaktsy zdravljenje.
3.Naibolee "teoretično" obuti chastkardiologov prevzela kombinirana uporaba zaviralcev ACE iara II za bolj popolno in učinkovito blokade vosobennosti bolnikov RAAS z CHF. Upa so temeljile Nate bo mogoče zmanjšati odmerke uporabljenih zdravil in preprečevanje škodljivih reakcij, znatno povysiteffektivnost terapiji.
Prva primerjalna študija, h kateri je losartan ARA II v primerjavi s klasično IAPFkaptoprilom bil ELITE protokol. Avtorji etogoissledovaniya obdelamo konvencionalno do "vtoroykategorii" raziskovalci in poskušali dokazatbolshuyu losartan varnosti v primerjavi skaptoprilom. K tej izbrana in sootvetstvuyuschiydozovy način: majhna terapevtski odmerek mg losartana50 proti veliki dozi captoprila 50 mg 3-krat na dan. Zato, ker pobochnyhreaktsy bilo število odpovedi pripravkov 12,2% v skupini losartana (kashel- 0%) in 20,8% v skupini kaptoprila (kašelj -3,8%). Razlike so bile statistično pomembne (p <0,002). Необычайным и неожиданным результатом этогоотносительно небольшого (722 больных) и короткого (~ 7мес) исследования оказалось меньшее число смертей вгруппе лосартана. Всего оказалось на 15 смертей (9внезапных) меньше в группе лечения АРА II. Это быловоспринято как оглушительный uspeh.Navernoe, je bil vrhunec upanja za uspeh II ARA vkonkurentsii z zaviralci ACE. Vendar pa je to nepričakovano rezultatysygrali umazan trik z raziskovalci.
Po okonchaniyaprotokola ELITE takoj sprejeti bespretsedentnoereshenie porabili veliko več sravnitelnoeissledovanie losartan in kaptopril (več 3000patsientov), ​​katerega glavni namen provozglashaetsyadokazatelstvo koristi losartana v vplivanja nasmertnost bolnikov s CHF. Po hipotezi losartandolzhen je bilo, da se zmanjša tveganje za smrt dekompensirovannyhbolnyh za 25% (!) V primerjavi s kaptoprilom. Inymislovami raziskovalci tiho odšel iz tabora"zmerno" skupina s gorečega storonnikovpreimuschestv ARA II (po naši definiciji dannymvyshe). Celo odmerki so izmeneny- nizek odmerek losartana (50 mg) proti ochenvysokoy captoprila (150 mg). Toda to je bilo dobro za varnost dlyaissledovaniya izkazala za neprimerno dlyaprotokola namenjen za potrditev bolshuyueffektivnost. Na žalost, študija ELITEII To ni končal v skladu s pričakovanji. Formalnolosartan nezanesljiv na 12% povečano tveganje za smrt in Na20% - tveganje za nenadno smrt plus uspeshnyhreanimatsy primerjavi s kaptoprilom (ofitsialnyekonechnye študijskih točk). Vendar pa je moralno byloporazheniem, saj je tveganje za nenadno smrt izkazalo, da je 23% nižja naznacheniikaptoprila kot pri lecheniilosartanom. To je ravno nasprotno rezultat o smeri primarnega hipotezo. Če etogoprotokola avtorji predpostavlja (kot se je zgodilo z issledovaniemELITE) dokazati enakovrednost zaviralci ACE in ARAII, so rezultati razlagati kakneytralnye ali zmerno negativen. V resnici itogiprotokola ELITE II meditsinskimsoobschestvom so bile zaznane kot nov razred zdravil poraz hotyavnov potrjujejo pravilnost najboljših perenosimostlosartana primerjavi s kaptoprilom. Če je rezultatypredyduschego študija vrhunec v zgodovini Sarah II pri zdravljenju srčnega popuščanja, potem ELITE rezultati II so samymgorkim razočaranje.
Nazadnje, tretji glavni hipoteze osovmestnom uporaba zaviralci ACE in ARA zdravljenje II v HSNrealizovyvalas protokolarnih RESOLVD, V kotoromARA II kandesartana v primerjavi z inhibitorjem ACE enalaprila in ihkombinatsiey. Primarni cilj študije je bil vdokazatelstve prednosti v primerjavi skazhdym kombinacijo zdravil ločeno. Issledovalasgipoteza da kombinacija zaviralcev ACE in ARA II bo luchsheblokirovat levo remodeling procese ventrikularne iaktivnost nevrohormona. Glede na to, da issledovaniebylo vključenih le 769 bolnikov, študijski vliyaniyalecheniya o obolevnosti in umrljivosti nepredpolagalos. RESOLVD študija je potrdila chtopri kombinacijo zaviralcev ACE in ARA II v naibolsheystepeni blokirana remodeliranje serdtsa.Odnako zmanjšanje nevrohormona aktivnost opazili lishna 17. tednu zdravljenja je po 43 tednih je deystvieischezalo, t.j. opazovanega pojava"pobeg" Učinek je preje opisano dlyaIAPF. Toda pri ocenjevanju umrljivosti pacientov je pokazala, da je v skupini enalapril, 6,1% vgruppe kandesartana in 8,7% v kombinirani skupini je 3,7%. Rezultati Etinegativnye povzročil protokol dosrochnoyostanovki RESOLVD. Sami, te številke, ki niso bili vključeni v število uradnih študij konechnyhtochek ne kažejo negativnomvliyanii ARA II in njihove kombinacije z zaviralci ACE pri bolnikih smertnostdekompensirovannyh. Vendar, z ocenjenim sitogami ELITE - II voprosperspektivy so imenovani celoten razred zdravil. Mnogi avtorji stalikritikovat zelo ideja primerjavo zaviralci ACE in ARAII, saj je vedno temeljil na hipotezo chtoposledny razred zdravil ni slabše kot zaviralci ACE in nekatere luchsheplatsebo. Vendar retrospektivne izračuni privlecheniemdannyh študije ACE inhibitorjev vs placebom (SOLVD terapevtska) in inhibitorji ACE proti ARA II (ELITE Elite II in RESOLVD) nepotrjenih to hipotezo. Zmanjševanje tveganja smrti in bolnišnico smertiplyus uporabo ARA II dostovernone razlikovala od placeba (S.Berry s sod., 2001). Etopozvolilo J.McMurray sod. dvoma, da na splošno boljše od placeba ARAII kot lecheniyadekompensatsii sredstva, in da je treba zvila provedeniyane primerjalno in s placebom kontroliranih issledovaniys ARA II.
Do leta 2000. možnosti ARA II pri zdravljenju, vsaj več kot HSNkazalis temačno in nechtoekstraordinarnoe zahteva, da se obrne etusituatsiyu.

