Onkologiya-

VM Moiseenko

Onkološki inštitut. prof. NN Petrov, St. Petersburg

vir RosOncoWeb.Ru

Kljub velikemu napredku v klinični onkologiji v posledniegody za kirurško ohranila vodilno vlogo v lecheniibolnyh raka na debelem črevesu.

V Zahodni Evropi, na primer v zvezi z aktivnim ravnanjem programmskrininga okoli 75% bolnikov z rakom na debelem črevesu imajo tumorje, ki jih lahko kirurško odstranili. Vendar pa, kot je nadzor pokazyvayutrezultaty, tudi v tem primeru vsaj 50% nihpogibayut iz nadaljnje oddaljenih zasevkov. To pomeni, da je v času detekcije primarnega tumorja (celo v zgodnji fazi) v mnogih bolnikih z metastatskim rakom celic davnonachalsya procesu, in že oddaljene micrometastases. Nedavne dalekone vedno mogoče odkriti z najsodobnejšimi metodami diagnoze.

Teoretično obstaja možnost metastaz na nachalomangiogeneza v tumorju, ki je, ko doseže diametre1 mm. Časovni klinične manifestacije metastaz (tako imenovani iliprodolzhitelnost obdobje brez recidiva, primarna obdelava estvremeni za klinične manifestacije metastaz) je odvisna od številnih bioloških značilnosti tumorja, vključno s pragom chisleot metastaz in stopnjo rasti. To pomeni chtov primer poznega začetka in počasno rast metastatskega obdobju metastazovbezretsidivny bo dlje kot v primeru predčasnega razširjanje hitre rasti.

Visoka verjetnost prisotnosti oddaljenih zasevkov v številnih raka bolnyhpervichnym debelega črevesa nam omogoča, da ugotovimo, da je bolezen sistemska vesmachasto s časovno hirurgicheskogolecheniya. To pomeni pomembno praktično zaključek: adekvatnogolecheniya za to kategorijo bolnikov ni dovolj intervencija uspešnosti tolkooperativnogo. Posebnega zdravljenja sistemski (drog) adjuvans.

Adjuvantno zdravljenje - terapija, ki se izvaja po radikalnoyoperatsii in je namenjen uničevanju oddaljenih mikrometastazovs povečati brez napredovanja bolezni in celokupno preživetje bolnikov.

Opazovanje bolnikov z rakom debelega črevesa kaže ni vedno čas kirurgija Chthon proiskhoditdaleko razširjanja. V zvezi s tem seveda postavlja vprašanje, eden od bolnikov v času začetnega zdravljenja že otdalennyemikrometastazy?

Na žalost so absolutne znaki daljni mikrometastazovneizvestny. Za verjetnostne funkcije vključujejo:

metastaz v regionalnih bezgavkah (A +) -
Neželeni morfološke značilnosti primarnega tumorja (nizko stopnjo, invazija žil it.d.) -
Vsebnost presega normalne vrednosti rakovoembrionalnogoantigena (CEA ali CEA) v serumu po 4 tednih po operaciji.
V zadnjih 40 letih je najbolj učinkovita tsitostaticheskimpreparatom je 5-fluorouracil pri raku debelega črevesa. V osnoveego protitumorskega učinka je zaviranje Postopek deleniyakletki z zaviranjem sinteze DNA zaradi zaviranja timidilatne sintetaze aktivnostifermenta in strukturno nesovershennoyRNK postavitev posledica uvedbe fluorouracila v svoji strukturi.

Vendar rezultati 5-fluorouracil v mono nelzyaschitat zadovoljiva.

Prvi mejnik v razvoju adjuvantno terapijo je identificirati rakaobodochnoy črevesju biokemične modulatorje aktivnosti5-fluorouracil (levkovorina in folne kisline), ki povečujejo aktivnost obladayutsposobnostyu s citostatiki. Mehanizem usileniyatsitotoksicheskogo učinek 5-fluorouracilom folinievoykisloty sposobnost, da deluje na različnih stopnjah presnove pirimidinov in predvsem sposobnost okrepi aktivnost encima antimetabolitaugnetat timidilatne sintaze.

Druga ključna točka adjuvantno zdravljenje raka obodochnoykishki je uvedba elementov bioterapijo - monoklonalnyhantitel in avtolognih cepiv.

