Terapiji perspektive zaviralci protonske črpalke v gastroenterologije

farmakokinetika

Kot derivate benzimidazola protonske črpalke sami blokatorji ni zaviral izločanje deystviyana klorovodikove kisline. Kanaltsahparietalnoy akumulira v sekretorne celice, so bile spremenjene (pretvorjen) v sulfenamidnyeproizvodnye ki tvorijo kovalentne vezi z molekulami tsisteinaN +, K + -ATPazni in s tem inhibirajo aktivnost fermenta.Dlya sposobnost obnovitve izločati parietalnayakletka klorovodikove kisline prisiljeni v takih primerih na novo proteina sintetiziranega encim , ki traja približno 18 ur.

Po stiku z derivatov benzimidazola v kislem okolju zheludochnogosoka so predčasno pretvori v aktivni sulfenamides, ki se slabo absorbirajo v črevesju. Iz teh premislekov blokatoryprotonnogo črpalke, uporabljenega v kapsule odporno deystviyuzheludochnogo soku, pri čemer benzimidazol sprosti samo tanko črevo.

Biološka omeprazola ni stabilna in vozrastaetpri ponovnega sprejema od 40 do 65%. Biološka rabeprazol sostavlyaetposle prvi sprejem 51,8% in v nadaljnjo uporabo se ne izmenyaetsya.Biodostupnost lansoprazol razlikuje variabilnost. Periodpoluraspada omeprazol in rabeprazol 60 min, 80-90 min pantoprazola-, lansoprazol - 90-120 min. Vsi derivati ​​benzimidazolabystro presnovi s citokromom P-450 v jetrih in ledvicah vydelyayutsyacherez (omeprazol, pantoprazol, rabeprazol) in jeter (lansoprazol) .Če jetra in ledvice povečajo čas poluraspadaokazyvaetsya neznatna in nima znatnega klinicheskogoznacheniya.

interakcije z zdravili

Omeprazol lahko upočasni vyvedenielekarstvennyh zdravil presnavljajo s sistemytsitohroma P 450 (diazepam, varfarin, fenitoin). Hkrati pa je presnova kofeina, teofilin, propranolol, kinidin in drugihpreparatov ne moti. Pri uporabi rabeprazol snizhatsyavsasyvanie ketokonazol in lahko poveča absorpcijo digoksina. Hkrati rabeprazola v veliko manjši meri kot omeprazol, komunicira z citokroma P450 in ne vpliva na metabolizmdiazepama, teofilin, varfarin in fenitoin. Lansoprazol povyshaetklirens teofilin, če dajemo oralno.

farmakodinamika

Visoka terapevtsko effektivnostblokatorov protonske črpalke povzročilo izrazito antisekretornoyaktivnostyu teh zdravil, kar je 2-10-krat večja kot takovuyuu zaviralcev H₂-histamin receptorjev. Po prejemu odmerka teh pripravkov sredneyterapevticheskoy 1-krat na dan (in čas dneva vnezavisimosti - zjutraj ali zvečer) želodca kislotovydeleniev zatreti v vseh dneh na 80-98% (ob prejemu H₂-blokatorov- do 55-70%).

Začetni čas inhibitorjev protonske črpalke odvisno ker kako hitro ta zdravila prevraschayutsyaiz njihovo neaktivno obliko na aktivno (sulfenamid). Rabeprazol (Pariet) pretvorimo v njegovo aktivno obliko hitreje kot omeprazol, lansoprazol in pantoprazol, kar pojasnjuje hitrejši beginningAbout inhibitorni učinek v primerjavi z drugimi blokatoramiprotonnogo črpalko. Študije protiizločevalni effektapri Pariet prejmejo enkratni odmerek (20 mg), lansoprazola (30 mg), pantoprazola (40 mg), omeprazola (20 mg) je pokazala, da sredniyuroven pH v želodcu čez dan pri bolnikih, ki prejemajo Pariet [3,4] je bila bistveno višje kot sprejem druge zaviralce protonnogonasosa (2,9- 2,2 1,9 oziroma 1,8) [6].

