Onkologiya-

AG Konoplyannikov, AS Saenko

MRRC RAMS, Obninsk

vir RosOncoWeb.Ru

Dolgo Radiobiologists ukvarja problemaminauchnogo Obrazložitev zdravili z obsevanjem malignih tumorjev (v smeri trenutka se imenuje klinicheskoyradiobiologiey) povezan problem razlik v radiochuvstvitelnostiopuholey bistvu samo dva dejavnika: tumor oksigenacijo sposobnost tumorskih celic za okrevanje po sevanja na teh povrezhdeniy.Sootvetstvenno predstavitve so bili zgrajeni in poskusi sovershenstvovaniyaluchevoy zdravljenje malignega neogenic th za poslednih30-40 let, ki se je začela s poskusnim radiobiologija in dovolnobystro sprejet v številnih kliničnih protokolov luchevyhterapevtov.

Predpostavlja se, da je praktično vsak tumorja gipoksicheskiezony katerih celice so bolj odporen proti delovanju redkoioniziruyuscheyradiatsii od tumorskih celic v pogojih dostatochnoyoksigenatsii. Nekateri raziskovalci so poudarili, da lahko poleg skhronicheskoy hipoksijo tumorskih celic vremennoprebyvat na hipoksijo zaradi lokalnih motenj pretoka krvi. Mnogieiz poskus izkoristiti rezultate sevanja lecheniyaonkologicheskih bolnikov so temeljili na ideji premagovanje "gipoksicheskoyradiorezistentnosti" Tumorske celice in vsebujejo take popytkikak doseči tumorja dotoka kisika pri več fraktsionirovannomobluchenii njeno relativno majhen dozami- en protragirovannoeobluchenie po stopnji nizke doze, kadar "učinek kisik"izražene slabee- uporabo za plotnoioniziruyuschihizlucheniy- uporabi enak namen metode hiperbarični oksigenacijo (HBO) ali z uporabo elektronov spojin (EAS) za izbiratelnogopovysheniya radiosensitivity hipoksične frakcije smo opuholevyhkletok in eksotičnih učinki, predvsem napravlennyena žilne stene in pretok krvi v tumorju (uporaba nikotinamida, karbogena, itd).

Ti poskusi, daje prve obetavne možnosti v konechnomschete splošno privedli do skromnih rezultatov effektivnostiluchevogo izboljšanje zdravljenja bolnikov z rakom, ali ni dovoljeno dokazatelstvdostizheniya dobiček v primerjavi z zdravljenjem z rezultati konventsionalnoyluchevoy. Neuspeh večini poskusov preodoletsostoyanie "hipoksično radioresistance" otmetilodin vodilnih strokovnjakov na področju eksperimentalne in klinicheskoyluchevoy terapijo Jens Overgord, govor na plenarnem dokladamina zadnjih dveh mednarodnih kongresov sevanja onkologijo (ICRO-1997, Peking ICRO-2001 Melbourne). Očitno rezistentnostopuholevyh celic, povezane z njihovo stalno ali začasno hipoksije, čeprav obstoj pomembna sestavina celic populyatsiibolshinstva tumorjev, vendar ne opredeljuje celoten odgovor opuholina učinkov sevanja in hipoksično celice, ne sme biti glavni"ciljno" V poskusu, da bi izboljšali učinkovitost luchevoyterapii. Ta ugotovitev je presenetljivo soobstaja s sklenitvijo ovysokoy radiomodifying lokalne aktivnosti hipertermija tumorja, na katerem se predvideva, da je učinek ogrevanja opredelyaetsyaispolzovaniem pojava selektivno pregrevanjem tumorja zonso zmanjšan pretok krvi, kar povzroča več radiorezistentnyegipoksicheskie tumorske celice ali ubili toploto ali postanejo bolj radiosensitive zaradi prehodno podavleniyaprotsessov popravila celice pred poškodbami sevanja. Takkak radiomodifying učinek lokalno povišana tumorja obychnoprevyshaet učinek Zgolj hipoksičnih radiosensitizers (naprimerGBO, EAS et al.) Obe z neposrednim odzivom tumorja, tako Mört dolgo rezultatov obsevanjem, lahko sklepamo, da je učinek elektromagnetnega hipertermije vodilno vlogo igraetgibel tumorskih celicah in ne poveča njihova radioresistance, še zlasti zato, da grelni efekt drugih zasvojenosti polozheniyakletok v mitotičnega ciklu, močna odvisnost učinka ekstra-in znotrajceličnih TH pH in zlasti temperaturo, ko je bila rast temperatura dostigaemoyv tumorjev v eksponentni odvisnosti vyrazhennostprotsessov pospešuje celično smrt.

