Kortizola in nadledvične androgeni

Steroidogeneza
Glavni hormoni skorje nadledvične žleze so kortizol, aldosteron in androgenov.
Poti sinteze adrenalnih steroidov so bile pojasnjene z analiziranjem steroidogenske encimov. Večina teh encimov spadajo v družino oksidaze P450. P450 encim_SCC (CYP11a kodiran z genom, ki se nahaja na kromosomu 15) odcepi stranska veriga holesterola. R450s11 encim (kodirana s CYP11 gen 1, ki se nahaja na kromosomu 8) katalizira hidroksilacija 1 11 11-deoxycortisol in deoksikortikosteron (DOC), v tem zaporedju, da se tvori kortizol in kortikosterona v območjih mesh in grede. Celice zona glomerulozni 2 CYP11 gena (lokalizirano tudi na kromosomu 8) kodira encim R450aldo (aldosteron sintaze), ki katalizira 11-hidroksilacija, 18-hidroksiliranje in oksidacijo-18 11-redu, preoblikovanje kortikosterona in nadaljnji - do 18-hidroksil sikortikosteron in aldosteron. Vse te reakcije potekajo v mitohondrijih celic. V endoplazemski retikulum P450c17 encima (ki ga kodira gen CYP17, ki se nahaja na kromosomu 10) ima 17 -gidroksilaznoy in 17,20-liaze aktivnosti. Tu R450s21 encim (CYP21A2 gen kodira) hidroksiliranje progesteron in 17-hidroksiprogesteron 21-ti atoma ogljika. W in -gidroksisteroiddegidrogenaznoy ^5,4-izomerazno aktivnost ima enako mikrosomske encim, ki ne pripada družini citokroma P450.

Cona in Steroidogeneza
Zaradi razlik v encimov glomerulnimi in dveh notranjih con nadledvične funkcij skorje kot dveh žlez, ki so različno urejeno in izločajo različne hormone. Torej, v glomerularne območju, ki proizvaja aldosteron ni 17-hidroksilaze in zato ne more biti sinteza 17 ° C-17 -gidroksiprogesterona hydroxypregnenolone in je prekurzor kortizola in androgenih. Sinteza aldosterona celic tem območju je nastavljiva sistema renin-angiotenzin in kalija.
Širina in neto cone proizvodnjo kortizola, androgenov in majhno količino estrogena. Ta območja so urejena predvsem ACTH. Niso izražene CYP11V2 gen (kodiranje R450aldo), in s tem pretvorbo 11-OK v aldosterona nemogoče.

Absorpcija in sinteze holesterola
Sinteza kortizola in androgenov v žarka in čistih območjih (kot tudi sintezo drugih steroidnih hormonov) začne s holesterolom. Glavni vir holesterola za nadledvičnih žlez so plazemskih lipoproteinov, čeprav je holesterol sintetizira iz acetata in nadledvične žleze samih. Holesterol delež iz LDL, kar predstavlja 80% svojih rezerv v nadledvičnih žlez. Po stimulacijo teh žlez se hitro steroidi sintetizira iz majhne količine prostega holesterola. Hkrati aktivira hidrolizo shranjenih estrov holesterola, zajemanje lipoproteinov pomnožili iz plazme in pospešuje sintezo holesterola iz acetata. Te hiter odziv posredovano ureditev steroidogenezo akutne proteina (STAR) - mitohondrijska fosfoprotein ki pospešuje holesterola prevoz iz zunanjega na notranje mitohondrijske membrane. Star genske mutacije osnova prirojeno Lipoid nadledvične žleze hiperplazija, že je rojstvo značilna hudim pomanjkanjem kortizola in aldosterona.

metabolizem holesterola
Reakcija, ki omejuje hitrost steroidogenezo v nadledvične žleze, je pretvorba holesterola pregnenolona, ​​in da je ta reakcija glavni cilj ACTH vpliva. Pojavlja se v mitohondrijih in vključuje dve hidroksiliranje čemur sledi cepitev stranske verige holesterola. Vse te transformacije so katalizirane z enim encima - CYP11a. Vsaka faza zahteva prisotnost kisika in elektronskim parom, ki služi kot donator NADPH. Flavoprotein adrenodoxin nanj prenese elektrone proteina adrenodoxin nalepkami žvepla in njegovo CYP11a. Kot adrenodoxin in adrenodoxin sodelujejo pri reakciji, ki jo CYP11B1 katalizirane. Prenos elektronov citokroma P450 mikrosomski zgodi s P450-reduktazo (drugi flavoprotein). Pregnenolon oblikovana za nadaljnje transformacije mora zapustiti mitohondrije.