Valsartan vroli rešitelja. Rezultati študije Val-HeFT zato Stacks nestrpno pričakovali konec rezultatov študije ipredstavlenie Val-Breme protokol kotoromissledovalsya ARA II valsartana, o utemeljenosti kotorogomy zgoraj omenjenih. Brez pretiravanja lahko rečemo, rezultati chtonegativnye te študije bi navernyakazakryli za ARA II namesti možnost zahtevati enega od glavnih zdravil pri zdravljenju CHF.
Val-HeFT -mnogotsentrovoe, dvojno slepa, s placebom kontroliruemoeissledovanie vključno 5010 bolnikih s CHF, z fraktsieyvybrosa (EF) levega prekata manj kot 40%, so nalechenii diuretiki, digitalisa in zaviralci ACE (92,6%). Smo testirali hipotezo, kot dodatek k rutinsko terapiivalsartana (odmerek, ki sega od 40 do 160 mgdvazhdy na dan) v primerjavi s placebom bo vplivala naobschuyu smrtnost in kombiniranega točko (smrtnost hospitalizacija + + + uspešne oživljanje potrebno vovnutrivennoy diuretike ali inotropnymiagentami), značilnosti Pojavnost rizuyuschuyu iprogressirovanie bolezni. Skupaj s tem issledovalasdinamika kliničnega stanja in hemodinamično kachestvazhizni. Trajanje opazovanje pacientov bylasostavlyat od 1,5 do 3,5 let, vendar študija byloostanovleno zgodaj potem ko je dosegel 906 tverdyhkonechnyh točk - smrt bolnikov.
Rezultati so bili dolozheny15 novembra 2000 na srečanju American assotsiatsiiserdtsa in, na srečo, Oni so bili pozitivni in"shranjena" Vse skupine II ARA od pozabijo. Popokazatelyu pridobavlenii skupna smrtnost opazili nobenih sprememb na standardno terapijo CHF ARA II valsartanaili placebo. Toda issledovaniikombinirovannoy končna točka otrazhayuscheyzabolevaemost dekompenzacije in napredovanje, inkluzijski kompleks zdravljenja valsartana HSNvysokodostoverno gospitalizirovannymili zmanjša tveganje udarcem v enoti za intenzivno nego pri 13,3% (p = 0,009). Kot je razvidno na sl. 4 je večina suschestvennosnizhalsya tveganje hospitalizacije bolnikov z CHF priprisoedinenii na konvencionalno terapijo valsartana II ARA (na 27,5%, p = 0.00001). In kot vidite, je krivyeraskhodyatsya zelo zgodaj in njihovo odstopanje še kmomentu koncu študije. To pomeni, Otomi, ki se pojavi učinek uporabe valsartana uzhev prvi teden zdravljenja in vsaj ne oslabevaetv med opazovanjem. Pozitivna deystviekombinatsii valsartana z zaviralcem ACE smo sledili ipozhilyh mladih bolnikih, moške in ženske z ishemično in nonischemic etiologiji dekompenzacije z zmanjšano iztisne frakcije z nizko iumerenno, tj podgruppahobsledovannyh pri vseh bolnikih. To omogoča rekomendovatissleduemuyu kombinacijo vseh bolnikih s CHF.
Na splošno protokolVal-HeFT na načrtujejo avtorjev otnosilsyauslovno tretjine izbranega stika zgoraj zamisli -issledovat izkoristkom v kombinaciji primeneniyaARA II valsartan in inhibitorja ACE pri zdravljenju kongestivnega srčnega popuščanja. In ta cilj byladostignuta. Vendar, kot je navedeno zgoraj, 7,4% bolnikov (185b valsartan skupino in 181 v skupini s placebom) in ne poluchaliIAPF pri tem relativno majhnem podgruppepatsientov valsartan direktno v primerjavi s placebom. Etachast študija je izjemno iprakticheskoe znanstveno vrednost kot pozvolyaetobektivno prvič za oceno učinkovitosti ARA II (valsaratana) vsravnenii s placebom pri zdravljenju kroničnega srčnega popuščanja. Rezultatypredstavleny na sl. 5. Kot je razvidno, valsartanvysokodostoverno zmanjša tveganje obolevnosti in smertnostidekompensirovannyh bolnikov. Zmanjšanje tveganja sostavilo44,5% (p = 0,0002), kar je celo večja kot v primeneniiIAPF. In valsartan znatno prekašajo druge ARA II (losartan in kandesartan) o vplivu na prognozo bolnikov sHSN. To je lahko zaradi načinu izbira pravilnogodozovogo (valsartan dajemo pri optimalni dozedo 320 mg / dan, v nasprotju z nizko odmerjanje losartana50 mg / dan), in z višjo aktivnostjo preparata.My že opisan zgoraj gipotenzivnoedeystvie valsartana izrazitejši kot pri losartan .