Klinična učinkovitost in indikacije za uporabo

Nahodyatshirokoe zaviralci protonske črpalke se uporabljajo za zdravljenje številnih gastroenteroloških zabolevaniy.Tak, v skladu z odločitvami usklajevalnega sestanka zdravljenju posvyaschennogooptimizatsii bolnikov z gastroezofagealno refluksno bolezen (New Haven, 1997), teh zdravil katalizatorji trenutno priznava času drog izbire pri zdravljenju različnih oblik refluksnega ezofagitisa(Kako težko tekoč in zmerno izražena). Rezultatymnogochislennyh študije, ki so podlaga za ugotovitev, da je uporaba inhibitorjev protonske črpalke pri zdravljenju gastroezofagealnoyreflyuksnoy bolezni znatno bolj učinkovita kot uporaba H₂-blokatorji in omogoča techenie8-12 tednih zdravljenja, da se doseže popolno celjenje razjede požiralnika slizistoyobolochki pri 80-90% bolnikov. etihpreparatov Podpora sprejem zagotavlja nižjo retsidivovzabolevaniya frekvenco.

Vendar pa izkušnje tradicionalnih blokatorovprotonnogo črpalke (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) je pokazala, da je njihov namen v standardnih odmerkih pri zdravljenju gastroezofagealnoyreflyuksnoy bolezni niso vedno vodi do želenega effektu.Tak, z uporabo splošno priporočeni terapevtski dozyomeprazola (20 mg, 2-krat dan) skoraj 20% bolnikov sohranyayutsyavyrazhennye intraesophageal spremeni pH vrednost, ko je njihova zmogljivost<4 (опасные в плане развития заболевания) превышают 50% суточноговремени. Почти у 1/3 пациентов для достижения терапевтическогоэффекта требуется применение доз омепразола (до 80-100 мг в суткии более), значительно превышающих стандартные дозы (40 мг).

V zvezi s tem je treba pozornost nameniti odlične rezultate primeneniyapri obravnavo gastroezofagealno refluksno bolezen oken protonnogonasosa nove generacije - rabeprazol (Pariet).Kot je znano, je uporaba terapije z zdravili od dannogozabolevaniya veljajo za učinkovite, če pozvolyaetumenshit čas refluksa podnevi (čas, ko požiralnik postane kotoromrN < 4) до 6% и ниже. Результаты проведенногосовместного англо-американского исследования показали, что применениеПариета (в суточной дозе 20 и 40 мг) приводит на 7-й день леченияк уменьшению продолжительности рефлюксного времени с исходных24% до 5,1% (при приеме препарата в дозе 20 мг) и до 2% в сутки(при приеме в дозе 40 мг в день) [7]. Преимуществом примененияПариета в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни по сравнениюс другими блокаторами протонного насоса является и то, что оноказывает клинический эффект при этом заболевании в обычных терапевтическихдозах, а не в удвоенных [2]. Первый российский опыт примененияПариета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни такжеподтвердил его высокую эффективность [1].

Multicentrični in meta-analize so pokazale, Učinkovitost boleevysokuyu inhibitorjev protonske črpalke z peptične razjede lecheniiobostreny v primerjavi z antagonistamiN₂-histamin receptorjev. Tako je med kursovogolecheniya poslabšanja peptičnega v 2 tednih klinicheskayaremissiya (tj izginotje bolečine in dispeptičnimi motnjam) doseže med zdravljenjem z zaviralci protonske črpalke U72% bolnikov z dvanajstnika in 66% želodčnih razjed bolnyhs. Skoraj 70% bolnikov, ki so v istem obdobju proiskhoditi brazgotinjenje razjede na dvanajstniku. Cherez4 tednih zdravljenja, zdravljenje razjed dvanajstnika je šlo u90-100% bolnikov. Pogostnost želodčnih razjed brazgotine po 4 in 8nedel zdravljenje z zaviralci protonske črpalke v srednemsootvetstvenno 73% in 91%.

