Psihologije in psihoterapije klinične in genetske napovedujejo odgovor na iglutamatergicheskuyu holinergični zdravljenje Alzheimerjeve bolezni

V zadnjem desetletju suschestvennorasshirilis možno zdravljenje Alzheimerjeve bolezni (AD), kotoryeosnovany na različne metode substitucije (holinergičnih glutamatergične idr.) In izpostavljenost drog popravek napravlenyna nevrotransmiterjev primanjkljajev v ustreznih sistemih.
Predvidevanje možne terapevtske otvetana neka oblika vpliva drog se nanaša na chislunaibolee nujne probleme klinične medicine. Ko lecheniiBA napovedovanje učinek terapije z zdravili s posebnopomembno glede na dejstvo, da je pozitiven odziv na zdravljenje, kakpravilo, prihaja šele po precej dolgi (in drago segodnyavesma!) terapijo, tudi če je to ustrezno vyboravrachom.
Korekcijska holinergični pomanjkljivost yavlyaetsyaspetsificheskim terapevtski pristop k poskolkuustanovleno zdravljenja AD, da je ta bolezen oster snizhenieproduktsii acetilholin in holin acetiltransferazne aktivnost - encim potreben za sintezo acetilholina. Uporaba Amiridin, predstavlyayuschegosoboy reverzibilni inhibitor acetilholinesteraze - encima razrushayuschegoatsetilholin, omogoča ta, da bi nadomestili primanjkljaja.
Korekcijska glutamatergične nedostatochnostipri BA predstavlja nespecifično zamestitelnoyterapii metodo. Akatinol memantin - glutamatergične System modulatorja stimulira sinaptični prenos, pospešuje sproščanje biogenih aminov iz presinapticheskihpuzyrkov in inhibira ponovnega privzema tako uvelichivayakolichestvo nevrotransmiterjev v sinaptični reži.
Namen te študije sostoyalav preuči možnost napovedovanja odziva na razlichnyevidy nadomestno terapijo - in holinergični glutamatergicheskuyu- astmatičnih bolnikov, ki temeljijo na analizi nekaterih kliničnih parametrih, genotip apolipoproteina E (ApoE), podatki o dostopnosti določene socialne soputstvuyuscheypatologii in značilnostmi bolnika.
Kot možne napovedujejo terapevticheskogootveta raziskovali po kliničnih kazalcev: klinicheskayaforma BA, in sicer, senilne demence Alzheimerjevega tipa (predajo) in presenilna BA (PBA), stopnja demence (blage in zmerno demenca), starost pacienta med zdravljenjem, starost nastopu AD, vozrastpoyavleniya začetnih simptomov in ki korkovyhochagovyh motenj, trajanje bolezni pred zdravljenjem, trajanje začetni faza in tipa, prisotnost motnje bolnogosoputstvuyuschih (cerebralni vaskularni patologiji, arterialnayagipertenziya, srčna patologija) in v prisotnosti simptomovdepressii DEME strukture vanje.
Klinične in genetskih značilnosti izuchavshiesyakak možno napovedujejo terapevtski odziv vključeni izuchenieAroE genotip (prisotnost ali odsotnost AroE4 alelov) in da prinadlezhnostzabolevaniya družinsko obliko AD ali občasno.
Poleg tega smo analizirali značilnosti kotoryeotsenivayutsya zdaj kot dejavniki tveganja za razvoj astme, travmatične zgodovine možganske poškodbe, kajenje, spolu in urovenobrazovaniya.
Stanje kognitivnih funkcij so bili ocenjeni pred nachalai po terapiji, ki ga psihometričnih lestvic MMSE (Mini-Mental State testotsenki). Po zaključku terapevtskega učinka otsenivaliobschy CGI lestvice (lestvice klinicheskogovpechatleniya skupno). Glede na kakovost odziva bolnikov na terapiyuvydelili odzvali in neresponderov. Z odzivom izvajajo bolnyhs izboljšala ocena MMSE lestvica je 3 ali več in žogo z otsenkoyeffekta terapijo na lestvici od zelo dobra kot CGI izrazil iumerenno izražena. Preostali bolniki so bili dodeljeni neresponderam.
statistična obdelava provodilis podatkov s testom c2 Pearson. Razlike so bile upoštevane dostovernymipri str < 0,05.
Skupina bolnikov z astmo zdraviti Amiridin, vklyuchala120 ljudi. Z uporabo glutamatergične akatinolommemantinom zdravljenja so 106 ljudje zdraviti.
Tabela 1. Porazdelitev zdravljenih bolnikov Amiridin (1-yagruppa) in akatinol memantin (skupina 2), od resnosti demence, kliničnih oblik astme in odvisno od zaznavanja frekvence priznakovtserebralno-žilne bolezni in prisotnosti faktorja tobaka

