Onkologiya-

MN Narimanov

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

Rak trebušne slinavke je med najbolj odporne na lecheniyuopuholyam. Leta 2001 je rak trebušne slinavke uvršča smrti 5. posmrtno med tumorskih bolezni v Združenih državah Amerike [1], ki obyasnyaetsyakak nezmožnost zgodnje diagnosticiranje in zdravljenje pomanjkanja effektivnoysistemnoy. Na letošnjem ASCO srečanju je bilo veliko poročil, ki kažejo pokazala nekaj progressav področje onkologije.

Kombinacija z gemcitabin.

Gemcitabin + oksaliplatin.

NCCTG izvedli študijo faze 2, kjer effektivnostkombinatsii oksaliplatina v primerjavi z gemcitabinom [2]. Ta issledovaniigemtsitabin dajemo v odmerku 1000 mgm2 30-minutno infuzijo dan 1 in 8, oksaliplatin pri 100 mgm2 1 dan. Cikli povtoryaliskazhdye 3 tedne. V raziskavi je sodelovalo bolnikov z lokalno napredovalim metastatskim rakom trebušne slinavke, ocenjenih 40 patsientov.Obektivny učinek so opazili pri 6 bolnikih, od katerih sta dva, je bila zaregistrirovanapolnaya tumor regresija mediana preživetja 6,1 mesecev (v primerjavi z 5,6mesyatsev zgodovinski kontrole gemcitabin zdravljenja) z stopnja preživetja 6-mesečni 50%.

Docetaksel + gemcitabin.

Randomizirano faza 2 Študija izvedena Organizatsiyapo Evropska raziskave in zdravljenje raka (EORTC) [3]. bolniki Študija vklyucheno96 ki smo naključno razdelili v 2 skupini: 1) gemtsitabin800 mgm2 1. in 8. vsakih 21 dni in docetaksela 85 mgm2 8 dneh-2) docetaksel in cisplatin (v dozi vsako zdravilo mgm2 75) vsake 3 tedne. Srednji čas preživetja je bil večji v skupini bolnikov, ki so prejemali gemcitabin in docetaksela (7.4 in 6.3 mesecev). Rezhimpredstavlyaet veliko zanimanje in raziskovalci načrtujejo otsenitrezultaty obravnavo kombinaciji z monoterapijo gemtsitabinomv v 3 fazah.

Hoosier Oncology Group (HOG) preučil tudi kombinacijo docetaksela gemtsitabinai v študiji 2. faze. bolniki študija vklyucheno40, gemcitabin v odmerku 750 mgm2 in docetaksela v doze35 mgm2 dajemo na 1,8, 15 dni. Metastatskega podzheludochnoyzhelezy je bila pri bolnikih, vključenih v raziskavo. Obektivnyyeffekt kombinacija je bila 26%, z mediano preživetje 7 mesecev in enoletnega preživetja za 19,3%. Način bila priporočena HOGdlya študija faze 3 [4].

Pemetreksid (Alimta) + gemcitabin.

Več skupin znanstveniki so preučevali kombinacijo gemcitabin in novyhantifolatov. Kindler in kolegi izvedli študijo te kombinatsiipreparatov, v kateri je bilo 42 bolnikov priložene disseminirovannymprotsessom [5]. Gemcitabin smo dali pri dozi 1250 mgm2 1 in 8. dan, 500 pemetreksid mgm2 1 in 21-dnevnega cikla. Vyzhivaemostisostavila mediana 6,6 mesecev, eno leto stopnja preživetja 32%. Chastotaobektivnogo učinek je bil 12%, klinično izboljšanje otmechenou 13,3% od določenih bolnikih. Pri 84% bolnikov, ki so označeni neytropeniya3 in 4 stopinje. Študija bo primerjal načrtovano 3 faza effektivnostetoy kombinacijo in gemcitabin samo.

V drugi študiji je bila raziskava kombinacija izvedena gemcitabin + raltitreksida [6]. Gemcitabin smo dali pri dozi 1000 mgm2 1 in dan 8 vsakih 21 dni, raltitreksed 3 mgm2 1 dan. Obektivnyyeffekt so opazili pri 29,4% bolnikov, je bila mediana preživetja sostavila7,5 mesecev, in stopnjo preživetja 6-mesečni 56%.

