Onkologiya-

MA Volkova

Ruski Onkološkega znanstveni center poimenovan po NN RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

Kronično limfocitno levkemijo (KLL) - najpogostejši države tipa leykozav v Evropi in Severni Ameriki, tako klinične značilnosti kartinai svoji poti že dolgo dobro raziskano. Hkrati vremyaotsutstvie potrebnih metodoloških pristopov za dolgo poletje omogoča poskuse razvozlati biološko suschnostzabolevaniya. Pojav sodobnih citogenetskih, immunologicheskihi molekularno bioloških tehnik je povzročilo eksplozijo zanimanja izucheniyuHLL, in sedaj je ta bolezen posvečen naibolsheekolichestvo raziskave na področju hematologije.

V zadnjih letih, pristopi k zdravljenju KLL izmenilis.Eti radikalnih sprememb, ki jih povzročajo, ne samo s pojavljanjem novih, bolj učinkovita od prejšnje, terapij, vendar bistvenega napredka pri ponimaniibiologii bolezni, ki je bil realiziran pri dodeljevanju novih prognosticheskihkriteriev, ki se upošteva v tem trenutku pri določanju potrebnega intenzivnost terapija.

Najprej se je pokazalo, da je zamisel o KLL kot neobyknovennovariabelnom klinične manifestacije in med zabolevaniine popolnoma neresnične in povzročil nevozmozhnostyuvo mnogih primerih ne imunološke raziskave differentsirovathronichesky limfocitno levkemijo in limfom nizke kakovostne zlokachestvennostis leukemization. V skladu s sodobnimi koncepti, nashedshimotrazhenie v zadnjih razvrstitev (Real brez), KLL otnositsyak bolezni perifernih organov imunskega sistema. Morfologicheskimsubstratom KLL je klon limfocitov CD5 + B (y imunofenotipomCD5 +, CD19 +, CD20 +, CD23 +, šibko ekspresijo CD22 in poverhnostnyhimmunoglobulinov, FMC7-), podobno kot običajni CD5 + B-limfotsitammantiynoy območju sekundarnih foliklov limfnih vozlov, ki sodeluje pri nezavisimomot T limfocitov imunskem odzivu (1 2). Ugotovljeno, da imeetsyadva oblika KLL: so pol morfološka substratomzabolevaniya limfocitov B, nimamo antigenoma zato nima znakov somatskih mutacij v genih variabelnoychasti težke verige imunoglobulina (VH gen), tako imenovanih"naivna" limfociti, v drugi polovici primerov limfocitov KLL imajo bolezenske znake VH genskih mutacij, ki jih imajo vstrechaliss antigen, pod katerega vpliv na njihovo razlikovanje proshlizarodyshevy centru srednjih foliklov in bezgavk prevratilisv "spominske celice". Številna dela so pokazale, da KLL, ki so morfološki substrat "naivna"limfocitov, je bolj agresiven potek in potrebuje boleeintensivnoy terapijo kot iz KLL "spominske celice"(3, 4).