Pomembno se itogomissledovaniya lahko šteje dejstvo, da je primeneniekombinatsii valsartan zaviralec ACE za srčne odpovedi znatno uluchshaetklinicheskoe (težko dihanje, sopenje v pljučih, otekanje, utrujenost), hemodinamičnih parametrov (EF) in kachestvozhizni bolnikov z CHF. Z drugimi besedami, ne tolkoumenshalas bolnikih bolezni, ampak tudi uluchshalostechenie dekompenzacije.
Tako lahko sklepamo, da:
- primenenievalsartana v kombinaciji z inhibitorji ACE izboljša za CHF bolnišnico in zmanjšuje popadaniyabolnyh tveganja CHF oživljanje otdeleniya-
- predlaga, da zdravljenje s valsartana in ARA II brez kombinacije z učinkovito zdravljenje IAPFbudet HSN-
- prvič prepričljivo dokazano chtopri slabo prenašanje zaviralci ACE dekompenzirano bolnymbez strahovi se lahko imenuje Ara II valsartan;
- Podatki imeyuschiesyasegodnya, omogočajo, da preuči učinek je dokazano valsartananaibolee primerjavi z ARA drugimipredstavitelyami razreda II;
- Pozitiven rezultatyissledovaniya Val-HeFT rekindled upanju in interes kdrugim študije z ARA II pri zdravljenju, ne samo srčnega popuščanja, ampak tudi za druge bolezni srca in ožilja (hipertenzije, PKS, odpoved ledvic).
Ni resna raziskava, da bi rešili vsa vprašanja in ni dal nove. Etokasaetsya protokol Val-HeFT. Posebna analiza vpodgruppah je pokazala, da je učinkovitost ARA IIzavisela kombinaciji z drugimi zdravili. Tako je okolo34% bolnikov poleg zaviralcev ACE prejete ibeta-blokatorji (BAB). Analiza effektivnostirazlichnyh kombinacije nevrohormonske modulatorje nazabolevaemost in smrtnost pri bolnikih s HSNprodemonstrirovan na sliki 6. Kot lahko vidimo, so opazili vyrazhennyypolozhitelny učinek tako na naznacheniiodnogo valsartan (zmanjšanje 44,5%), medtem egokombinatsii in zaviralcev ACE (zmanjšanje 21%). Vendar pa je vključitev kompleks terapija tudi spreminja razmere Bab smer vnegativnom. Kot je razvidno, je kombinacija trehneyrogormonalnyh blokatorji ne izboljša prognozo bolnikov izabolevaemosti. Tako, pa ne etotvopros To bo pojasnjen dokončno sleduetbyt skrbno dodeljevanje bab za bolnike v kombinaciji naterapii ARA II in zaviralci angiotenzinske konvertaze. Mimogrede, vprašanje, ki ni zelo ugodno kombinacijo BAB z ARA II uzheobsuzhdalsya v zvezi z rezultati študije ELITE -II. Tako kombinacija captoprila BAB okazalassuschestvenno boljšo kombinacijo losartan umrljivosti BAB vliyaniyuna z dekompenzirano bolnikov (-44%). Hkrati losartan po sebi manjša kaptoprilom le 5% .Konechno, končna rešitev tega vprašanja leži vploskosti nadaljnje raziskave, vendar pa je danes mozhnopredpolozhit da je ARA II sistem veliko bolj stepenisnizhayut Dejavnost simpatoadrenalovoj kot zaviralci ACE in "ne puščajte" prostor za uspeshnogoprimeneniya BAB. Jasno je, da morajo biti kombinacija razlichnyhneyrogormonalnyh modulatorji odvisna od tyazhestiHSN, razlogi, ki jo povzroča, in je opremljena klinicheskogotecheniya bolezni.