Kapecitabin + gemcitabin.

Rezultati druge študije so bili naključno dolozhenyAvstriyskoy skupino raziskovalcev, ki je del študije faze 2 učinkovitosti gemcitabin provelosravnitelnoe v rezhimemonoterapii (2200 mgm2 vsaka 2 tedna) in gemcitabin s kapetsitabinom.Kapetsitabin uporablja v odmerku 2 GM2 1-7 dni [7]. V issledovaniebylo vključeni 83otsenivaemyh bolnika. Pogostost cilj effektabyla nekoliko višje v zadnji skupini (14% pri bolnikih, ki so prejemali gemcitabin način samostojnem in 17% pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo zdravil). Hkrati je bil delež bolnyhs cilj in posledica stabilizacije pred zdravljenjem znachitelnovyshe pri bolnikih, ki so prejemali kombinirano formulacije (73% i57%). Klinični izboljšava je bila tudi višja v gruppebolnyh prejemu kombinacija gemcitabina in kapecitabin (48,3% in 33%). Mediana preživetja je bila skoraj enaka v vsaki skupini je bila 8,2 meseca v monoterapiji gemcitabin i9,5 mesecev v gemcitabin + kapecitabin. Vendar issledovateline določena v vsaki skupini sorazmerno metastatski bolnyh.Bolshoe randomizirani študiji 3. faze lahko opredelitkombinatsiyu visok odmerek gemcitabina in kapecitabina kot novo standartlecheniya.

Vse te študije so pokazale nekaj koristi in bezopasnostkombinatsy z vključitvijo gemcitabin v primerjavi z monoterapieygemtsitabinom. Utemeljitev za uporabo kombinacij na osnovegemtsitabina namesto monoterapiji z gemcitabinom treba podtverzhdenarezultatami poteka randomiziranih raziskav.

Tabela 1.
Rezultati klinične aplikacije gemcitabin vsebuje kombinatsiypri trebušne slinavke širjenje raka.

režim	Število B-vladne	MA	Čas do napredovanja; refinanciranja	Cont. življenje	povezava
Gemcitabin + oksaliplatin	40	15%	4.3 mesecev.	6.1 mesecev.	[2]
Gemcitabin skupaj z docetakselom	49	15,8%	3.6 mesecev.	7.4 mesecev.	[3]
Gemcitabin skupaj z docetakselom	40	26%	5.0 mesecev.	7,0 mesecev.	[4]
Gemcitabin, kapecitabin +	41	17%	5.1 mesecev.	9.5 mesecev.	[5]
Gemcitabin + pemetreksid	42	12%	3.1 mesecev.	6.6 mesecev.	[6]
Gemcitabin + raltitreksida	34	29,4%	2,8 meseca.	7.5 mesecev.	[7]
Gemcitabin + R115777	~ 344	6%	4.7 mesecev.	6.3 mesecev.	[17]
Gemcitabin + CI-994	~ 87	1,3%	3 mesece.	6.3 mesecev.	[18]

MA-cilj učinek
Prav zanimive poskuse za izboljšanje effektivnostigemtsitabina z uporabo Priego infuzije določenimi odmerki predstavljeno. Izkazalo se je, da dajanje gemcitabina s hitrostjo 10 mg / m2 / min stalna infuzija povzroča največje oblike kopičenja aktivnoytrifosfatnoy gemcitabina v tumorske celice. Ispolzovannyyfarmakokinetichesky pristop je pokazala zanimive klinične podatke predhodno rezultaty.Obnovlennye Poročali sporočila, kažejo, da je imenovanje gemcitabin na 10 mg / m2 / min, da dozy1500 mg / m2 je tedenska večjo učinkovitost comparisonwith standardni 30-minutne infuzije v odmerku 2200 mg / m2ezhenedelno pogoji objektivnega odziva (29% in 9%) in dolgoživosti (8 mesecev. in 5 mesecev. zaporedju) v bolnyhrakom pankreasa [8]. Ta način uporabe se gemtsitabinadolzhen testirali v kombinaciji himioterapiiu trebušne slinavke načinov bolnikov z rakom.

Ali potrebujemo 5-fluorouracil za zdravljenje raka trebušne slinavke?

