Antihipertenzivna zdravila: tveganja in preprečevanje diabetes mellitus tipa 2

Video: Diabetes / Vzroki, simptomi, zdravljenje

Vsebina

Video: diabetes / vzroki, simptomi, zdravljenje

Zaviralci ras

Mehanizmi "anti-diabetičnih" blokatorji akcijske pac
Bodoči kliničnih preskušanj

V prejšnjih poglavjih v karakterizacijo antihipertenzivnih zdravil so navedeni njihove presnovne lastnosti, tj. E. Vpliv na presnovo ogljikovih hidratov in lipidov. Pri analizi dolgoročne izkušnje pri uporabi nekaterih antihipertenzivnih zdravil je pokazala, da lahko nekatera zdravila povečajo tveganje za motnje presnove (Visoki odmerki tiazidov, neselektivna BB), drugi - presnovno nevtralna (AK), drugi pa, nasprotno, lahko izboljša občutljivost na inzulin (AB, zaviralci ACE, ARA). Ta značilnost zdravil, je treba najprej upoštevati pri imenovanju antihipertenzivnega zdravljenja pri bolnikih z metabolični sindrom (IGT, debelosti, dislipidemije), kot je tveganje tipa diabetes 2 v teh posameznikov ogromni.

Najbolj nevarno z vidika tveganja sladkorne bolezni tipa 2 je tradicionalno velja droge iz skupine tiazidov in BB.

tiazidni diuretiki v velikih odmerkih (50-100 mg / dan) niti povečati IR perifernih tkiv vodi k razvoju hiperglikemije in dislipidemije, ki pogosto konča razvoja diabetesa tipa 2. Dijabetogena učinkov tiazidov pokazali v raziskavah ALPSKA ALLHAT in tiazidov primerjavi z zaviralci ACE ali AK. Vendar pa je v študiji ARIC, tiazidi, za razliko od BB, ne krepijo tveganja za sladkorno boleznijo tipa 2 v prejšnjih študijah MRFIT, Shep in TOMHS je bilo ugotovljeno, da je dismetabolic učinek tiazidnih diuretikov odvisna od odmerka. Tako se je izkazalo, da je uporaba drog v majhnih odmerkih (manj 25-12,5 mg / dan) ne spremlja dislipidemijo in Dijabetogena učinke, medtem ko se vzdržuje dovolj izrazito antihipertenzivnega delovanja.

&beta - blokatorji lahko poveča tveganje za diabetes tipa 2 pri posameznikih z različnimi manifestacij metabolični sindrom (debelosti, dislipidemije, prisotnost RR). Dijabetogena učinek je najbolj značilno za neselektivnem BB, ki je povezan z blokado &beta-2 adrenoceptorja. Študija ARIC, tveganje za diabetes tipa 2 pri bolnikih, zdravljenih z BB, po 6 letih spremljanja je bilo 28% višja od ulicah brez antihipertenzivi. leta &beta-1 selektivni BB Dijabetogena učinek je izražen v manjšem obsegu, toda povečanje odmerka lahko vodi do izgube selektivnosti in razvojnih motenj dismetaboličnih. Zdravila, ki združujejo lastnosti ne le &beta--, vendar &alfa - blokatorji (karvedilol, celiprolol, dilevolol), ki jim zagotavlja vazodilatatornega učinkom, lahko zmanjša MI tkivo in izboljša presnovo ogljikovih hidratov in lipidov. Ali bo to vodilo k preprečevanju sladkorne bolezni tipa 2, pa je težko napovedati. To bo zahtevalo dolgoročna randomiziranih kliničnih preskušanjih.

&alfa - blokatorji dobrodejen učinek na metabolizem ogljikovih hidratov in lipidov: zmanjšanje IR, normalizira dislipidemije. V zadnjem času pa se zaključi v randomiziranem kliničnem preskušanju ALLHAT je pokazala, da je uporaba AB doksazosina pri bolnikih s hipertenzijo vodi k povečanju pojavnosti srčno-žilnih dogodkov, vključno s srčnim popuščanjem, v zvezi s katero je ta skupina zdravil trenutno ne priporoča kot osnovni terapiji za zdravljenje hipertenzije. Predčasna prekinitev zdravljenja bolnikov z doksazosin v ALLHAT študije ni mogoče oceniti njegov vpliv na tveganje za sladkorno bolezen tipa 2.