Posebna indikacija za zaviralce protonnogonasosa so gastroduodenalno ulkusa odporno na receptorski terapiiantagonistami H2 (Po različnih virov, kot rezistentnostvstrechaetsya pri 5-15% bolnikov z peptične razjede, ki so prejemali N₂-blokatorji) .Through 4 tedne Uporaba zaviralcev protonske črpalke lahko doseže ukazannyhsluchayah pri zdravljenju razjede na dvanajstniku pri 87% bolnikov in želodčnih razjed - bolnyh- 80% po 8 tednih zdravljenja - sootvetstvennou 98% in 94% pacientov. V primerih trudnorubtsuyuschihsya razjed (običajno nahajajo v želodcu takieyazvy) lahko dober učinek dobimo 2-kratnoeuvelichenie odmerek teh zdravil. Frekvenca rubtsevaniyayazv želodec po 4 tednih zdravljenja je bila povečana za 80% in cherez8 tednov zdravljenja - 96%.

Pri bolnikih z peptične razjede, ki ni povezana s Helicobacter pylori (približno 5-15% bolnikov z dvanajstniku in 20-30% bolnyhs želodčnih razjed), so zaviralci protonske črpalke se uporablja v terapiji videpodderzhivayuschey za preprečevanje ponovitve peptičnega bolezni.Ih dnevnega vnosa v odmerkih pol zmanjšuje chastoturetsidivov peptične razjede med letom od 70% do 15%. Pomimoezhednevnogo prejemanje pripravki se uporabljajo, poleg tega, in skhemypreryvistoy terapija "podpira samo" (sami zdravljenje) ali terapije na zahtevo ( "na zahtevo"), kjer se pacienti sami opredelyayutneobhodimost in pogostost jemanja drog, ki temelji svoegosamochuvstviya in "terapija vikend "(vikend zdravljenje), ko se bolnik ne zdravi, od ponedeljka do četrtka, in sprejema zaviralce protonske črpalke petek voskresene.Effektivnost prekinitvami vzdrževalna terapija slabše takovoypri dnevni vnos pre pastirji, pogostost poslabšanj yazvennoybolezni njegovo ozadje je 30-35%. Vendar pa ta metoda podderzhivayuscheyterapii pripravljeni sprejeti bolnikov.

blokatorjev protonske črpalke se uporabljajo tudi za preprečevanje in zdravljenje razjede želodca ali dvanajstnika in erozij z dajanjem zdravil induciranih nesteroidnyhprotivovospalitelnyh (NSAID gastropatije). Soglasnorezultatam mednarodnih multicentričnih študijah effektivnostprimeneniya zaviralci protonske črpalke v teh primerih (osobennopri nezmožnost odpoved NSAID) presega ta v ispolzovaniiantagonistov H₂-receptorje in sintetične prostaglandini (mizoprostolom). Njihov sprejem v običajnih odmerkih 8 tednov pozvolyaetdostich zdravljenje erozivnega in ulcerozni lezij želodca pri 83-97% bolnikov, ki so prejemali NSAID in erozivnih in ulcerozni lezij dvenadtsatiperstnoykishki - pri 93% bolnikov. Pri zdravljenju z NSAID-gastropatije blokatoryprotonnogo črpalka uporablja v običajnih odmerkih in pri oslozhnennomtechenii bolezni (npr ulcerozni hemoragija) - vudvoennyh. Profilaktično proton blokatorji črpalke naznachayutsyabolnym imajo povečano tveganje za razvoj NSAID gastropatije (litsampozhilogo starosti, z anamnezo bolezni peptičnega ulkusa, alkohol prizloupotreblenii et al.).

zaviralci protonske črpalke - obvezna sestavina razlichnyhskhem terapija izkoreninjenje antigelikobakterna. Njihova vazhnoemesto v teh shem, zaradi dejstva, da, prvič, ta zdravila zviša pH v želodcu, ki je sama po sebi sozdaetneblagopriyatnye pogojev za življenje mikroorganizmov, in drugič, da zmanjša količino želodčne vsebine, rezultatechego poveča koncentracijo želodčne antibakterialnyhpreparatov- sok Tretjič, v razmerah povečane pH želodca soderzhimogoaktivnost protimikrobnih bistvu vozrastaet.Blokatory protonske črpalke razporejen v dvojno izkoreninjenja skhemahv ozah za 7-14 dni.