5-fluorouracil je učinkovita pri zdravljenju pankreasnega rasprostranennogoraka, zlasti pri uporabi prolongirovannyhinfuzy pripravka. SWOG opravila študijo faze 2 kombinatsiiinfuzy 5-fluorouracil (200 mgm2 4 tedne) s tedensko vvedeniemleykovorina, mitomicin C mgm2 10 tednov in vsak C6 ezhednevnogodipiridamola (75 mg peroralno dnevno) [9]. Zlasti ta način issledovateleyzainteresoval kot adjuvanta himioterapiiu neresektabilno bolnikih, ki daje upanje za polucheniebolee dolgoročno preživetje teh bolnikov. Študija bylovklyucheno 49 bolnikov, 10 bolnikov registrirana obektivnyyeffekt (20,4%). 6 nadaljnji Bolnike smo deluje vobeme DAG. Mediana preživetja je bil 14 mesecev v gruppepatsientov, ki se ne razlikuje od že objavljenega rezultatovispolzovaniya kemoradioterapija pri bolnikih z mestnorasprostranennymprotsessom.

Preučevali smo kombinacije neprekinjeno infuzijo 5-fluorouracila s CPT-11, oksaliplatin, cisplatin in Gemzar iz [10,11]. Obektivnogoeffekta frekvence v teh študijah je 20% - 30% z mediano 9,5 mesecev in vyzhivaemosti8,5.

Kako upravičiti uporabe radioterapijo za?

Gemcitabin okrepi učinek radioterapije zaradi chembylo vodil 2 klinični študiji faze 2. V eni sluchaelechenie dajati pred operacijo, t.j. kot neadyuvantnoyterapii, v drugem po operaciji kot adjuvans lecheniya.Gruppa raziskovalci doktor Anderson Sancer center potentsialnorezektabelnyh pri bolnikih z rakom trebušne slinavke damo tedenski odmerek 400 gemtsitabinv mgm2 7 tednov v kombinaciji z radiacijsko terapijo (frakcijah od 10 do AN 30 Gy obsevanjem, ki se začne 3 dni po 1. injiciranja gemcitabin) [12]. 75 od 86 bolnikov (87%) bylipodvergnuty operaciji (7 bolnikov začel progressirovaniezabolevaniya in 4 bolniki so imeli kontraindikacije za hirurgicheskomulecheniyu. V 64 (74%) bolnikov igrišča organa.Vo resekcija med operacijo pri 2 bolnikih imeli popolne tumorske regresije in 50% delni odgovor, in potrdili morfologicheski.Mediana preživetje vseh bolnikov je bila 21 mesecev. Tako bolezen, te ugotovitve so zelo zanimiva in mogutprodolzhat treba preučiti v prihodnje raziskave.

Druga skupina znanstvenikov iz Michigan [13] uporabimo terapijo gemtsitabins obsevanjem kot adjuvantno zdravljenje bolnikov rakompodzheludochnoy žleze. Po operaciji se je gemcitabin dajali v doze1 GM1 1,8,15 dni vsakih 28 dni, in bolniki prejeli dozo sevanja terapiyuv 39 Gy, je bila mediana preživetja vseh bolnikov 16,5mesyatsev.

Nove proti raku zdravila pri raku trebušne slinavke.

Fermezil transferaze inhibitorja R115777 še naprej raziskovali prirake trebušno slinavko [18]. Raziskovalci iz SWOG proveliissledovanie 48 zdravljenje R115777 za razširjajo in mestnorasprostranennyhbolnyh raka trebušne slinavke. R115777 je bil uporabljen odmerek 300 vnutrv mgm2 2-krat na dan za 21 dni, je vsak 28 dney.Mediana preživetje 3 mesece, kar kaže obotsutstvii znatno protitumorsko delovanje zdravila.