Dolgo časa so mislili, da je pri KLL brez kromosomske nepravilnosti, in zaradi tega nekaj avtorjev bolezni rastsenivaloskak benigni tumor. Videz citogenetskih metod, tako da je mogoče analizirati kariotip za nondividing celic (ribe), je pokazala spremembe kariotip boleechem levkemične celice pri 80% bolnikov, čeprav se še vedno nismo našli gen ali geni sprememb, ki so odgovorne za nastanek KLL. Naiboleechasto pojavljajo in prognostično pomembne so deletsiyadlinnogo veja kromosoma 13 (13q-), trisomija kromosoma 12, deletsiyadlinnogo veja kromosoma 11 (11q-) in delecijo kratkih krakov hromosomy17 (17p-). Primerjava ugotovljene techeniembolezni in odziv na zdravljenje pri 325 bolnikih kromosomskih aberacij je pokazala, da so izmeneniyakariotipa neodvisen napovedni dejavnik pri etom13q-, ko je ta anomalija edina država predveschaetstabilnoe ali upočasni potek bolezni in blagopriyatnyyotvet do zdravljenja (mediana - 133 mesecev ., bolj chemv bolnikov z normalnim kariotip -. 111 mesecev), medtem ko je ostalo vremyakak aberacije, še posebej 11q- in 17p- predveschayutbystroe napredovanje in odpornost proti . Terapija (.. Vyzhivaemostibolnyh mediane s trisomijo 12 - 114 mesecev, 11q- 79mes, 17p- 32 mesecev) Primerjava kromosomskih aberacij s statusom mutacije IgVHgena najdemo jasno korelacijo: 13q- statistično znachimochasche s katerimi se srečujejo pri bolnikih z mutacijami v genu IgVH pa kak11q - 17p- in z visoko stopnjo zanesljivosti pri otsutstviitakih več mutacij (5). Prejšnje dela so bila razstavljena chto11q- povezana s hudo limfadenopatija, ter slaba prognoza (6). Morda, 17p- je najbolj neugodna anomalija, saj izbris kromosomom 17. razburljivo lokacijah lokalizatsiigena p53 nadzor stanja celične genomai začetnih apoptozo celic s spremenjenim genom. Ko nalichiimutatsii alelna gen, pogosto s KLL, ta napaka vnositsvoy prispeva k neugodnim poteku bolezni. Pri preučevanju chastotymutatsy p53 gena pri 114 bolnikih s KLL se je pokazalo, da so ti izmeneniyaimeyut mesto v 14% primerov in več kot pol sluchaevoni biallelic. Trajanje remisije po identichnogolecheniya in celokupno preživetje je bilo pomembno korocheu bolnikov z mutacijo v genu p53 (trajanje remisije - 4mes, pričakovana življenjska doba -. 29 mesecev v skupini z p53 izmeneniyamigena 27 mesecev in 67 mesecev, in sicer v skupini brez sprememb, ...). Bolniki z gena p53 so odporni na spremembe terapiialkiliruyuschimi sredstva fludarabin in (7).

V zadnjih letih so številne študije pokazale, da je izražanje CD38 na limfocitih neblagopriyatnayarol površini. Podrobno analizklinicheskoy vzorec in potek bolezni pri 168 bolnikih s KLL so pokazali, da je izražanje CD38 z višjo pomembnosti stopnjo korrelirovalas napredovanem stadiju bolezni ali mu je hiter prehod nachalnoystadii bolj neugoden potrebujejo zdravljenje, slab otvetomna terapijo (80% odpustov v fludarabin skupine zdravljenja z izrazom bolnyhbez CD38 in 28,6% v prisotnosti izražanja) in znachitelnohudshey preživetje (8 let živi 90,4% bolnikov v skupini CD38i le 42,3% iz CD38 + skupine) (8).

Že od leta začeli pojavljati na podatkih neblagopriyatnoyroli visoko stopnjo laktat-dehidrogenaze (LDH), B2-mikroglobulinai topen CD23 sredine 90. - imunski aktivator T-limfocitov. Z nastoyaschemuvremeni potrjujejo velikih (več kot 400 ljudi) Skupina bolnyh.Pokazano, da je bila stopnja LDH, ki presega normalno 1,25 mediana preživetja 4,4 let v vremyakak na normalni ravni. - 12.6 let - pri koncentraciji b2-mikroglobulinabolee 3 mg / l - 4,6 let, najmanj - 12,6 let-rastvorimoyCD23 na stopnji, več kot 10-krat stopnji, je bilo preživetje 6,4 leta, medtem nižjih ravneh - približno 10 let (9) .

Nedavne študije so pokazale tudi neugodne prognosticheskayarol zvišane ravni timidinske kinaze - celični encim, ki se sproži v celici pred njegovega dela in osuschestvlyaetfosforilirovanie ne le eksogeni ampak tudi endogeni timidina, s čimer se pospeši proces gradnje DNA. Zato je stopnja aktivnosti timidinske kinaze izraža celično proliferacijo (10). Issledovaniesoderzhaniya timidin kinaze v serumu pacientov z KLL nachalnoystadii boleznijo so pokazali, da je v skupini s stopnjo timidin kinazymenee 7 enot / l povprečen čas, brez dokaza o napredovanje sostavilo49 mesecev, medtem ko pri bolnikih z višjo urovnemfermenta - .. samo 8 mesecev. (11).