Zaklyuchenie.Chto je pred nami? Tako danes lahko govorimo suverenost, da "nizshayatochka" je že bil sprejet v zgodovini raziskav s ARA II vkardiologii in močni svetlobi pojavil v predoru kontsetemnogo razočaranja in neuspehi drugi poloviny90 ih. Danes vsi veselil prodolzheniya- nove raziskave II ARA, ki dolzhnyutochnit potekal od teh zdravil pri zdravljenju različnih formHSN, hipertenzija, miokardni infarkt in odpoved ledvic.
Obresti predstavlyayutissledovaniya različne ARA II, vendar naiboleetselnoy, celovit in impresivna mora priznatprogrammu študija valsartana, je ubeditelnoprodemonstrirovavshim učinkovita pri zdravljenju HSN.Naibolee edinstvena in dobro načrtovana študija mozhnopriznat VALIANT, V kotoromvalsartan se uporablja pri bolnikih po akutnem miokardnem infarktu ali srčnim popuščanjem simptomov iimeyuschie DLZH. Sl. 7 predstavlenaskhema raziskave. Kot je razvidno, budutrandomizirovany bolnikov v tri skupine: ARA II valsartan IAPFkaptopril in kombinacije valsartan + ACE inhibitor. Vse gruppahdozy bo pripeljal do najvišjega rekomendovannyh.Kriterii miokardnega infarkta in, kar je najpomembnejše, CHF strogoopredeleny. Poleg tega, da bi študij zalozhenaideya ne le premoč valsartana in kaptoprila na kombinatsiis enega zaviralca ACE, ampak tudi priložnost ihekvivalentnosti. V tretjem odstavku issledovaniyaukazano namene: "... če valsartan ni boleeeffektiven kot kaptopril <пункт 1>, то kažejo, da je v monoterapiji valsartana vsaj takzheeffektivna kot eno zdravljenje z kaptoprila vsnizhenii skupno umrljivost pri bolnikih ostryyIM". Z drugimi besedami, taka formulacija voprosastrahuet iz napačnih sklepov. Če se ista gipotezaekspluatirovalas v študiji ELITE II, rezultati egogovorili da APA v effektivnostiprakticheski ni slabša "zlati standard" CHF atrakcija. Zadnja osobennostyuissledovaniya VALIANT edinstven je njegov obseg pregleda -predpolagaetsya 14.500 bolnikov iz kotoryhbolee 13.000 že vključena v raziskavo. To je več chemv trije osnovni protokoli za uporabo zaviralcev ACE v lecheniipostinfarktnogo Cardiosclerosis (razen, AIRE, iTRACE) skupaj. In to je še posebej pomembno in prijetno, chtobolee 80 Ruski centri so aktivno vključeni vetom edinstveno raziskavo in jih vključiti v skupnem znesku okoli 15% vseh bolnikov.
Glavna stvar je, da študija VALIANThkrati preveri vse tri hipoteze, kotoryevydvigalis kot ključ do varnosti opredeleniyaeffektivnosti in ARA II v kardiologicheskoyklinike.
Kromeetogo, valsartan študiral v multicentričnih študijah dvoynyhslepyh za zdravljenje hipertenzije (VREDNOST) In bolnikih z diabetesom prisotnosti iotsutstviem AG (ABCD-2-V). Splošna število bolnikov, vključenih v študijo etimpreparatom presega 35.000 (!). Imamo vse nadezhdypredpolagat, da rezultati teh študij, tako zhekak in protokolov z drugimi APA (losartan, kandesartan in irbesartana), nam omogočajo, da tochnoopredelit mesto te skupine zdravil v lecheniiserdechno-žilne bolezni. Čeprav je treba bolj pogosto uporablja segodnyavalsartan iterapevtami kardiologi kot sredstvo za zdravljenje CHF in hipertenzije, učinkovitosti dokazavsheesvoyu in ni bilo nobenih učinkov sereznyhpobochnyh.