Predpostavljeno je bilo, da R115777 sposobna potenciranje pripravke učinek suschestvuyuschihprotivoopuholevyh. V ta namen je pri bolnikih z metastatskim mestnorasprostranennymili rakom trebušne slinavke je bil študij provedenorandomizirovannoy v katerem so vsi bolneye poluchaligemtsitabin tedenskem odmerku 1000 mgm2 7 ali 8 tednov. Ko je etomodnoy bolniki sočasno z gemcitabin dajemo v odmerku 200 R115777vnutr mgm2 2-krat na dan, druga pa placebo [16] .V študijo je bilo vključenih 688 bolnikov, od katerih je 77% bolnyhimeli oddaljenih metastaz. Pogostost objektivnega odgovora na gruppegemtsitabin R115777 in gemcitabin + + placebom je bila podobna isostavila 6%, mediana preživetja 193 dni in 182 dnyasootvetstvenno, 1-letno preživetje 27% in 24% podatkov sootvetstvenno.Poluchennye kažejo, da ni klinično znachimogosinegizma med gemcitabin in R115777 pri zdravljenju rakompodzheludochnoy bolnikov z rakom.

sklepi:

Rezultati zdravljenja raka trebušne slinavke, predstavljeno na mitingeASCO pokazala majhno, a hkrati je zelo pomembno, kemoterapija dostizheniyav proti raku. Uporaba gemcitabin ali kombinatsiina je bil uporabljen za povečanje povprečnega trajanja zhiznibolnyh z oddaljenih zasevkov za 6-8 mesecev in 10-14 mesecev mestnorasprostranennymprotsessom. Še vedno ni prejela ubeditelnyhdannyh, ki so kombinacija, ki temelji na gemcitabin preimuschestvapo primerjavi s samim gemcitabin zdravljenja. Vendar rezultatypoluchennye ko združuje gemcitabin s kapecitabinom zasluzhivayutprovedeniya naključno poskusov. Nejasno ostaja, rolluchevoy zdravljenja pri bolnikih z rakom mestnorasprotsranennym podzheludochnoyzhelezy. Nedavno objavljene raziskave o meta terapijo ispolzovaniyuluchevoy predoperativno ali po operaciji v bolnyhmestnosrasprostranennym raka trebušne slinavke dokazale otsutstvieuluchsheniya rezultate [17]. Avtorji te študije kažejo, da morebitne koristi kemoradioterapija pri bolnikih dannoygruppy verjetno posledica sistemske izpostavljenosti kemoterapije, kot učinek terapije sevanja. Ni v celoti upravičen nashinadezhdy nastanek novih zdravil z ukrepom tselenapravlennymmehanizmom. Ingibitorovanie encimov farneziltransferazys uporabo R115777, ki si prizadevajo za cilj beljakovin inaktivacije perenoschiskasignala Ras, ni izboljšala rezultate kemoterapije gemtsitabinom.V trenutno vključene v klinična ispytanieya veliko novyhprotivoopuholevyh sredstva, med katerimi vključujejo ingibitoryretseptorov rastne dejavnike, angiogenezo, ciklin odvisne kinaze, itd, ki dajejo upanje izboljšati z rakom rezultati lecheniyabolnyh trebušne slinavke.

Literatura.

1. Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T, Thun M: statistika raka, 2001. CA Rak J Clin. 2001-51: 15-36.

2. Alberts SR, Townley P Cha SS, s sod. Oksaliplatin in gemcitabinefor bolniki z napredovalo trebušne slinavke adenokarcinom: Rak skupina na NorthCentral Zdravljenje študija (NCCTG) faza II. Programand povzetki 38. letnem srečanju ameriške Societyof Kliničnega Oncology- maja 18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Abstract501.

3. Lutz MP, DucreuxM, Wagener T et al. Docetaxel / gemcitabineor docetaksela / cisplatin v naprednih pankreatične karcinoma: študija randomizedphase II skupini EORTC-GI. Program in povzetki so najbolj 38. letnem srečanju American Society of Clinical Oncology-maj 18-21, 2002- Orlando, Florida. Povzetek 498.

4. Schneider BP, Ganjoo KN, Seitz DE et al. Faza II študija ofgemcitabine in docetaksela v kombinaciji za napredno pancreaticcancer - študije Hoosier Oncology Group. Program in abstractsof 38. letnem srečanju Ameriškega združenja za ClinicalOncology- maj 18-21, 2002- Orlando, Florida. Povzetek 546.

5. Kindler HL, Dugan W Höchster H, et al. stacionarno zdravljenje kliničnih izidov z napredovalim rakom trebušne slinavke, zdravljenih s pemetreksedom / gemcitabine.Program in povzetkov 38. letnem zasedanju AmericanSociety klinične Oncology- maja 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 499.