Kot pri tumorjih na drugih mestih, študija effektivnostiadyuvantnogo zdravljenje raka kolona pri bolnikih izvedena z velikim tveganjem za ponovitev bolezni (III ali stopnja Duke`sC).

Naj živijo na najbolj pomembnih študij. V prvi študiji ocheredeto C.Moertel et al. (1990), kar ima za posledico US kombinaciji pozvolilirekomendovat "5-fluorouracil + levamizol (dekaris)"kot standard za adjuvantno zdravljenje bolnikov z kolona rakomobodochnoy regionalnih metastaz. V tem issledovaniebyli vključenih 929 bolnikov, ki so naključno razdelenyna tri skupine: Skupina I so dajali po operaciji levamisola v skupini II - "5-fluorouracil + levamizol" in skupina III bolnikov (kontrola), so opazili brez adjuvansom zdravljenja. Prianalize preživetje in ponovitev bolezni pogostost kombinacije"5-fluorouracil + levamizol" Bilo je zelo effektivneemonoterapii levamizol, ali spremljanje (tabela 1).

Tabela 1.
naključno bolniki z nadzorovanim rakom preskušanje adyuvantnogolecheniya kolona (Moertel C. et al., 1990).

	nadzor	levamisol	5-FU + levamisol
število bolnikov	315	310	304
recidivov	49%	48%	34% *
preživetje	58%	57%	71% **

* - p = 0,0001- ** - p = 0,0064
shema "5-fluorouracil + levamizol" je standardna v Združenih državah Amerike za bolnike z rakom na debelem črevesu z regionalno metastazamii vključuje:

5-fluorouracil 450 mg / m2 / dan. intravensko, 5 dni intervala posle28 je fluorescenten droga daje v odmerku 450 mg / m2 enkrat na teden 11 months-
levamizol (dekaris) prejela 150 mg / dan. 3 dneykazhdye 2 tednih za 12 mesecev.
Natančen mehanizem delovanja levamisola v tem sistemu ni znan, se predpostavlja, tako imenovani "imunomodulatorno"Učinek zdravila.

V Zahodni Evropi in ZDA, skupaj s predhodnim standardno obliko, z adjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom kolona ispolzuetsyakombinatsiya 5-fluorouracil in folinsko kislino (levkovorina). Vtablitse 3 prikazuje rezultate randomizirana issledovaniys uporabo 5-fluorouracil v kombinaciji z levamizol ilifolinievoy kislino. Vprašanje uporabi prednostne nizke odmerke vysokihi folinsko kislino ostane odprt (michaelm., Zalcberg J., 2000).

Praktično udoben in se šteje za manj strupene shema "5-fluorouracilom + nizkiedozy folinsko kislino":

folinska kislina (levkovorin) 20 mg / m2 intravensko 1 do 5den-
5-fluorouracil 425 mg / m2 intravensko dan 1 do 5 uvedemo struynosrazu folinsko kislino. Ponavadi je imelo adyuvantnoyterapii 5 ciklov v razmiku 4 tedne.
Resna pomanjkljivost kombinacije 5-fluorouracil in folinsko kislotyyavlyaetsya relativno visoka toksičnost, predvsem gematologicheskayai prebavil (tabela 2). Iz tabele je razvidno, na 1 / 3bolnyh razvija globoko levkopenija imajo? - izrazil diareyai 1/5 - hudo stomatitis.

Tabela 2.
Pojavnost neželenih toksičnih učinkov III in IV v. pri himioterapii5-fluorouracila in folinske kisline (levkovorina).

Neželeni učinki III-IV art.	% Bolnikov
levkopenija (<2000)	29
trombocitopenija (<50.000)	3
bruhanje	8.
driska **	18
stomatitis **	24

Do nedavnega je veljalo prepričanje, da je kombinacija 5-fluorouracilom slevamizolom in 5-fluorouracilom s folinsko kislino blizkuyueffektivnost (Wolmarc N. in sod., 1996) (tabela 3). Vendar nedavnobylo kažejo, da je 12 mesecev zdravljenja s kombinacijo"5-fluorouracil + levamizol" manj učinkovita kot 6 mesyatsevterapii 5-fluorouracil in folinsko kislino pri visokih odmerkih (FigueredA. s sod., 1997). Tudi kombinacije podpornikov "5-fluorouracil + folinievayakislota" Verjamemo, da je 6 mesecev zdravljenja bolj sprejemljiva dlyabolnyh in lažji za sistem zdravstvenega varstva, kot terapija techenie1 leto. Ob istem času, pa priznavajo, da pri starejših bolnikih in tistih, ki trpijo zaradi sočasne hude bolezni, predpochteniesleduet dala kombinacijo 5-fluorouracilom z levamisola. Tako je trenutno v priporočilih za zdravljenje raka adjuvans obodochnoykishki navedenih oba del zdravljenja.