V.Yu.Mareev

Kardiologija Research Institute. AL Myasnikov Kardiologija Ministrstvo za zdravje, Moskva

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS in funkcije ter njeno vlogo pri razvoju iprogressirovanii bolezni srca in ožilja Issledovanierenin-angiotenzin-aldosteronski sistem (RAAS), telo in njegovo vlogo v bolezni pojav in progressirovaniimnogih kardiovaskularnega sistema aktivnoprodolzhaetsya že več kot 100 let. Na ta način so bili iyarchayshie odpiranje in začasnih zastojev, zastavlyavshieuchenyh dvom in celo umakniti. Vendar konechnomitoge rezultatov RAAS raziskave tako organichnovhodili v praktičnem medicine, da bi to lahko bytprimerom kako krepko hipoteze obrniti vnauchnye dejstva in nato prevedeni v ustvarjanje effektivnyhlechebnyh drog. Na ta način lahko vydelitneskolko pomembne mejnike:
1. Leta 1898 in Tiegerstadt Bergmanpokazali da ekstrakt ledvični skorji soderzhitveschestvo ki lahko dvigne krvni tlak (BP), ki jih imenujemo renina. To se je izkazalo pervoystupenyu raziskave RAAS, čeprav je renin izolirali iidentifitsirovan veliko kasneje.
2. Leta 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya sod. dokazano povečuje chtoAD po vpenjanje ledvičnih arterij in kontaktiramo z aktivacijo etoteffekt ustvarjajo renina.
3. Ob koncu 30. stoletja godovHH Kohlstaedt et al. in Munoz in soavt.predpolozhili ki sama po sebi ne poseduje renina gipertenzivnymdeystviem, kot substrat za generiranje istinnogipertenzivnoy snov.
4. Nazadnje, leta 1940, rabotayasamostoyatelno, stran in Braun-Menedes opisujejo snov, ki najprej imenovano angioedem

V.Yu.Mareev

Kardiologija Research Institute. AL Myasnikov Kardiologija Ministrstvo za zdravje, Moskva

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS in funkcije ter njeno vlogo pri razvoju iprogressirovanii bolezni srca in ožilja Issledovanierenin-angiotenzin-aldosteronski sistem (RAAS), telo in njegovo vlogo v bolezni pojav in progressirovaniimnogih kardiovaskularnega sistema aktivnoprodolzhaetsya že več kot 100 let. Na ta način so bili iyarchayshie odpiranje in začasnih zastojev, zastavlyavshieuchenyh dvom in celo umakniti. Vendar konechnomitoge rezultatov RAAS raziskave tako organichnovhodili v praktičnem medicine, da bi to lahko bytprimerom kako krepko hipoteze obrniti vnauchnye dejstva in nato prevedeni v ustvarjanje effektivnyhlechebnyh drog. Na ta način lahko vydelitneskolko pomembne mejnike:
1. Leta 1898 in Tiegerstadt Bergmanpokazali da ekstrakt ledvični skorji soderzhitveschestvo ki lahko dvigne krvni tlak (BP), ki jih imenujemo renina. To se je izkazalo pervoystupenyu raziskave RAAS, čeprav je renin izolirali iidentifitsirovan veliko kasneje.
2. Leta 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya sod. dokazano povečuje chtoAD po vpenjanje ledvičnih arterij in kontaktiramo z aktivacijo etoteffekt ustvarjajo renina.
3. Ob koncu 30. stoletja godovHH Kohlstaedt et al. in Munoz in soavt.predpolozhili ki sama po sebi ne poseduje renina gipertenzivnymdeystviem, kot substrat za generiranje istinnogipertenzivnoy snov.
4. Nazadnje, leta 1940, rabotayasamostoyatelno, Page in Braun-Menedes opisati snov, ki se je prvič imenovan angiotonin in drugi -gipertenzinom, prejete pozneje ime"angiotenzin" (In tudi kasneje -"angiotenzina II"). Pokazali so, da reninyavlyaetsya katalizatorja v sintezi angiotenzina II (AII), ki ima ključno vlogo pri homeostaze ravni krvnega tlaka organizma iregulyatsii.
5. Na koncu 50-ih letih je več znanstvenikov, vključno z napačno in Gross (1958), dokazati neposreden chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona in na koncu se tvori populyarnuyusegodnya okrajšavo RAAS.
6. Struktura angiotenzinogena, angiotenzina I in AII je razvozlal v 1950-1970gg., Delo številnih raziskovalcev, vključno Brown je Skeggsi.
7. kontse60 je številne študije (vključno Ng in Vane, atakzhe Erdos in Yaung) kaže, da prevrascheniyabezobidnogo in manj aktiven dekapeptid angiotenzina Ineobhodim encimsko cepitvijo dve aminokislini iobrazuyuschy AII, - ključni dejavnik pri RAAS. Etotferment imenuje"angiotenzin-konvertaze" (ACE).
Sl. 1. Klassicheskiepredstavleniya za RAAS in kako blokirati.