6. Van Laethem J Van Maele P Polus M, et al. Raltitreksed (spiroplatine) in gemcitabin (Gemzar) pri napredovalem pankreatične karcinoma: študija Belgianmulticentre faze II. Program in povzetki v 38thAnnual srečanju Ameriškega združenja za klinično Oncology- May18-21, 2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 547.

7. Scheithauer W Schull B Ulrich-Pur H, et al. Gemcitabinealone ali v kombinaciji s kapecitabinom pri bolnikih z advancedpancreatic adenokarcinom. Program in povzetki 38. AnnualMeeting Ameriškega združenja za klinično Oncology- Lahko 18-21,2002- Orlandu na Floridi. Povzetek 500.

8. tempero M, Plunkett W Ruiz van Haperen V. et al. Randomizedphase II sojenje odmerka intenzivno gemcitabin s standardnimi infusionvs. Stopnja fiksni odmerek pri metastatskim trebušne slinavke adenokarcinom. Programand povzetki 35. letnem srečanju ameriške Societyof Kliničnega Oncology- maja 15-18, od leta 1999 Atlanti, Georgia. Abstract1048.

9. Isacoff WH, Benedetti J MacDonald JS, s sod. Stalno infusion5 fluorouracilom, leucocorin, mitomicin C in dipiridamol v patientswith lokalno napredovalega neizrezljivega trebušne slinavke adenokarcinom -A faza II Sojenje onkološka skupina Southwest. andabstracts Programske 38. letnem srečanju Ameriškega združenja ofClinical Oncology- maja 18-21, 2002- Orlando, Florida. Abstract544.

10. Conroy T Paillot B Francois E, et al. Irinotekan (CPT-11), oksaliplatin (L-OHP) ter 5-FU / levkovorina (5-FU / LV) kot prva linechemotherapy pri bolnikih z napredovalo pankreasa adenocarcinoma.Program in izvlečki 38. letnem zasedanju AmericanSociety za klinično Oncology- lahko 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 585.

11. Philip P Zalupski M, El-Rayes B, s sod. Faza II študija ofgemcitabine, cisplatina in infundiranimi 5-fluoroacila v patientswith metastatskega raka trebušne slinavke. Program in povzetki the38th letnem srečanju American Society of Clinical Oncology-maj 18-21, 2002- Orlando, Florida. Povzetek 590.

12. Wolff RA, Evans DB Žerjav CH, s sod. Prvi rezultati, ki temeljijo na preoperativegemcitabine chemoradiation za odstranljivega trebušne slinavke adenocarcinoma.Program in povzetkov 38. letnem zasedanju AmericanSociety klinične Oncology- maj 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 516.

13. Allen AM, Zalupski MM, Eckhauser FE, s sod. Faze I trialof dozah, stopnjevanje ob sočasni celotni odmerek gemcitabinefollowing resekciji raka trebušne slinavke. Program in abstractsof 38. letnem srečanju Ameriškega združenja za ClinicalOncology- maj 18-21, 2002- Orlando, Florida. Povzetek 549.

14. Cohen SJ, Ho L, Ranganathan S, et al. Faza II in pharmacodynamictrial v farnezil transferaze zaviralca R115777 kot initialtherapy pri bolnikih z metastatskim trebušne slinavke adenocarcinoma.Program in povzetkov 38. letnem zasedanju AmericanSociety klinične Oncology- maja 18-21, 2002- Orlando, Florida.Abstract 545.

15. MacDonald JS, Chansky K, Whitehead R, et al. Faze II studyof farnezil transferaze zaviralec R115777 v cancer.A Southwest Oncology Group (SWOG) študije pankreasa. Program in abstractsof 38. letnem srečanju Ameriškega združenja za ClinicalOncology- maj 18-21, 2002- Orlando, Florida. Povzetek 548.

16. Van Cutsem E Karásek P Oettle H, et al. Faza III trialcomparing gemcitabin + R115777 (Zarnestra) proti gemcitabinu + placebom pri napredovalem raku na trebušni slinavki. Program in abstractsof 38. letnem srečanju Ameriškega združenja za ClinicalOncology- maj 18-21, 2002- Orlando, Florida. Povzetek 517.

17. Neoptolemos JP, Dunn JA, Stocken DD, et al. Adjuvans chemoradiotherapyand kemoterapijo v odstranljivega raka trebušne slinavke: a randomizedcontrolled sojenje. Lancet. 2001-358: 1576-1585.