Tabela 3.
Učinkovitost režimov adjuvantno kemoterapijo z uporabo"5-fluorouracil + levamizol" in "5-fluorouracil + folinievayakislota".

5-FU + levamisol - učinkovita terapija pri bolnikih z regionalnih zasevkov (N +)	&darr- za 40% tveganje za ponovitev bolezni &darr- 33% tveganja smrti zaradi raka &uarr- 12-15% absolutno preživetje
5-FU + folinsko kislino - učinkovita terapija za bolnike z regionalno metastazami (N +) in po možnosti brez regionalnih zasevkov (N0)	&darr- 35% tveganje za ponovitev bolezni &darr- 22% tveganja smrti zaradi raka &uarr- 11% absolutnega preživetje

Z vse račune, strokovnjaki, adjuvantno kemoterapijo dolzhnabyt začela v prvih 5 tednov po operaciji. Vendar se etomozhet storili kasneje, na primer, v primeru posleoperatsionnyhoslozhneny.

Glede na to, da je najbolj pogost mesto metastaz jeter rakaobodochnoy črevo, za več let predprinimayutsyapopytki zmanjševanjem pojavljanja metastaz lokalizaciji z uporabo pomoschyuadyuvantnogo regionalnega portala perfuzije in oblucheniyapecheni. Prve raziskave v tej smeri je zdelo spodbudno, vendar je še naprej velika študija skupina NSABP, klinikiMayo ni pokazala možnost zmanjšanja pogostosti metastaz v pechens uporabo regionalnega portala perfuzijo ali sevanja pechenis sočasno kemoterapijo s 5-fluorouracilom. V zvezi s to metodo obaeti trenutno ne obravnavajo standardno in mogutrassmatrivatsya le kot eksperimentalno. Vendar pa raziskave na tem področju se zdi, da je zelo obetaven.

Tekoči priporočila za adjuvantno zdravljenje bolnikov z kolona operabelnymrakom, kot sledi:

stopnja	zdravljenje
Duke`s A in B1 *	Opazovanje Delovanje +
Duke`s B2-3 *	Delovanje + opazovanje ali kemoterapijo (posamično)
Duke`s C	Operacija + adjuvantno kemoterapijo 5-fluorouracilom + folinska kislina (levkovorina) ali levamizol (dekaris)

* - Sprememba uvrstitev Duke`s raka kolona
B1 - kalitvi epitelijske plasti v mišico, vendar mišice plast pred tem
B2 - kaljivost epitelijskih in mišične plasti
B3 - kaljivost epitelijskih, mišičnih plasti in korena
Kontraindicirana za adjuvantno kemoterapijo pri bolnikih z rakom obodochnoykishki so:

hude sočasne bolezni (kardiovaskularne, ledvic, jeter, diabetes) -
nenadzorovanega vnetna Changes-
Crohnova bolezen, ulcerativni kolit-
nosečnost.
V zadnjih letih se je arzenal citotoksična zdravila effektivnyhpri rak debelega črevesa polnijo naslednjih citostatikov. Mediana: specifični zaviralec timidilatne sintetaze - raltitreksida (spiroplatine), inhibitor topoizomeraze I irinotekan (kampto) platinovyyanalog tretje generacije - oksaliplatinom (Eloxatin), selektivnyyopuholeaktiviruemy fluoropirimidina kapecitabin (Xeloda) in kombinirovannyypreparat ftorafura in uracil - UFT. Te droge nastoyascheevremya intenzivno preučevali kot mono in kombinatsiis 5-fluorouracil, vključno kot adjuvans Rezultati lecheniya.Predvaritelnye kažejo, da je verjetno v bližnji prihodnosti, standard adjuvantno zdravljenje debelo črevo bolnyhrakom spremeniti.