Sinteza kortizola
Sinteza kortizol je pred 17-hidroksilacijo pregnenolona, ​​da se tvori -gidroksipregnenolona 17 zaradi delovanja encima CYP17 v gladkem endoplazmatskem retikulumu. Potem 5,6-dvojna vez v 17 -gidroksipregnenolone pretvorimo v 4,5-dvojne vezi pod vplivom encima kompleksa W-hidroksisteroid-dehidrogenaze: ^5,4-oksosteroidizomerazy, ki je lokaliziran tudi v gladkem endoplazmatskem retikulumu. Alternativno (manjše) reakcija pojavljajo v območju izstopa svetlobe, zmanjšuje pretvorbo pregnenolona do progesterona in nadaljnjo - 17 -gidroksiprogesteron.
V naslednji fazi, ki je spet pojavlja v mikrosomih in katalizirane CYP21A2, je 21-hidroksilacija 17 -gidroksiprogesterona da se tvori 11-deoxycortisol. To spojino smo podvrgli 11 hidroksilacijo v mitohondrijih (CYP11B1), da se tvori kortizola. površine očesa Jarem in so oblikovane kot 11-ok, 18-gidroksidezoksikortikosteron in kortikosterona. Vendar pa, kot je navedeno zgoraj, pomanjkanje v teh območjih CYP11B2 mitohondrijska encim odpravlja možnost sinteze aldosterona v njih. V bazalnih pogojih (to je v odsotnosti stres) giblje hitrost izločanja kortizola od 8 do 25 mg (22-69 mm), v povprečju 9,2 mg (25 mikromolov) na dan.

Video: Kortizol in šport

Sinteza androgeni
Izobraževanje nadledvične androgenov iz pregnenolona in progesterona zahteva predhodno hidroksilacija 17 (CYP17), kar je nemogoče v glomerulne območju. Največja višina androgena tvorjen s pretvorbo spojine -gidroksipregnenolona 17 do 19 ogljikovimi atomi, - DHEA in DHEA-sulfata. Mikrosomsko 17,20-dezmolaza (CYP17) loči od 17. -gidroksipregnenolona njeno stransko verigo dveh ogljikov pri 17-položaju, kar ima za posledico tvorbo DHEA, ki vsebuje keto skupino na C₁₇. DHEA pod sulfokinazy pretvorimo DHEA-sulfata (reverzibilna reakcija). Drug adrenalne androgena, androstendion, tvorjen pretežno iz DHEA (pod vplivom CYP17) in po možnosti od 17 -gidroksiprogesterona (tudi pod vplivom CYP17). Androstendion se lahko pretvori v testosteron, čeprav nadledvične žleze izločajo minimalne količine slednjega. S seboj androgenih (DHEA, DHEA-sulfat, androstenediona) imajo zelo šibko androgena aktivnost in masculinizing učinek teh spojin se zaradi svoje obodne pretvorbo v bolj aktivne androgene - dihidrotestosteron in testosterona. DHEA in DHEA-sulfata se izločajo nadledvične žleze v velikih količinah, kot androstenediona, vendar kakovostno slednje je bolj pomembno, ker je lažje obrne na robu testosterona. Nedavno je bilo prikazano, da pride do sinteze določenih steroidnih hormonov v živčnega tkiva in srce, pri čemer so, očitno, kot parakrin ali avtokrin dejavnikov. Steroidogenezo encime (npr W-hidroksisteroid-dehidrogenaze in aromataze) so izraženi v mnogih tkivih.

regulacija izločanja

Izločanje CRH in ACTH
ACTH, tropne hormon za pramen in mrežasto nadledvične območjih je glavni regulator kortizola in adrenalno androgena proizvodnje. Vendar pa ureditev teh procesov igrajo vlogo, in snovi, proizvedenih v nadledvične žleze samih - nevrotransmiterjev, nevropeptidov in dušikovega oksida. Izločanje ACTH, po drugi strani, je urejen CŽS in hipotalamus, kjer proizvajajo nevrotransmiterji, kortikoliberin (CRH) in arginin vazopresin (AVP). Nadzor nevroendokrini izločanja CRH in ACTH doseči tri načine.