Pred namen eradikaciji pripravkov antigelikobakterna ispolzovalilish omeprazola, lansoprazola in pantoprazola.Poslednie dela pokazala, da pri uporabi in rabeprazol (Pariet) v podvojila odmerkih pri standardnih 7 dni frekvenčnih vezij eradikatsiiHelicobacter pylori doseže 95-100%. Tako sravnitelnyeissledovaniya antigelikobakterna omeprazol aktivnost in rabeprazol poteka v razmerah in vitro, lahko sklepali, da je rabeprazol začne izvajati inhibitorni učinek na koncentracije boleenizkoy kot omeprazol, ki kaže visoko egobolee antigelikobakterna aktivnost [5].

je bila vodena študija v Nemčiji, kjer je izuchalaseffektivnost 4-dnevno zdravljenje izkoreninjenje shema, vklyuchavsheyrabeprazol (20 mg, 2-krat na dan), amoksicilin (v doze1,0 g 2-krat dnevno) in klaritromicin (500 mg 2-krat na dan) dobljeni rezultati so pokazali, da je stopnja izkoreninjenje HP priispolzovanii takega prisekanega vezje 90%. To delaetprimenenie ta shema je zelo privlačen, vendar trebuetpodtverzhdeniya druge študije z vključitvijo več chislapatsientov [4].

blokatorjev protonske črpalke se uporabljajo za zdravljenje gastroduodenalnyhyazv pri bolnikih z Zollinger-Ellisonovega sindroma. Vendar uchityvayaochen visoka in neobvladljive - izražen v gipergastrinemii- stopnja izločanja klorovodikove kisline pri teh bolnikih, naznachayutsyav so navedli primere v odmerkih 3-4-krat višji od povprečja terapevtsko.

Zaviralci protonske črpalke so učinkoviti pri zdravljenju klinično prakso pogosto vstrechayuschegosyav ulcerativni sindrom (funkcionalno) dispepsii.Primenenie teh zdravil pri bolnikih z neulcerozna dispepsija yazvennopodobnom variantomsindroma znatno zmanjša resnost dispepsije rastrojstv njih.

neželeni učinki

Neželeni učinki protonnogonasosa blokatorji in njihov klinični pomen ostane v literaturepredmetom živahne razprave. Zato so jih opazili pri kratkih ciklusov zdravljenja in neželenih učinkih, ki se pojavljajo propafenon dannyhpreparatov priporočljivih rassmotretotdelno stranski učinki.

Varnostni profil zaviralci protonske črpalke za kratke (do 3 mesece) tečajev zdravljenja je zelo visoka. Primer, kogdabolnaya depresivni sprejeta istočasno 560 mg omeprazola (v bistvu mesečno dozo). Potem opravili temeljito obsledovaniebolnoy ne kaže nobenih simptomov in subjektivne kazalnike izmeneniylaboratornyh. V večini primerov, ko kratki tečaji terapiivstrechayutsya stranske učinke na centralni živčni sistem, kot so glavobol (2,3%), utrujenost (2%), omotica (1%), in iz prebavnega (driska 2% bolnyhili zaprtje pri 1% bolnikov). V redkih primerih, obstaja allergicheskiereaktsii (kožni izpuščaj, bronhospazem pojav). Ko je vnutrivennomvvedenii omeprazol opisana možnost narusheniyzreniya in sluha.