Eden od najbolj pomembnih vprašanj KLL optimalnogosroka upoštevanju začetku zdravljenja. V nasprotju z akutno levkemijo ali hronicheskogomieloleykoza pri 15-20% bolnikov s KLL ne nablyudaetsyaprogressirovaniya bolezen že vrsto let. Ker velika randomizirovannymiissledovaniyami pokazale, da zgodnji začetek zdravljenja ni na KLL uvelichivaetprodolzhitelnost življenja, se verjame, da je zdravljenje mozhetbyt zapoznelega dokler minimalne stabilne kartinapri manifestacij bolezni (stopnje A po BINET, poRai 0-I) (12, 13). Indikacija za začetek zdravljenja je prisotnost "obschihsimptomov" (Slabost, potenje, izguba teže), podverzhennostpovtornym bakterijske okužbe, anemija ali trombocitopenija posledica infiltracije kostnega mozga patološko limfotsitamiili avtoimunskega procesa, masivni limfadenopatija ali splenomegalija izraženo (80% ali več) infiltracijo patologicheskimilimfotsitami kostnega mozga, hitro povečanje števila limfocitov v krvi (udvoeniemenee kot 12 mesecev.), se pravi v fazah B in C po Binetu, II-IVpo Rai. V zadnjih letih se je večina avtorjev verjamejo, da lecheniesleduet začelo v zgodnjih fazah odsotnosti ali slaboyvyrazhennosti teh simptomov, vendar v prisotnosti slabih prognostičnih znakov ukazannyhranee - kompleksnyehromosomnye aberacije ali odkrivanje 11q- ali 17p-, nemutirovavshegogena IgVH prisotnost, izražanje CD38, visoko raven LDH , syvorotochnoytimidin kinaze, b2-mikroglobulin ali topni CD23.

Že več kot 40 let, je zdravilo izbire pri KLL klorambucil (leykeran, hlorbutin). Klorambucil kot edino sredstvo ali c kombinaciji s prednizonom dovoljeno v skoraj vseh bolnikih dobitsyasnizheniya belih krvnih celic, in ga uporabljajo za prvo bolezni priznakahprogressirovaniya pri nekaterih bolnikih, ki že nekaj let sderzhivaloeto napredovanje. Ker je veliko število pacientov s pomočjo klorambucil, kombinacije s prednizona poyavivshihsyapozdney in drugimi alkilirajočimi zdravili (ciklofosfamid, degranol, Dipin, fotrin) so lahko dobimo le delno remisijo (le nekaj študij majhna kolichestvoneprodolzhitelnyh popolna remisija dobimo) v 70-80s lecheniyaHLL so bili uporabljeni za program, razvit na osnovi alkiliruyuschihpreparatov in postanejo "zlati standard" V terapiilimfom - COP, CHOP, pokrov in LVPP, M-2, speljal. Primeneniekombinirovannoy terapija, po nekaterih poročilih, več uvelichilochislo CR v KLL, pa naključno issledovaniyane pokazala pomembne koristi v trajanju bezretsidivnogoperioda in celotno preživetje z uporabo kombinirovannoyterapii v primerjavi z zdravljenjem z klorambucil in prednizona: po podatkih ECOG, pogostosti popolne remisije pri zdravljenju visokega dozamihlorambutsila - 23 % s kombinirano terapijo - celotnega preživetja 3,9 let, 25% i4,8, prodolzhitelnostbezretsidivnogo obdobju 1,9 do 2 leti oziroma (14). To je razlog za domnevo, da himioterapiyane privedla do povečanja pričakovane življenjske dobe bolnikov s KLL vtechenie treh desetletjih (60-90 let), in nekatere njegove uvelichenieza to obdobje zaradi učinkovitejše zdravljenje okužb so najbolj pogoste in hude zaplet in glavni prichinoysmerti KLL.