Drug aktivni pristop uporablja pojasniti razlike v radiochuvstvitelnostiopuholevyh celic v različnih vrstah tumorjev in sootvetstvennyepopytki jo uporabiti za izboljšanje metod sevanja terapiiosnovan o konceptu različnih procesov resnosti vosstanovleniyav različnih radiosensitivity tumorje. To podhodosnovan na podatkih dajo poskusi na obeh primarnih in neprekinjeno in celičnih kultur iz različnih vrst živali in ljudi opuholeylaboratornyh (dannyhdana podroben povzetek znane knjige Potena in Hendry "Citotoksična povrezhdenietkaney. Vpliv na različnih vrstah celic"1983, pa tudi številni drugi pregledi). Izkazalo se je, da v trajne kulture celic, ki izvirajo iz različnih vrst tumorjev, kljub indeksu variabilnosti sravnitelnovysokuyu povprečno celic letalnoydozy D0 (lahko spreminja z učinkovanjem standardne redkoioniziruyuschihizlucheny pod pogoji zadostni kisika v od okoli 0.5 Grdo 1,5 Gy), v večini primerov ne izgine razlika v radiosensitivity montiranem sevanja terapevt temelji na dolgih bolnikih opytalecheniya z različnimi vrstami malignega novoobrazovaniy.Tak, glede na primerjavo krivulje "odmerkom in učinkom" kletok118 kulture za različnih človeških tumorjev, srednje vrednosti D0 sostavilidlya najbolj radioresistant celica mikrostaničnoga pokretnog kartsinomyi glioblastom 1,51 Gy in 1,44 Gy, v tem zaporedju, in pri bolnikih z ataksijo transformirovannyhfibroblastov telangiectases - 0,55 Gy. V poslednemsluchae imamo klasičen primer celic z okvarjenim poškodbami sistemoyvosstanovleniya sevanja in s tem do vysokoyradiochuvstvitelnostyu.

Treba je opozoriti, da je v zadnjih letih lahko znatno osebje Greevskoylaboratorii pridelanega materiala, ki nekotorayachast tumorskih celic v populaciji zelo radiosensitive je, da zazna precejšnje strmine krivulj "odmerkom in učinkom"v območju od nizkih odmerkih enkratni izpostavljenosti. Narava te fenomenane jasno, in morda je odraz neke etapv kratek življenjski cikel celic. Taka visoka radiochuvstvitelnyeelementy opisana in med normalnimi izvornih celic v posodobitve tipa sistemahkletochnogo. Tako majhen delež kletokkishechnogo epitelija steblo nameščeno v spodnjem delu intestinalnega grobnicah, d0 okoli 0,1 Gy postradiating smrt kot kletokrealizuetsya apoptotični mehanizem. še ni prejel nobenega libokonkretnye eksperimentalne dokaze za povezavo takuyuvysokuyu radiosensitivity del majhen mobilni izmeneniyamiih sposobnost za popravilo škode sevanja, poluchennyepri delovanje relativno majhnih odmerkih eno samo izpostavljenost ali c spremembo oblike v smrt proliferativne interfazi. Sootvetstvennopoka ostaja nejasno, o vlogi tem v rezultatahdostatochno dolgem teku porazdeljena sevanja, ki se običajno uporablja v onkologicheskihbolnyh zdravljenja sevanja, čeprav je skušnjava je možnost permanentnoindutsirovat pojav te vrste celic pri zdravljenju tumor protsesseluchevoy.