Tabela 2. Klinični znaki korelirajo s pozitivnim odzivom na zdravljenje Amiridin (1-yagruppa) in akatinol memantina (skupina 2)

Oba kohort nerazlichalis statistično porazdelitev bolnyhv odvisno od resnosti demence, klinično obliko astme ali chastotevyyavleniya sočasno cerebrovaskularne bolezni (Tabela 1).
Statistična analiza je pokazala, da pri terapiiamiridinom s pozitivni odziv (to je število zdravljenja responderovna aktiven pogled) statistično značilna klinicheskieparametry naslednjim: blago koraku demence med zdravljenjem, da preda vozrastnachala bolezni od 65 let, začetno trajanje 5 let in etapamenee primanjkuje faktorja tobak (tabela. 2).
Tabela 3. terapevtski odziv pri amiridin zavisimostiot ApoE genotip

Tabela 4. terapevtski odziv glede na memantina akatinol za ApoE genotipa

V terapiji akatinolommemantinom kot tudi pri zdravljenju Amiridin z polozhitelnymotvetom statistično značilna stadiju blago demenco in predajo. Krometogo, s pozitivnim odzivom je bila značilno povezana več pozhiloyvozrast med zdravljenjem (nad 70 let). Trajanje initsialnogoetapa manj kot 5 let in dejavnik kajenje v nasprotju otterapii Amiridin s pozitivnim odzivom na zdravljenje akatinolommemantinom ni v korelaciji.
Amnestičnih tip začetni fazi, harakterizuyuschiysyapreobladaniem amnestičnih motenj v korelaciji s luchshimotvetom akatinol zdravljenju z memantina primerjavi z ochagovymtipom začetni fazi, vendar razlike med omenjeno parametramiokazalis nezanesljivi (p < 0,1).
Statistično pomembne korelacije med parametri in kakovost odziva na zdravljenje z mamantinijev amiridinomi akatinol ostalnymiissledovannymi ni razkrila.
Ločeno analizirali korrelyatsiyumezhdu možno ApoE genotip in odziv na terapevtski kakovosti lechenieamiridinom akatinom in memantina.
Ugotovljeno je bilo, da je gen ApoE znachimymfaktorom tveganje za družinsko in sporadični primeri AD in takzhedlya zgodnjih in poznih oblikah bolezni. Pri bolnikih z astmo AroE4-allelvstrechaetsya s frekvenco 35-45%. Vendar pa za razliko presenilinov (PSN-1 in PSN-2) in proteina amiloidnega prekurzorskega (APP), prisotnost patološkega alele AroE4 ne določa razvoj Ula vsi njeni nosilci. Razširjenost AroE4 alel v astme vzrosloyneboleyuschey prebivalstva na različnih podatkih iz 8% do20.
Menijo, da patološko vlogo AroE4-allelyav patogenezo astme zaradi svoje pozitivno vplivati ​​na obrazovanieamiloidnyh vlaken in nanašanje beta-amiloid plakov v protsessgiperfosforilirovaniya proteina tau, kar ima za degeneracije nevronov, kot tudi njene zaviralnim učinkom na nevritnega izraščanja.
Poleg tega je dokazano, da vedno večje število kopiyAroE4 alel pri astmi korelira z zmanjšanjem hipokampusu aktivnostiholinatsetiltransferazy sodeluje pri sintezi acetilholina. Takzheustanovleno da bolniki z astmo v prisotnosti genotipom bolnikov AroE4 / 4 unlikefrom ki nimajo alelov AroE4, zmanjšalo število holinergicheskihneyronov v območju Brokine in jedro basalis Meynert.
Da bi ugotovili, ali obstaja assotsiatsiyamezhdu nosilca AroE4 alela in odziva na izpostavljenost drog, število odzivov v skupini zdravljenih bolnikov Amiridin iakatinolom memantina v primerjavi s številom bolnikov sootvetstvuyuschihgruppah ob e4 alel, in pacienti, pri katerih e genotip4 alel odsoten.