V zgodnjih 90. letih je bil dogodek pri zdravljenju KLL, z imenom"mirna revolucija" in opazno spremenile razpoložljive rezultate: tam purinski analogi, ki so dovoljene, da prvi korak vuvelichenii pričakovana življenjska doba bolnikov s KLL suschestvennomuuvelicheniyu zaradi števila in trajanja popolno remisijo. Iz te serije trehpreparatov (fludarabin pentostatin in kladribin) naibolshuyueffektivnost pokazali v KLL fludarabin. Z nastoyaschemuvremeni fludarabin velja najučinkovitejši vterapii droga KLL, prinaša do 80% remisije (30% - popolna) pri predhodno nezdravljenih bolnikih, enaka količina v predhodno obdelanega alkiliruyuschimipreparatami in občutljiv na njih in 35-40% nechuvstvitelnyhk alkilirajoči drog (15 , 16). Dva velika randomizirovannyhissledovaniyah (CLGB, SWOG, ECOG, NCIC-CTG), ki je vključevala 544 bolnikov, je pokazala statistično zelo pomembno prednost v primerjavi z klorambucil flyudarabinapo: 70% odpust, od katerih je 27% celotnega trajanja obdobja ponovitve brez 32 mesecev. v obdelanem fludarabin, 47%, 3% in 18 mesecev. in sicer v skupini prejemali klorambucil (17). Podobne rezultate smo dobili pri kooperativnoygruppoy francoski študiji z 695 bolniki z sravneniieffektivnosti fludarabin, CHOP in CAP: 81%, 77% in 66% remissiysootvetstvenno, od kar znaša 37%, 28% in 13% (p = 0,0001) (18 ) Te študije so pokazale, da je učinek flyudarabinau predhodno zdravljenih bolnikov je učinkovitost s fludarabinom učinkovitost HLLprevoskhodit ne samo ločenih formulacijah, a ivseh polychemotherapy znane sheme enak ali celo večji kot učinek drugih pacientov bolnikov primarna preparatovu. Poleg intravenske formaflyudarabina voljo za zaužitje. Trenutno je potekala sravnitelnyeissledovaniya, da se preveri, ali uvelichenieprodolzhitelnosti življenja pri bolnikih, zdravljenih s fludarabinom prejeli, vendar uzhepokazano tem odpust po fludarabinom traja dlje chemposle klorambucilom.

Želja za izboljšanje doseženo z fludarabinom rezultatyprivelo kombinacijam fludarabinom z drugimi zdravili. Sovmestnoeprimenenie fludarabin in klorambucil niso pokazali večjo učinkovitost kot monoterapije s fludarabinom in vzrokih podaljšanim mielosupressiyu.Vysoko učinkovita izkazala kombinacija fludarabin s mitoksantron (77% remisije, od katerih je 20% - popolna) (19), epirubicin (92% remisije, 40% - skupaj ) (20) in ciklofosfamid (88-100% remisije, 35-50% -complete) (21). Dodajanje kombinacije fludarabin s tsiklofosfanomG-CSF, ki je omogočeno skrajšanje obdobja mielosupressiiisklyuchit stimuliran raztezek intervali med tečajev, dalovozmozhnost prejeli 100% remisije - 47% celotnega in 53% delno (22).

Trenutno je značilna aktivno iskanje biologicheskihpreparatov za zdravljenje KLL. Interferona obširno proučevali pokazala šibek in kratke učinkovitost ni okrepljenega učinka in neudliniv fludarabin (23, 24).

V poznih 80-ih - zgodnjih 90-ih v prvih poročilih obispolzovanii monoklonskih protiteles pri zdravljenju KLL. Da bi ugotovili klinično uporabo nastoyaschemuvremeni dveh zdravil: rituksimab (zdravila MabThera) in Campath-1. Rituksimab - humaniziranega monoklonalnyeantitela antigen CD20, ki je izražen na poverhnostivseh človeških limfocitov B, vključno limfocitov patologicheskihV v limfomom in KLL. Rituksimab učinkovitost pri HLLokazalas znatno nižje kot limfomov, ki bi lahko bile pojasnimo z nižjo gostoto CD20 na limfocitih bolnyhHLL. Pri uporabi v limfomov Običajno učinkovit odmerek 375 mg / m2 samo 10-15% bolnikov s KLL je mogoče pridobiti delne remissii.Odnako po 4 tednih zdravljenja pri odmerkih 500-825 mg / učinek m2 dostigaetsyau 22% bolnikov, 1000-1500 mg / m2 - y 43% 2250 mg / m2 - 75% (25).