Analiza izmed "odmerkom in učinkom" UQ kaže tudi prisotnost razlik v drugi pomembni kvantitativni kriteriyukletochnoy radiosensitivity - vrednost ti "ramo"na preživetje celic zavojih obsevanega tumorja kletokDq integralno ocenjevanje sposobnosti tumorskih celic poškoduje vosstanovleniyuradiatsionnyh. Celice od radioresistant vrste tumor, zlasti izpeljani iz melanomi in tumorjev kosti, običajno"ramo"Doseganje več Gy in ne priznati (in inogdai boljša) na kazalniku najbolj sposobne normalne tkivne celice poškodbe vosstanovleniyuradiatsionnyh - stvolovyekletki intestinalnega epitelija, vrednost Dq za katerega sostavlyaetpri ukrepanje redkoioniziruyuschego standardno sevanja okoli 4gr. Celice od najbolj radiosensitive tumorji (npr kletkikultur pridobljen iz limfomov) imajo pogosto praktično ni "ramo"na ovinkih "odmerkom in učinkom", Kar pomeni, da so snizhennoysposobnosti popravila post-sevanja. Za takšne zaklyucheniyamprivodyat in manj številni podatki primarnih celičnih kultur, ki so bili pridobljeni s presaditvijo tumorskih celic ali iz oddaljenega izbioptatov v koraku tumorjev pri ljudeh. Vetih primerih tudi možno opazovati razlike v radiochuvstvitelnostiopuholevyh klonogene celicah, ki so kolonije v pervichnoykulture. V zadnjem času, delo v laboratoriju ene izsoavtorov to poročilo, se je izkazalo, da pervichnyhkultur celice, pridobljene iz jajčnikov tumorske metastaze, več radioresistant kot celice, ki izhajajo iz primarnih tumorjev. To lahko svidetelstvovato da tumorskih celic radioresistance in en togozhe bolnik ni konstantna, temveč v procesu tumorske rasti, metastaze, kot tudi pod vplivom mozhetizmenyatsya zdravljenje, upora navzgor opuholik sevanja. Podoben učinek ima dolgo izvestenhimioterapevtam, ki jo poveže z izborom in razmnozheniemkletok, ki imajo več mehanizmov obrambe pred toksicheskogodeystviya kemoterapevtikov (vključno s sposobnostjo odstrani ksenobiotiki pomoschyuaktivnogo prevoz tumorskih celic) .Priroda radiobiološke analog tega učinka zahteva dalneyshegoizucheniya in predvsem analiza narave in vloge geneticheskihizmeneny v tumorskih celicah, ki vodijo do sprememb v radiosensitivity.

V zadnjih 10-15 letih se je bistveno spremenila mnenje naprirodu sevanja in mehanizmov celične smrti, ki je v prvi vrsti, s študijo o genetskih mehanizmov celične smrti apoptoticheskoyformy. Odprl ga je obstoj sistema svoeobraznoysignalnoy celic, ki identificira prisotnost genetske strukturahpovrezhdeny lahko ustavi napredovanje procesov predelave dlyarealizatsii celičnega ciklusa, ki so posledica poškodbe idaet ukaz za začetek procesa, ki vodi na mobilne apoptoticheskoygibeli v primeru neuspeha pri izvajanju okrevanja protsessovili izčrpanja energetskih virov celic. Delo etoysignalnoy sistem je odvisen od usklajenega gruppygenov dejavnosti, osrednji med katerimi je gen p53. Izkazalo se je, da je, čeprav je večina vrst tumorskih celic, ki umrejo po mehanizem vozdeystviyaioniziruyuschey sevanje proliferacije smrt mozhnonayti zanimive korelacije med posameznimi radiochuvstvitelnostyuopuholevyh pridobljenih celic v trajno kulturo bolnyhs vsako posamezno obliko raka, in številkami, harakterizuyuschimivyrazhennost procese, povezane z apoptozo ( običajno dolyakletok ki umre brez delitve ali po prvem delitve, ko smo celice obsevan v G2 fazi s celičnega cikla in takzhep rodolzhitelnost skupna zamuda ali zamude mitoza v G2-fazeposle obsevanja). Prisotnost teh korelacij kaže, da je individualno radiosensitivity tumorskih celic in po možnosti radiosensitivity nekaterih oblik tumorjev zavisyatot sistemskih stanje signala celic, ki se odloči, da izda odgovor na nastajajoče škodo, če ta faktorykak aktivnost popravljanja encimov, ki vplivajo na škodo vosstanovlenieradiatsionnyh, resnosti hipoksijo, prisotnost endogennyhradioprotektorov in druge komponente vključena kot samostojna elementyslozhnoy in dela pod genetike eskim nadzorni sistem. Kompleksnoeizuchenie delovanje tega sistema lahko privede do novih metod upravljanja razrabotkeprintsipialno odpornosti radiochuvstvitelnostyui malignih tumorjev in normalno tkaneyi za izboljšanje metod sevanja in bolnikov v kombinaciji terapiionkologicheskih. Poročilo bo obravnavano na kratko nekotoryeiz novih pristopov, ki temeljijo na poskusih, da posegajo v kletochnoysignalnoy sistemu, ki so povezane z diagnozo pogoji genar53, kot tudi s spremembo radiosensitivity ki ga vozdeystviyana dejavnosti produktov dela gena, kot tudi druge vozmozhnymivmeshatelstvami v znotrajceličnih procesov.