kalcijevih antagonistov V sredneterapevticheskih odmerkih ne vpliva na presnovo ogljikovih hidratov in lipidov. Poleg tega je več velikih nedavno sklenjeni klinični poskusi dokazali diabetes znižano tveganje tipa 2 z dolgotrajno uporabo. Tako je v študiji vpogleda po 3 letih tipa nadaljnje tveganja sladkorno boleznijo tipa 2 pri bolnikih, zdravljenih z AK nifedipin GITS skupine dihidropiridina, je bila 24% manjša kot pri bolnikih, zdravljenih z diuretikom to-amilozid. Dve druge študije (prepričali in Invest), ki temelji na uporabi AK diabetes skupine nedigidropiridinov frekvenca tipa verapamila 2 je znatno manjši kot pri bolnikih, zdravljenih z BB.

zaviralci RAS

Z RAS adrenergičnih receptorjev, ki se uporabljajo v klinični praksi danes, sta dve skupini zdravil - zaviralcev ACE in ARA. Za dolgo časa ta zdravila so v obravnavanem metabolično nevtralna, nima pomembnega vpliva na ogljikovih hidratov in presnovo maščob. Vendar pa podrobnejša analiza podatkov iz velikih randomiziranih kliničnih preskušanj, ki temeljijo na uporabi teh zdravil pri bolnikih z visokim krvnim tlakom in drugih manifestacij presnovnega sindroma, ki z upanjem in optimizmom, da ponovno preuči odnos zdravniki Ras blokatorji. Praktično vse študije pokazale znatno zmanjšanje tveganja za diabetes tipa 2 pri dolgotrajni uporabi zaviralcev ACE ali angiotenzina. In obstaja močna teoretična Obrazložitev z eksperimentalnimi študijami potrjen.

Mehanizmi "anti-diabetičnih" blokatorji akcijske PAC

Bistveno novo pridobljeno znanje v zadnjem desetletju o strukturi in delovanju lokalnih RAS tkiva, je predlagal, da je glavna sestavina PAC - AT II - lahko zavirajo sintezo insulina otočkov celic, kot tudi prilagodi občutljivost tkiv na insulin. V eksperimentalnih študije so pokazale, da višji odmerki OB II inhibirajo sintezo insulina kot odziv na visoko koncentracijo glukoze. Med inkubacijo izoliranih pankreatičnih otočkov miši, če so izpostavljeni hiperglikemičnih raztopino (16,7 mmol / L) iz AT II nastopilo doze odvisno inhibicijo za izločanje inzulina.

Angiotenzin II zmanjšuje izločanje trebušne slinavke insulina

Koncentracija AT II, kar je enako 100 nmol / L, popolnoma blokiran izločanje inzulina. Če dodamo inkubacijski medij blokerjev lozaratan AT1 receptor, je pospeševalec izločanja insulina v celoti obnovljena. Ugotovljeno je bilo, da je AT II posebej blokira izločanje inzulina p-otoček celice trebušne slinavke z vezavo na AT1 receptorje.

Pri preizkusu Tikellis S. et al. To so pokazale, da je visoka ekspresija RAS komponent v trebušni slinavki podgan tesno povezana z oslabljenimi arhitektonskih otočkov celic, ki kaže povečano fibroze in apoptozo &beta - celice kot tudi povečana aktivnost oksidativnega stresa markerjev.

Visoka aktivnost RAS komponent osnova drug mehanizem, vključenih v razvoj sladkorne bolezni tipa 2 - insulinske rezistence. To je bilo, da je na drugi blokiranje učinkom primarni insulin presnove - prenos glukoze v celice - in ojača proliferativne delovanja insulina in aterogene.

Tako visoka komponenta PAC dejavnost vpliva na dveh glavnih patogenih mehanizem, ki določa razvoj sladkorne bolezni tipa 2: zviša TS perifernih tkiv in zmanjšano sintezo insulina trebušna slinavka. Zato je upravičeno domnevati, da bodo imeli RAS blokada preventivni učinek na razvoj sladkorne bolezni tipa 2.

obravnava tudi vlogo lokalnega RAS maščobnega tkiva pri nastanku diabetesa tipa mellitus 2. adipocitov visceralnega maščevja neobičajno bogate receptorjev AT II. Blokada teh receptorjev povzroči motnje diferenciacije in zorenja maščobnih celic. Kot rezultat, velike zrele celice postane večji od zneska novih nezrelih adipocitov. Zrele celice so lažje za zajemanje in se kopičijo maščobe, ki ga spremlja ustrezno manjše kopičenje maščob v jetrih in mišicah.