Učinek ACTH na skorje nadledvične žleze
Že v prvih minutah po aplikaciji ACTH poveča nivo steroid v plazmi. Nadledvičnih žlez povečano sintezo RNA, DNA in beljakovin. Kronična stimulacijo ACTH povzroča hiperplazijo in hipertrofija nadledvične skorje, in obratno - pomanjkljivost ACTH zavira steroidogenezo in spremlja nadledvične skorje atrofija, zmanjšanje teže teh žlez in beljakovin in nukleinskih kislin v njih.

ACTH in Steroidogeneza
CRF z veliko afiniteto veže na njihove receptorje na plazemski membrani celic nadledvične skorje, ki povzroči aktivacijo adenilat ciklaze in poveča količina cAMP v celicah. Slednji, po drugi strani, aktivira znotrajcelični protein kinaz in zvezda. Povečanje holesterol esteraze aktivnost, inhibirana sintezo estrov holesterola in povečuje zajemanje lipoprotein nadledvične skorje. Vse to pospešuje tvorbo prostega holesterola in njegovo interakcijo z encim cepi stranska veriga (P450scc ali CYP11A1), da tvori A5-pregnenolona. Ta reakcija, kot je bilo že omenjeno, omejitve hitrosti Steroidogeneza.

} {Modul direkt4

uredba nevroendokrini
izločanje kortizola strogo nadzorovane ACTH in koncentracijo kortizola v ravni ACTH plazmi spreminja vzporedno. Nevroendokrini ureditev nadledvične skorje sestavljajo tri načine: 1) epizodnega izločanje in regulacijo izparevanja ritma- 2) reakcijo hipotalamus-hipofiza-nadledvične sistema (HPA) za stres-3) inhibicijo izločanja ACTH kortizola s strani povratno zvezo.

1. Cirkadiani ritem. Na občasnega izločanje kortizola vsakodnevnem ritmu naložene definirana centralnega živčnega sistema, ki ureja količino emisij in amplitude sekretorni CRH in ACTH. Izločanje kortizola, nizka v poznih večernih urah, še naprej upada, v prvih urah spanja. Potem se je začel povečevati, vendar po zbujam spet pade. Za maksimalno izločanje kortizola za približno polovico celotne dnevne količine. Glede na postopno zmanjšanje kortizola v popoldanskem vozlanje nižje amplitude, povezane s prehranjevanjem in telesno dejavnostjo. Gibanje izločanje kortizola lahko bistveno razlikuje od posameznika do posameznika in celo v isti osebi, odvisno od narave spanja, svetlobe in teme cikla in časovnega obrokov. Cirkadiani ritem izločanje tudi spremembe v fizičnem (huda bolezen, operacija, poškodba ali lakote) in psihološkim stresom (strah, endogene depresije, manično fazo manično-depresivne psihoze). To je moten in patoloških procesov v centralnem živčnem sistemu in hipofize, Cushingov sindrom, kortizola metabolne spremembe, kronična ledvična odpoved, in alkoholizma. Ciproheptadina ob antiserotoninergicheskim učinek zavira cirkadiani ritem izločanja kortizola, ampak tudi druge snovi, zdravila, običajno ne da spremeniti.
2. Odziv na stres. ACTH in kortizola plazmi so v prvih minutah operacijo ali do padca ravni glukoze poveča v plazmi podaljšanim stres odpravlja dnevnih ritem izločanje teh hormonov. Odziv na stres se začne v centralnem živčnem sistemu, ki je skupaj s povečano izločanje CRH in ACTH. Pred aplikacija glukokortikoidov, kot tudi njihove izboljšane endogeni izdelki v Cushingovim sindromom, blokira ACTH in kortizola odziv na stres. Ravno nasprotno, po adrenalektomiji ACTH odziv na stres je izboljšana. Ureditev sistema HPA je vključen in imunski sistem. Na primer, interlevkin-1 (IL-1) stimulira izločanje ACTH in kortizola blokira z IL-1 sintezo.
3. Zaviranje z mehanizmom za povratne informacije. Tretji mehanizem reguliranje izločanja ACTH in kortizola je, da inhibira izločanje glukokortikoidov, ki ga negativnim dejanjem povratne Mehanizem hipotalamusa in hipofize. To je njihov učinek realiziran na dva načina.