Tabela 1.Sravnenie učinki inhibitorjev ACE in ARA II

Tako knachalu 70s razporejeni na klassicheskoepredstavlenie RAAS (sl. 1). Vloga hiperaktivacija razvoj RAASv in napredovanje bolezni, kakarterialnaya hipertenzije (AH) levogozheludochka disfunkcije (DLZH) in kroničnega srčnega popuščanja (CHF) ni nikoli vprašljiva. Povzetek etizabolevaniya sestaja najmanj 1/3 naseleniyaRossii, tj lahko govorimo o 45-50.000.000 ljudi (!), tako da poskusi do blokade RAAS raznyhkomponentov prekomerne aktivnosti za terapevtske namene uchenyhposlednie zasedajo pol stoletja. Glavni negativni posledstviyahronicheskoy RAAS hiperaktivnost in povečajo kontsentratsiiee glavni efektor AII, večinoma omejeni ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- antidiureza;
-proliferacijo celic, kar vodi do preoblikovanja (patoloških sprememb) ciljnih organov (srce, ledvice, ožilje, možgani);
- DNK in beljakovin sintezo;
- stimulyatsiyaizbytochnogo sinteza hormonov delujejo sinergestichnos RAAS (kateholamini, aldosteron, vazopresin, endotelin, itd).
Predvidevali smo, da lahko blokira delovanje na RAAS (v osnovnomAII) je izhod iz položaja in pozvolituspeshno pomaga več milijonov bolnikov szabolevaniyami srca in ožiljasistem. Kakvidno na sl. 1, štiri printsipialnyepodhoda do blokade RAAS je mogoče identificirati (številke od 1 do 4), vsak od koder ste teoretično bistveno.

Sl. 2. Sovremennyepredstavleniya za RAAS in kako blokirati.

Sl. 3. Selektivnostblokady prvega tipa angiotenzinskih receptorjev (AT1) valsartan.

Sl. 4. CHF hospitalizacija popovodu poslabšanje ko se uporablja v študiji valsartana iplatsebo Val-HeFT.

Sl. 5. hospitalizacija bolnikov z CHF in to smrtno pri uporabi valsartan iplatsebo v podskupini bolnikov ne jemljejo ACE vissledovanii Val-Breme.

Sl. 6. Učinek raznyhkombinatsy nevrohormonska modulatorjev riskzabolevaemosti + smrtnost pri bolnikih s CHF v issledovaniiVaI-HeFT.

Sl. 7. Shema titrovaniyadozirovok drog v VALIANT sojenja.