Učinkovita izkazala kombinacija anti-CD20 protitelesa s ciklofosfamidom flyudarabinomi: remisija, dobljenega v 93% predhodno nezdravljenih bolnikov, vključno s 60% - komplet (26). Pri predhodno nezdravljenih bolnikih, tomchisle odporen na alkilirna sredstva in / ali fludarabin effektdostignut v 70%, dobimo 14% bolnikov s popolno remisijo (27). Na majhen, vendar je prvi v naši državi izkušenj, smo lahko podtverditvysokuyu učinkovitost te kombinacije - učinek 85% (57% polnyhi 28% delnih odzivov) pri bolnikih s slabo prognostično priznakamilibo neodzivna na prejšnje zdravljenje. Visoka učinkovitost je verjetno posledica sinergističnega delovanja flyudarabinai rituksimab: zadnje dejanje učinek Rituksimab je vkomplement odvisne liza celic, ki dopolnjujejo fludarabin zavira ekspressiyuingibitorov CD55 in CD46, s čimer prispeva boleeaktivnomu protiteles ukrepa (28). V zadnjih študijah byloobnaruzheno tem interferona a v KLL poveča ekspresijo mnogihantigenov na površini B-celic, vključno z CD20. Etoobuslovlivaet večja antitelamik ki veže antigen, z njo (29). Morda kombinacija rituksimab z interferonom okazhetsyaperspektivnym.

Campath-1H - humanizirano protitelo za antigen CD52, kotoryyekspressirovan v vseh limfocitov B in T, ki sta zdravi in ​​bolnyhHLL. Klinične študije so pokazale učinkovitost zdravila, tudi tistih, ki so odporni na vse predhodne terapije, chislek fludarabin (33% delnih odzivov povprečne prodolzhitelnostyu12,4 mesecev.) (30). Prvi rezultati uporabe kombinacije Campath-1Hi fludarabin za zdravljenje neodzivnih bolnikov je pokazal vysokuyueffektivnost: remisija, dobljenega v skoraj vseh bolnikih, in sicer celoten (31). Na žalost je zdravljenje z monoklonalnimi antitelamisopryazheno s številnimi stranskimi učinki vključujejo vročina, mrzlica, pogosto težko dihanje in padec krvnega tlaka, kotoryechasto spremlja prvo dajanje zdravil, zlasti v bolnyhs visoke levkocitozo, zaradi sproščanja citokinov, zlasti interlevkina 6 (IL-6 ) in opuholialfa nekrozni faktor (TNFa) med razpadom limfocitov (32). Prav tako resen yavlyaetsyarezkoe imunosupresije in razvoj resnih okužb pri svyazis učinkom protiteles na normalnih limfocitih. Zato je zdravljenje s protitelesi, zlasti Campath-1, ki se v kombinaciji z antibakterijsko in protivovirusnoyterapiey.

Presaditvi kostnega mozga ali perifernih matičnih kletokpri KLL ni tako razširjena kot v drugihleykozah, zaradi visoke starosti večine bolnikov nimajo ichastym ujema sorodstveni. Kljub temu, da nastoyaschemuvremeni se je več kot 400 presaditev. Alogenske transplantatsiyaschitaetsya prikazano bolniki do 55 let zgoraj navedenih lastnosti neblagopriyatnymiprognosticheskimi, bolniki do starosti z priznakovplohogo napovedjo 65 let kaže avtologno presaditev, in bolnymdo 75 let - non-mieloablativno presajanja režimi konditsionirovaniya.Polnye remisija dosežena po presaditvi, ponavadi PCR negativne in ostanejo med mnogihlet (33).

Nove zdravljenja v povezavi z uspehom antibiotika, protiglivično in protivirusno terapijo pripeljala do chtoesli v 80 letih 10 let ali več, živi le 30% bolnikov s KLL, B90 je - 50%, zdaj, odstotek se je povečal na 60 .