Tako lahko sprememba razlikovanje maščevju in prerazporeditev maščobe pod vplivom zaviralcev RAS poveča občutljivost perifernih tkiv za inzulin. Vendar pa je veljavnost teh predpostavk zahteva potrditev z magnetno resonanco spektrometra trebušne maščobe, jeter maščobe in skeletnih mišic med zaviralci podaljšana RAS zdravljenja.

Medtem, v klinični praksi, veliko število randomiziranih raziskav o oceni učinkovitost zaviralcev Ras pri bolnikih s hipertenzijo so pokazale, da je bila pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci RAS (zaviralci angiotenzinske konvertaze ali ARA) tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 2 bistveno manjši kot pri bolnikih, ki so prejemali drugo antihipertenzivno zdravljenje ali placebo.

Če povzamemo podatke o raziskovalnih zgoraj omenjenih, je mogoče trditi, da so zaviralci ACE in ARA podoben preventivni učinek proti razvoj sladkorne bolezni tipa 2 z zmanjšanjem svoje tveganje v povprečju za 23%.

Pri analizi prve podatke za zmanjšanje tveganja za diabetes tipa 2 v študiji HOPE SARRR na in predlagal, da se ta učinek povezan z inhibitorjem ACE vazodilatatornega delovanja, izboljšanje mikrocirkulacije tkiva (predvsem mišic) in povečano zajemanje glukoze mišic. Ampak ni vedno mogoče odstranitev IR pri zdravljenju zaviralci RAS bo posledica sprememb v mikrocirkulaciji. Celičnih mehanizmov vplivajo RAS blokatorji na občutljivost za insulin so prepisana na poskusnih študijah. Izkazalo se je, da se izboljša občutljivost tkiv za inzulin, ko pride tudi blokatorji izpostavljeni RAS v celični kulturi, ki se s spremembo mikrocirkulacije lahko povzroči.

V tem primeru, zmanjšanje TS kultura mišičnih celicah je posledica povečane aktivnosti tipa transporter glukoze 4 aktivnostjo (GLUT-4), in heksokinaza - ključni encim glukoze presnove v mišicah. Poleg tega je model ZDF-podgan (debelost in diabetes) blokatorji PAC odpraviti inhibitornega učinka AT II na PI3-K (encim potreben za intracelularno prenos signala insulina v glukozo transporter), kar je povečalo tudi učinkovitost endogenega insulina.

Druga eksperimentalna študija pri modelu podgane s sladkorno boleznijo in debelosti, ugotovljeno, da uporaba RAS blokatorji (perindopril in irbesartan) ni ponovno vzpostavljena samo izločanja insulina prvo fazo, ampak spremljati tudi arhitektonski izboljšanje &beta - celice trebušne slinavke: je prišlo do zmanjšanja fibroze in povečalo njihovo proliferacijo.

Tako eksperimentalne študije razložiti mehanizem zaščitnega učinka blokatorjev RAS glede na razvoj sladkorne bolezni tipa 2.

Trenutno je zanimanje RAS blokatorji dejavnosti kot potencialni "zagovornikov" sladkorne bolezni tipa 2, povečala še več. Začela nov velikih randomiziranih kliničnih preizkušanjih pri bolnikih s hipertenzijo, ki temeljijo na uporabi najobetavnejši skupino zdravil - ARA, ki imajo več prednosti kot trenutno uporabljanih zaviralcev ACE.

Najpomembnejši so:
• bolj popolna blokada tkiva AT II;
• hkratno stimulacijo receptorjev AT2 o ozadju blokade AT1 receptorjev, kar vodi k dodatnim učinkom vazodilator;
• odsotnost stimulacije bradikinina, da se prepreči škodljive reakcije značilne zaviralcev ACE, kot so kašelj, urtikarija, alergijski edem;
• ne "pobeg učinek" pred delovanjem ARA tipičnega zaviralcev ACE in se kaže v zmanjšanju njihove učinkovitosti po dolgotrajni uporabi.

Bodoči kliničnih preskušanj

Med novimi dolgoročni študiji preiskuje učinkovitost ARA ne le kot cardioprotectors, ampak tudi kot zdravilo, ki lahko prepreči razvoj sladkorne bolezni tipa 2, vključujejo NAVIGATOR, ONTARGET, Transcend.