blokatorjev bistvene značilnosti RAAS vistoricheskom preteklosti je bil prvi vidik uporabljen v klinicheskoypraktike tekmovalcev antagonistaldosterona spironolakton (številka 4 na sl. 1) .Preparat zasede receptorje in ne omogoča soedinitsyas aldosterona. Več kot 40 let spironolaktona uspeshnoprimenyalsya kot kalijem varčujejo diuretik privlačnosti CHF. Danes govorimo o majhnem dozahspironolaktona kot nevrohormonske modulator omogoča, da upočasni srčno tkiva in (mozhetbyt?) Plovila in počasno progressirovaniedekompensatsii. vendar Glavni konkurentnyhantagonistov pomanjkljivost, kot so učinki zaviralcev aldosterona jih RAASyavlyaetsya preveč "nizka" lokalizatsiyaeffekta, prijemanje samo delovanje aldosterona in razvoj drugih negativnih neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Sl. 2). Zato je pri zdravljenju hipertenzije in DLZhspironolakton in njegovih analogov je zdaj skoraj neuporabljen.
Dlyapreodoleniya te pomanjkljivosti ob prelomu 60-70-hgodov uporablja nov pristop - (. S številom 3 je prikazano na sliki 1) blokadaretseptorov do AII Teoretično je ta ideja blizu primeneniyualdaktona - uporaba peptidno zdravilo, podobno strukturo kot AII, ki bi okkupirovatretseptory in ne pusti AII imajo neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, antidiuretičnega, hormonsko stimulativno in proliferativne učinke. V tovremya sintetiziramo nekaj peptidni pripravki, katerega najnižja bila saralazin (Türker sod., Pals et al.). Kljub namnogoobeschayuschee hipotenzivni učinek, je saralazin kseredine 70s odstranjen iz prakse. To bylosvyazano, prvič, na dejstvo, da je obstajala samo zaradi intravenske oblike in povzroči kratek chtotrebovalo dolge neprekinjene infuzije. vendarnajpomembneje, v sredini 70-ih let se je izkazalo, chtopolozhitelny saralazin učinek se pojavi samo priiskhodno AII visoki ravni in obratno, če bi se nizkoyaktivnosti drog RAAS izboljša krvni tlak istimulirovat sinteze aldosterona (J.Brown isoavt. 1975-1976). Nazadnje, tretjič, na kliniki so inhibitorji ACE (zaviralci ACE), zaviralci sinteze AII ter problem zdelo reshennoy.Tak ne saralazin postane drog in celotno smer bylootbrosheno nazaj. Šele v začetku 90. sinteznepeptidnyh antagonistov angiotenzinskih receptorjev (ARA), ki ima podaljšan učinek in primenyaemyhperoralno obnovil zanimanje za perspektivnomuvidu zdravljenja (Timmermann s sod., 1991).
Uporaba IAPFpokazana točka številka 2 na sl. 1. Ta zdravila so bili prvi 70s (prvi zaviralec ACE izoliramo lizinopril izyada kača zhararaki) in 25 let poosebljal soboynaibolee najboljši način za blokado RAAS aktivnosti prilechenii hipertenzije, kroničnega popuščanja srca, miokardnega infarkta (PKC), in DLZH ledvična odpoved. Kot vidnona sl. 1, za dolgo časa so mislili, da inhibitorji ACE mogutblokirovat AII sintezo, in s tem njegove deystvie.Odnako nadaljnje študije
RAAS so (sl. 2 gl.), Kažejo, da je ta sistemaustroena veliko težje. Kot je razvidno, vsinteze AII vključujejo različne fermentnyesistemy, katere (tako imenovani neAPF odvisne poti sinteze AII) niso zajete IAPF.Poetomu v 90. letih veliko, je postalo očitno, da zaviralci ACE ne preprečujejo nastajanje AII sposobnypolnostyu in aktivnosti RAAS pri bolnikih s srčnožilno boleznijo. Adopolnitelnoe učinek zaviralcev ACE na kininazu II, chtopozvolyaet preprečujejo razgradnjo bradikinina in uvelichivatsoderzhanie dušikovega oksida in prostaciklina, kromepolozhitelnogo organov dejanju inekotorymi polna zapletov (npr razvojno kašelj).
Končno, chetvertoyvozmozhnostyu RAAS blokada je ispolzovanieingibitorov renin (prikazano na sliki 1 na sliki. 1) .Vendar, kljub vsem interesom in perspektivnosttakogo pristop, je treba priznati, da je na testu polnomasshtabnyhklinicheskih še dovolj daleč.