Dodatno terapevtsko navodila za nova iskanja v prvi vrsti omenjeno radioimunoterapijo - priprava Zevalin (IDEC-Y2B8), ki je spojina s glodalsko protitelo proti CD20 ittriem.Prodolzhaetsya našli najbolj učinkovite kombinacije zdravil, ki vključujejo fludarabin, zlasti za depresijo-standartnoyterapii izvedbenem KLL - in T-prolimfocitna celica. Pervyeobnadezhivayuschie rezultate smo dobili s kombinacijo fludarabin sguanin-arabinozid (Ara-G, 506U78). Študija je začela effektivnostiingibitorov ciklin odvisne protein kinaze (bryostatin, flavopiridol, UCN-01), farnezil transferaze, drog, namenjene podavlenieangiogeneza (talidomid, SU5416). V fazi laboratorijskega izucheniyanahodyatsya dela na oblikovanju proti idiotipom cepiv protivHLL in zelo zanimivega dela na genski terapiji - stimulacijo immunnoyfunktsii limfociti zdravi T usmerjenem proti limfocitom leykemicheskihV z večjo sposobnost antigen predstavitveno celico transdukcijo z liganda CD40 CD154 c adenovirusnymvektorom. Te študije kažejo možnost rojstva blizhayshembuduschem patogenetske zdravljenja KLL za.

Reference:

1. F. Caligaris-Cappio sod. Za boljšo understandingof biologije B-kronično limfocitno levkemijo. Šesta Meetingof Evropska hematologijo združenje, Frankfurt, Nemčija, 21-24June 2001 Izobraževalni knjiga, str. 102-106.

2. P. Youinou sod. CD5 izraz v humani B-celično population.Immunol danes. 1999,20, 312-316.

3. T.J. Hamblin sod. Unmutated IGV (H) geni associatedwith bolj agresivni obliki kronične limfocitne levkemije. Blood1999, 94, 1848-1854.

4. R. N. Damle sod. IGV status genske mutacije in CD38 expressionas nove napovedni kazalci v kronično limfocitno leukemia.Blood 1999, 94, 1840-1847.

5. H. Döhnerjev sod. Razvrstitev tveganje za kronične lymphocyticleukemia na podlagi genetike. Šesto srečanje evropske HematologyAssociation, Frankfurt, Nemčija, 21-24 junija 2001 Educationalbook, str. 107-109.

6. H. Döhnerjev sod. 11q delecije prepoznajo novo podskupino B-cellchronic limfocitno levkemijo značilna obsežna nodalinvolvement in spodnje prognozo. Kri 1997, 89, 2516-2522.

7. A. Roeber sod. P53 aberacije pri B-KLL napovedati survivaland so povezane z in vivo odpornosti na terapijo. Kri 2000,96, 175b, Abstr. 4463.

8. G. Del Poeta sod. CD38 izraz opredeljuje dva distinctprognostic dele v B-kronična limfocitna levkemija, krvni 2000,96, 366a, Abstr. 1584.

9. B. Desablens sod. Napovedni dejavniki med 477 patientswith fazi A B-KLL. Levkemija 2000 proti ozdravitve, program andabstract knjiga, str. 62, Abstr. P068.

10. A. B. Pardee. G1 dogodkov in regulacije celičnih proliferation.Science 1989 246,603-608.

11. M. Hallek sod. Povečane ravni timidin kinaze v serumu identifya podskupini z visokim tveganjem za napredovanje bolezni v zgodnji, non-smoulderingchronic limfocitno levkemijo. Kri 1999, 93,1732-1737.

12. G. Digiero et al. Klorambucil v indolentni kronično lymphocyticleukemia. N Engl J Med 1998, 338, 1506-1514.

13. Kemoterapevtiki možnosti v indolentni kronično lymphocyticleukemia: meta-analiza randomiziranih raziskav. J Nat CancerInst 1999, 91, 861-868.

14. B. Raphael in sod. Primerjava klorambucilom in prednisoneversus ciklofosfamid, vinkristin in prednizona kot initialtreatment za kronično limfocitno levkemijo: Dolgoročno spremljanje upof Cooperative Oncology Group Vzhodna randomizirana klinična trial.J Clin Oncol 1991, 9, 770-776.