Navigator Študija je osnovna valsartana drog (Diovan), ki se je izkazal kot zelo antihipertenzivni, kardioprotektivni in renoprotective aktivnosti za posledico večje raziskave Val-napr, MARVAL, ABCD-2V, VALIANT, Val-HeFT. Toliko Študija je trajala 4 leta in vključujejo bolnikov s hipertenzijo, uporaba valsartana v dozi 80-160 mg / dan je povzročila znatno zmanjšanje diabetesa tveganja tipa 2 za 23% v primerjavi z uporabo amlodipina v odmerku 5-10 mg / dan. Poleg tega je antidiabetično učinek valsartana toliko bolj izrazit, več dejavnikov diabetesa tveganja so pacienti.

V novi študiji NAVIGATOR je bila primarna težava najprej čaka, da ocenimo učinkovitost valsartana pri preprečevanju diabetesa tipa 2 pri bolnikih v stanju pred-diabetes, t. E. IGT. Kot sekundarne končne točke oceniti tveganje za srčno-žilne zaplete. Valsartan daje v odmerku 160 mg / dan. Trajanje spremljanja je bilo 6 let. Rezultati bodo predvidoma do leta 2008

V ONTARGET in preseči poskusih bazično zdravilo je telmisartan (Mikardis). To zdravilo je najnovejša generacija ARA ima številne temeljne prednosti pred drugimi člani tega razreda. Telmisartan ima visoko specifičnost in visoko trdnost vezi (afiniteto) na AT1-receptorja je lipofilno zdravilo permeating neposredno v ciljno tkivo z visoko aktivnostjo lokalno RAS, praktično izloči preko ledvic, zaradi česar je dogajanje pri bolnikih z odpovedjo ledvic in ima 24 -chasovym profil dejavnost.

Poleg tega je v študijah Benson S. S. s sod. Ugotovljeno je bilo chch`o telmisartana razliko od drugih sartanov ima dodatno lastnost, da se odstranijo tkiva insulinska rezistenca. Ta lastnost je posledica ne samo na blokade RAS, vendar z dodatno vpliva zdravila na posebni PPAR&gama - celičnih receptorjev, ki igrajo ključno vlogo pri razvoju inzulinsko rezistenco. Ti receptorji se nahajajo predvsem v jedrih celic maščobnega in mišičnega tkiva. Pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 uporablja pripravke - tiazolidindioni - so povezane z PPARy receptorjev v jedru celic in spremenijo transkripcije genov, ki uravnavajo presnovo maščob in ogljikovih hidratov.

S tem se poveča transport glukoze in prostih maščobnih kislin iz krvi v tkiva. Z tiazolidindionom registrirana za zdravljenje T2DM vsebujejo pioglitazon (Actos) in rosiglitazona (zdravilo Avandia). Benson S. S. s sod. Izkazalo se je, da je telmisartan kot tiazolidindioni, je agonist RRAK&gama - receptorji. Z vezavo na te receptorje, je priznala, tiazolidindione le 3-krat, vendar je boljša od vseh drugih Sartan je v več kot 10-krat.

Telmisartan aktivira RPAR & amp; gama - receptorje

Telmisartan aktivira RPAR&gama - receptorji

Glede na sposobnost telmisartana za odpravo insulinsko rezistenco, postane jasno, pozitivno vpliva na metabolizem lipidov, pokazali v raziskavah G. Derosa (2004), kjer zdravljenje z telmisartan pokazali pomembno (20%) zmanjšanje ravni krvnega trigliceridov brez drugih hipolipidemično agentov.

Stalno ONTARGET in Transcend poskusi, kjer je osnovna oblika uporablja telmisartan, bo posebna pozornost namenjena oceni tveganje za razvoj sladkorne bolezni tipa 2. Ugotovitve bodo predvidoma prejeli do leta 2007.

Tako je, v trenutku uporabe zaviralcev iz aktivnega oglja v prahu, pridobljenih v randomiziranih kliničnih preskušanjih ponuditi upanje, da bo imenovanje te skupine zdravil pri bolnikih s hipertenzijo je tveganje za nastanek presnovnih motenj omogočal pravočasno preprečevanje, ne le za srčno-žilne bolezni, ampak tudi grozila nevarnost sladkorne bolezni po vsem svetu epidemijo .

Dedov II Shestakova MV

Zdieľať na sociálnych sieťach:

Príbuzný