Kot je že poudaril, da je treba za adjuvantno terapiibolnym z regionalnih zasevkov (Duke`s C), ni dvoma, vendar ne taka gotovost za skupino bolnikov brez regionarnyhmetastazov (Duke`s B). Vzrok za neskladnost effektivnostiadyuvantnoy podatkov kemoterapije heterogenosti pri bolnikih Ta skupina kotorayavklyuchaet tako z visoko kvalitetnega tumorjev in relativno benigna. Kljub provedenieryada študijah obsežnih (B2 UČINEK, NSABP C01-04) ne problemapoka rešen.

Ena od rešitev za problem izbora bolnikov z odpovedjo Duke`sB za adjuvantno kemoterapijo, je, da bi našli različne oznake, ki določajo prognozo bolezni in učinkovitosti zdravljenja. Z nimotnositsya definiciji:

mikrosatelitno nestabilnost tumorja
Izraz raven timidilatne sintetazy-
Izraz raven dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) -
nivo izražanja timidin fosforilaze.
Zdi se, da je zelo obetaven uporaba adjuvantno Bioterapija za raka obodochnoykishki namen. Trenutno dlyaetogo uporablja avtolognih cepiv in monoklonska protitelesa.

Najbolj prepričljiv dokaz učinkovitosti vaktsinoterapiibyli pridobljeni v naključnem nadzorovanem issledovaniiJ. Vermorken s sod. (1997). V tej študiji, cepiva bolnika poluchalaautologichnuyu pripravimo iz obsevanih celic opuholibolnogo (4 cepljenje intradermalni), drugi del - nablyudalasi niso prejeli adjuvantno zdravljenje. Adjuvans autologichnoyvaktsiny dovoljeno bistveno zmanjša pogostost recidivov in število bolnikov, ki so umrli od tega tumorja. In effektivnostetogo metoda je bila primerljiva z adjuvantno kemoterapijo.

Ti rezultati so v meta-analizo potrdimo 3 randomizirovannyhissledovany vključuje 723 bolnikov (Hoover H. et al., Asco, 1999) .Če tem bolnikih, zdravljenih vaccinotherapy, konstatirovanouvelichenie PFS 1.59-krat in 1,45-kratno celokupno preživetje .

Resna pomanjkljivost te metode je, da je treba prigotovleniyavaktsiny individualno za vsakega bolnika v skladu z opredelennymistandartami. To je razlog za visoke stroške, zato kakpo bistvu zahteva individualno proizvodnjo lekarstvennogopreparata vseh visokih zahtev glede standardizacije in sanitarne gigienicheskimusloviyam. Iz tega razloga, v trenutku, ko je ta metoda ostaetsyasugubo eksperimentalni.

Nadaljnje raziskave na področju cepiva pri zlokachestvennyhopuholyah (predvsem s spremenjenim univerzalnega cepiva) se zdi, da je zelo obetaven.

Še en nov in zelo zanimiv rak smer bioterapiipri kolona je uporaba monoklonskih antitel.Edrekolomab (panoreks) je mišje monoklonsko antitelomk površinski antigen 17-1A adenokarcinom. Effektivnostedrekolomaba je sedaj preučujejo v randomizirovannyhissledovaniyah obsežno.

Komercialno dosegljive monoklonska protitelesa za zdravljenje debelega črevesa bolnyhrakom ni.

Očitna prednost monoklonska protitelesa pred himioterapieyyavlyaetsya terapevtski učinki na nedelyaschiesyakletki v fazi G0, ki je običajno občutljiv na istega razloga tsitostatikam.Po zelo zanimiva kombinirovaniestandartnoy kemoterapija z monoklonskimi protitelesi.

Tako seštejemo zgornjih podatkov lahko sklepamo, da je danes terapija adjuvans treba izvesti po rakavih bolnikih operatsiivsem kolona z regionalnih zasevkov (N +), saj omogoča znatno povečanje stopnje splošne PFS. Vprašanje, ali provedeniyaadyuvantnogo zdravljenje bolnikov brez regionalne metastaze (N0) reshaetsyaindividualno v prisotnosti drugih neželenih prognosticheskihpriznakov:

mladosti patsienta-
škodljivi prognostične funkcije histološke (prorastaniestenki črevesa, nizka stopnja diferenciacije) -
Kirurg negotovost ostanek vmeshatelstva-
povečanje karcinoembrionski ravni antigen nad normalnimi cherez4 tednov po operaciji.