15. M. Keating. Fludarabin fosfat pri zdravljenju chroniclymphocytic levkemije. Semin Oncol 1990, 17, 49-62.

16. M. Keating sod. Fludarabin: Nov sredstvo z označeno cytoreductiveactivity v neobdelanem kronično limfocitno levkemijo. J Clin Oncol1991, 9,44-49.

17. K. Rai sod. Randomizirano Primerjava fludarabin andchlorambucil za pacienta s predhodno nezdravljeno kronično lymphocyticleukemia. Kri 1996, 88, p141a, Abstr. 552.

18. M. Leporrier et al. Randomizirana primerjava fludarabin, pokrov in CHOP pri 695 predhodno nezdravljeni fazi B in C KLL. HematolCell Ther 1997, 39, S58-59.

19. S. O`Brien, Klinični izzivi kronično limfocitno leukemia.Semin Oncol 1998, 35, suppl. 3, 22-26.

20. M. Rummel et al. Fludarabin in epirubicina v treatmentof kronične limfocitne levkemije, A nemščina multicentrična faza IIstudy. Ann Oncol 1999,10,183-188.

21. I. Flinn sod. Fludarabin in ciklofosfamid: a highlyactive in dobro prenaša Režim za paciente s previouslyuntreated kronično limfocitno levkemijo. Kri 1998, 92, suppl.1, str. 104a, Abstr. 424.

22. I. Flinn sod. Fludarabin in ciklofosfamid z filgrastimsupport pri bolnikih s predhodno nezdravljenih indolentni lymphoidmalignancies. Kri 2000, 96, 71-75.

23. M. O`Connel sod. Klinična preskušanja rekombinantnega leukocyteA interferona kot začetnega zdravila za zdravljenje kronične limfocitne pilotne študije leukemia.ECOG. J Clin Oncol 1986,4,128-136.

24. S. O`Brien sod. Interferon vzdrževalna terapija za patientswith kronično limfocitno levkemijo v remisiji po fludarabine.Blood 1995, 86, 1296-1300.

25. S. O`Brien. Nastajajoči Vloga monoklonskih protiteles inCLL. Levkemija 2000 proti zdravljenje, program in abstraktno knjigi, str. 28, Abstr. S31.

26. M. Keating sod. Kombinirana terapija pri KLL. Levkemija 2000towards za sušenje, program in abstraktno knjigo, str. 26, Abstr. S25.

27. G. Garcia-Manero sod. Kombinacija fludarabin, cyclophosphamideand rituksimab pri predhodno zdravljenih bolnikih s kronično lymphocyticleukemia. Kri 2000, 96, str. 757a, Abstr. 3275.

28. Y.M. Xiao sod. Fludarabin sinergije z anti CD20 monoclonalantibody rituksimab v komplementnega posredovano celično lizo. HematologyJournal 2000, v1, suppl1, Abstracts za 5. letni Meetingof Evropska hematologijo pridružitvenega, Birmingham, Velika Britanija, 24-28June 2000, str. 63, Abstr. 240.

29. P. Venugopal sod. Interferon-alfa lahko poveča multipleantigens na površini Limfoproliferativna thatcan usmeriti z uporabo monoklonskih protiteles. Kri 2000, 96, p.279a, Abstr. 1281.

30. K. Rai sod. Campath-1H je učinkovit reševanje therapyfor bolnikih s KLL fludarabin ni. Izsledki trial.Blood faza II 2000, 96, p.163a, Abstr. 703.

31. B. Kennedy et al. Campath-1H s fludarabinom: nov, highlyactive kombinacijo ognjevzdržnih KLL. Kri 2000, 96, str. 289b, Abstr. 4991.

32. U. Winkler in sod. sindrom citokinov sproščanjem pri bolnikih withB-celica kronične limfocitne levkemije in visoko limfocit countsafter zdravljenje z anti-CD20 monoklonskega protitelesa. Kri 1999,94, 2217-2224.

33. M. Michallet sod. HLA identične brat kostnega mozga transplantationin mlajših bolnikih s kronično limfocitno levkemijo. EuropeanGroup krvi in ​​mozga presajanju in presaditvijo Register InternationalBone mozga, Ann Intern Med 1996, 124, 311-315.