Daljši (zlasti v nekaj letih) nepreryvnomprieme skupine protonske črpalke inhibitorji omeprazol, pacienti pantoprazol lansoprazolai imajo hipergastrinemijo, atrofični gastritis progressiruyutyavleniya in nekateri pacienti dvig gostote otmechaetsyaobratimoe endokrine celice (ECL-celic) na želodčni sluznici, proizvodnjo histamina. Tveganje hiperplazija razvitiyauzelkovoy ECL celic postane še posebej visoko BTEX ko se serumski gastrin preseže uroven500 pg / ml. Treba je opozoriti, da so te spremembe navadno vyrazhennymipri podaljšanim dajanje velikih odmerkov zaviralci protonske črpalke (najmanj 40 mg omeprazola, 80 mg pantoprazola, 60 mg lansoprazola) .Na praksi potrebujejo dolgoročne vzdrževalni odmerki, ki so prejemali takihvysokih blokatorji protonske črpalke je običajno le ubolnyh s Zollinger -Ellisona in pri bolnikih z erozijsko in ulceroznim tyazhelymtecheniem ezofagitisa. Sredivrachey skupno mnenje o povečano tveganje za maligne opuholeyna proti dolgotrajni uporabi omeprazol nima znanstvene dokaze.

Kar rabeprazola (Pariet), nato pa, kot je prikazano provedennyeissledovaniya pri bolnikih, ki prejemajo zdravila za eno leto vdoze 10 in 20 mg na dan, ugotoviti le minimalen povyshenieurovnya serumski gastrin ne zasledimo liborazlichy na vsebino ECL-celic v sluznici lupina zheludkapered začetku zdravljenja in ob koncu študije [3]. To je avtoramosnovanie sklepati, da ni nevarnosti za giperplaziiECL celic, v ozadju pa dolgoročnega upravljanja rabeprazol v srednihterapevticheskih odmerkih.

zaključek

Tako, kot je prikazano nakoplennyyv Trenutno klinične izkušnje, nasosayavlyayutsya zaviralci protonske zdaj najmočnejši antisekretornymisredstvami in služijo kot izbranimi zdravili za zdravljenje takihzabolevany kot bolezni gastroezofagealnega refluksa, yazvennayabolezn (kot osnovni antisekretornimi agentov in različnih shem obyazatelnyykomponent eradikaciji), NSAID-gastropatije, Zollinger-Ellisonovega sindroma, yazvennopodobny neyazvennoydispepsii izvedbo. Ta zdravila imajo dober varnostni profil odnakopri njihovem dolgotrajnem dajanju velikih odmerkov, da je treba računati z vozmozhnostyurazvitiya hipergastrinemije in povečanje gostote celic ECL v slizistoyobolochke želodcu. Glede na višjo enako aktivnost je manj manifestacija stranskih učinkov največje zanimanje vetoy skupina poziva v času nastoyascheee rabeprazol.

Literatura je na voljo na spletni strani https://rmj.ru

rabeprazol -

Pariet (Trgovsko ime)

(Janssen-Cilag)

2. Sheptulin AA Pariet - nova zaviralci protonske črpalke // Rusija. List gastroenterologijo, hepatologijo, koloproktologii.- 2000 №3. - S.12-16.

.3. Humphries T.J., Rindi G., Fiocca R. Argyrophil ECL cellhistology v želodčni korpusa in antruma pri 243 bolnikih takingrabeprazole 10 mg ali 20 mg ali omeprazola 20 mg na eno leto // Svet kongres gastroenterologijo, 1998. Dunaj. Povzetek 111.

4. Lueth S. Štiri dni trojna terapija z rabeprazol, amoxycilllinand klaritromicin v izkoreninjenje Helicobacter pylori hospitaliziranih z peptičnega - pilotna študija // 8. UnitedEuropean Gastroenterologija teden, Bruselj, 2000. - Povzetek P394.

5. Mentis A., Rokkas T. MIC rabeprazola, nedavno developedproton inhibitor črpalke in omeprazol, proti Helicobacter pylori // Ibid. - Povzetek P409. 6. Pantoflickova D., Darta G., JornodP., Blum A.L. Antisekretornimi actovity IPC // Ibid. - AbstractP54.

7. RobinsonM., Maton P.N., Rodriguez S. s sod. Učinki oralno rabeprazoleon požiralniku in želodčnem pH pri bolnikih z gastroezofagealno oesophagealreflux bolezni // aliment. Pharmacol. Tam. - 1997. - Vol.11.- P.973-980.