Možen vpliv na skupino terapevticheskiyotvet genotipsko heterogenosti proučevanih skupin bolnyhudalos črta, ker je skupina bolnikov, zdravljenih amiridinomi akatinol mamantinijev je v frekvenčnem nosilni zavisimostiot bistveno ne razlikujejo e4 alel. Med bolniki lechennyhamiridinom, število bolnikov z e4 alel in ne da bi bilo 76 in 44, v tem zaporedju, in v skupini bolnikov, zdravljenih z memantina akatinol - 63 i43 oz.
Izkazalo se je, da je v skupini bolnikov z poluchavshihamiridin negativno terapevtskega odziva (število neresponderov) je statistično značilno povezana s prisotnostjo e4 alel (tabela. 3).
Nasprotno pa pri terapiji akatinol memantinomdostoverno znatno združenje AroE4 kakovosti alel terapevticheskogootveta ni bilo mogoče najti (tabela. 4).
Kot je razvidno iz analize, med klinicheskihparametrov korelaciji z občutno pogosteje polozhitelnogootveta na terapijo drog, komplementarno neyromediatornyydefitsit (ne glede na vrsto terapije) (blago demenco) vključujejo zgodnje stadiyarazvitiya možgansko nevrodegenerativne postopek in bolezni, ki pripadajo manj maligno formeBA - predajo. Poleg tega je visokofrekvenčni pozitivnega terapevticheskogootveta povezana s kasneje starost harakteristikamitecheniya bolezni (starosti nastop AD in starosti terapijo), kot tudi postopno tip otnositelnomenee začetna faza - so amnesticheskim.Posledny znak, kot tudi kasneje starost harakteristikibolnyh med parametri, ki so značilni pozdnyuyuformu BA (tj predajo).
Nameščeni faktoratabakokureniya negativen vpliv na frekvenco pozitivnega terapevtskega otvetana amiridin verjetno povezana s kroničnimi giperstimulyatsieynikotinovyh receptorjev s odvisnosti od nikotina, ki očitno omejuje možnost vplivati ​​Amiridin realizatsiyutsentralnoy holinomimetiki dejavnost povzroča.
Vgrajen v sedanji študiji dostovernomenshaya frekvenčni pozitiven terapevtski odziv pri bolnikih Amiridin ob alel AroE4 lahko ustrezno bolsheydefitsitarnostyu holinergični sistem pri takšnih bolnikih, ki comparisonwith bolnikov, ki so e4-allelotsutstvuet.
Dejstvo, da je pozitiven terapevtski effektakatinola mamantinijev ni povezana z ApoE genotipom lahko obyasnitotsutstviem selektivno delovanje te droge na holinergicheskuyuneyromediatornuyu sistema, funkcionalna dejavnost, ki opredelyaetsyav različne stopnje APOE genotipa.
Tako omogočajo predloženi issledovaniidannye izboljšalo prognozo terapevtsko effektivnostirazlichnyh vrste nadomestne terapije pri bolnikih z AD, imeyuschihrazlichnye klinične in genetske lastnosti ter svetovati bolnik etihpozitsy vidterapii najprimernejša zanj. Na primer, pri bolnikih, ki trpijo zaradi predaje in so na etapemyagkoy demenco, katerih bolezen se je začela na posle65 let starosti, nekadilci, daljše kaže Amiridin terapijo, nato pa kakbolnym kajenje - akatinol memantina. Pod enakimi pogoji bolnyms prisotnosti AroE4 alel manj amiridin prikazano, in kadar je namenjena otsutstviipokazaniya Amiridin akatinol memantin ali enaka.
Literatura mimogrede Selezneva
1. Goedert M, Strittmatter WJ in Roses AD Nature 1994- 372: 45-6.
2. Corbo RM in Scacchhi R Ann Hum Genet 1999- 63: 301-10.
3 Namba Y, TomonagaM, Kawasaki H et al. Brain Res 1994-541: 163-4.
4. mA J YecA, Brewer HJr sod. Narava 1994- 372: 92-4.
5. Schtrittmatter WJ, Weisgrabber KH, Goedert M s sod. Exp Neurol1994- 125: 163-71.
6. Nathan BP sod. Science 1994- 264: 850-2.
7. Poirier J Aubert I Quirion R sod. Natl Acad Sci 1995-1992: 11264-2260.
8. Poirier J in Sevigny P. J. Neural Transm 1998- Suppl.53: 199-207.