Diskussii90 je: inhibitorji ACE ali angiotenzina II
1) Teorija
Treba je opozoriti, da je v 90 godydiskussii bistvu hodil o tem, kateri od dveh gruppblokatorov RAAS ima svoje prednosti: horoshozarekomendovavshie sami zaviralci angiotenzinske konvertaze ali hitro poyavivshiesyav kliniki novo nepeptidni ARA II. Za chetkopredstavlyat trenutno razlike med tema gruppamilekarstv, je treba še pojasniti neskolkoteoreticheskih pozicije.
Vsaka hormona v telesu (in AIIne izjema) doseže svoj učinek cherezspetsialnye receptorje. Zdaj se je izkazalo, da receptorji vrste imeetsyaneskolko za Jadransko-jonske pobude (na merechetyre). Trenutno pojasnili vlogo dve od njih je prvi (AP1) in drugi (AP2) vrste. Kot sliki vidnona. 2, njihova vloga nasproti na več načinov. Če cherezAR1 opravlja vse osnovne fiziološke (neugoden hipertenzije, srčnega popuščanja in DLZH) AII učinkov, vazokonstrikcijo, celično proliferacijo in cilja remodelirovanieorganov, antidiureza, stimulacijo sintezaneyrogormonov, vpliva na drugi tip receptorja, nasprotno, lahko določi tesnilne lastnosti zheAII. Ta samoobramba organizma, ki je značilno za večino dlyafunktsionirovaniya nevrohormonske sistemov.
Osobennostsituatsii da zaviralcev ACE ne le polnostyublokiruyut sintezo AII, vendar se selektivno ne zmanjšujejo egovliyanie za vse vrste receptorjev, tj in slabo, in horoshieeffekty RAAS. Enako velja za prvi ARA IIsaralazinu, ki smo jih zgoraj navedenih. Sintezirovannyezhe zgodnjih 90-ih nepeptidne ARA II obladayutsvoystvom zelo selektivno blokira samo prvih tipangiotenzinovyh receptorje. Kot je razvidno na sl. 3, ena izsovremennyh ARA II valsartan že zelo malenkoykontsentratsii (2,3 nmoli) zavira vezavo na receptorje mechennogo125J saralazin prve vrste (od leve chastris. 3). Hkrati se drugi blokado receptorjev tipanachinaet manifestira le šibko 14,5mkmol koncentraciji, t.j. 65 000-krat večja (desna stran sl. 3) .Za primerjave kaže nasproten učinek selektivnogoblokatora AP2 (CGP12112B). To povzroči, da ciljno vysokayaselektivnost blokadunegativnyh stranice RAAS delovanjem in stimulacijo vozmozhnyhzaschitnyh AII značilnostmi valsartana tudidrugih sodobno ARA II.
Torej, če primerjate teoreticheskieeffekty zaviralci angiotenzinske konvertaze in ARA II o, lahko prepoznajo suschestvennyerazlichiya (tabela. 1).
Kot lahko vidite, morate oceniti, kaj je najbolje - boleepolnaya blokado RAAS uporabo ARA II ali boleeraznostoronnee, vendar ne tako izrazit učinek zaviralcev ACE Kaknau RAAS, in kallikrein-kinin sistem. Bolan, teoretično, ARA II imajo lahko manj chislopobochnyh učinke kot zaviralcev ACE. Vendar kakhorosho vedeti, praksa je edini kriteriemistiny.
2) primeri. Kakšne so prednosti ARAII?
Učinkovitost II ARA tudi v obravnavanem AH, vedno v CHF v s placebom kontroliranih poskusov in vsravnenii z drugimi zdravili (vchastnosti z ACE).
Za ARA II lastnost dozozavisimyygipotenzivny stabilno učinek. Tako valsartan vdozah zaporedoma 10, 20, 40, 80, 160 in 320 mg, znižuje krvni tlak 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8 6,2 / 2,6 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 mmHg. Člen oziroma dlyasistolicheskogo in diastolični krvni tlak. Znatno zmanjšanje ADnablyudaetsya izhajajoč iz odmerkih 80 mg valsartana.Ta učinek traja dni posleodnokratnogo sprejemanje in v nezmanjšanem obsegu med dvema letnepreryvnoy terapijo. Pri spremljanju 60000 bolnyhchislo manj stabilen tlak je dosegel 90%.
zelo pomembno valsartan prednost je njegova prostayafarmakokinetika in farmakodinamika omogočajo uspešno ilegko dodeli v realnem klinicheskoypraktike.

• Valsartana je zdravilo sama, tj Grobi presnovna transformacija v jetrih.
• Horoshovsasyvaetsya, največja koncentracija dosežena cherez2-4 ur.
• Periodpoluvyvedeniya je 9 ur.
• Izločanje poteka predvsem cherezzheludochno trakt (70%) in manj preko ledvic (30%), ki omogoča varno predpiše preparatpatsientam z ledvično insuficienco in pozhilymbolnym.
• Sporočilo sbelkami je 94-97%, kar je dobro pozvolyaetvalsartanu akt na ravni tkiva iokazyvat organov-delovanja.

najbolj pomembna razlika ARA II (zlasti valsartan) je isklyuchitelnyyprofil varnost, ne da ločiti teh zdravil otplatsebo. Tako je v študiji več 2300patsientov obdelanega valsartana številko pobochnyhreaktsy bila 15,7% (kašelj - 0,8%) protiv14,5% v placebo skupini (kašelj - 0,7%). Otmenapreparata zaradi resnih neželenih reakcij sostavila2,4% valsartana v zdravljenju, proti 4,1% v gruppeplatsebo. Poleg tega je s povečanjem odmerkov do 320 mgchastota stranskih učinkih, ne sodijo.
Pomembno je, da ARA II otlichnoperenosyat bolnikih s sočasnimi diabetes drog zmanjša proteinurijo. V pryamomsravnenii valsartana odlikoval po tem kazalniku IAPFkaptopril. In edinstvene lastnosti valsartana mozhnoschitat nimajo negativnega vpliva na potenco. Kot je znano, je ta stranski učinek je eden glavnyhprichin nonadherence zdravljenja s hipertenzijo moškega dlitelnoygipotenzivnoy o. V slepi, perekrestnomsravnitelnom študiji z atenololom uluchshenieseksualnoy dejavnost z visokim krvnim tlakom moških je prinimavshihvalsartan dokazana.
V dvuhissledovaniyah valsartana za zdravljenje hipertenzije z ACE inhibitor enalapril napryamuyusravnivalsya je (Mallion sod., 1997) ilizinoprilom (črna in sod., 1997).
Hipotenzivni učinek zaviralcev ACE in ARA IIb obeh resea