Hitro zaviranje izločanja ACTH je odvisna od hitrosti dviga ravni glukokortikoidi, ne pa tudi na njihovo odmerka. Reakcijsko pride hitro (v prvih minutah), kratkotrajna (manj kot 10 minut), ki je posredovana, zdi, da je membrana namesto klasičnih citosolnih glukokortikoidnih receptorjev. Zapozneli in bolj dolgotrajno zavrtje izločanja ACTH odvisen od časa delovanja glukokortikoidov, in njihove odmerke. Ko podaljšanim dajanje ravni glukokortikoidi ACTH še naprej zmanjšuje in je izgubil občutljivost za spodbujanje vplive. Sčasoma to vodi v popolno prenehanje izločanja CRH in ACTH in atrofijo območij z gredjo in reticular iz skorje nadledvične žleze. Ta ukinitev sistema HPA je spoznal, očitno, preko klasičnih glukokortikoidnih receptorjev.

Učinek ACTH na proizvodnjo androgeni
Proizvodnja androgenih pri odraslih je urejeno tudi z ACTH. Dnevno izločanje platišča DHEA in androstenediona sovpada s tistimi ACTH in kortizola. ACTH hitro zviša raven DHEA in androstenediona v plazmi in glukokortikoidi zmanjšajo njihovo vsebino. DHEA-sulfat se presnavlja počasi in je zato čez dan plazemska koncentracija je bila stabilna. Dolgo časa smo se domneva obstoj določenega hipofiznega hormona, ki uravnava izločanje androgenih, vendar ta še ni bil potrjen.

Presnova kortizola in androgenih

V svojem presnove ti steroidi izgubijo aktivnost in tvorbo konjugatov z glukuronsko kislino in žveplovo topnostjo nabavljajo vode. Neaktivne konjugirane spojine lahko izloči z urinom. Metabolizma steroidov in konjugacijo pojavlja predvsem v izločanje seča pecheni- 90% teh metabolitov.

Presnova in izločanje kortizola
Pred njegovo odpravo v kortizola v urinu opravi različne transformacije. V nespremenjeni močjo manjšo od 1% izločenega kortizola.

Pretvorba v jetrih
Med metabolične transformacije kortizola v jetrih najpomembnejši od količinskega vidika je nepovraten inaktivacija ga ⁴-reduktaze, da regenerira 4,5-dvojne vezi v obroču A. Produkt te reakcije digidrokortizol, pod delovanjem 3-gidroksistero iddegidrogenazy pretvorimo tetrahydrocortisol. Velike količine kortizola podvržemo tudi učinkovanju 11 - gidroksisteroiddegidro dehidrogenazo, postane biološko neaktiven kortizon, ki se pod vplivom encimov zgoraj omenjenih tvorjen tetragidrokortizon. Tetrahydrocortisol in tetragidrokortizon lahko postane kortoevye kisline. Vse te transformacije povzroči izločanje približno enakih količin kortizola in kortizon presnovkov. Pri presnovi kortizola in kortizona se oblikujejo tudi in kortoly kortolony in (v manjši meri) drugo spojino (npr 6 -gidrokortizol).

Konjugacija v jetrih
Več kot 95% kortizola in kortizona metabolita v jetrih, da dobimo konjugate ostankov glukuronske kisline in žveplove kisline in v tej obliki, ponovno v kri in izloči iz urina. Kvantitativno bolj pomembno je konjugacijo z glukuronsko kislino (v skupini vodnega ksilnuyu v Z-položaju).

Spremembe v potrditev in presnove
Na kortizola metabolizma, veliko pogojev vpliva. V otroštvu in starosti, je upočasnila. Kronično jetrno boleznijo spremlja zmanjšanje izločanja metabolitov kortizola v urinu, ki pa se njegova koncentracija v plazmi ostane normalna. Hipotiroidizem metabolizem kortizola upočasni in zmanjša njeno izločanje v urinu. Za hipertiroidizma, označen z nasprotnimi sprememb. Potrditev zniža kortizol med postom in anoreksija, kakor tudi med nosečnostjo (zaradi višjih ravneh DRG). Pri dojenčkih 6 -gidrokortizol postane bolj in bolj kortizola. Enako se pojavi med nosečnostjo, estrogeni, bolezni jeter in drugih resnih kroničnih bolezni, kot tudi pod vplivom zdravil, ki inducirajo sintezo jetrnih mikrosomskimi encimov (barbiturati, fenitoin, mitotana, aminoglutetimidom in rifampicin). Fiziološki pomen teh sprememb je majhna. Vendar pa jih spremlja zmanjšanje sečnega 17-gidroksikortikosteroidov urinu. Ti pogoji in močnejših zdravil vpliva na presnovo sintetičnih glukokortikoidi in tako pospeši presnovo in pred njimi lahko vpliva na njihovo koncentracijo v plazmi.

Kortizol in kortizon mešalni ventil
Izmenjava kalijev natrijev v distalnem nefron z aldosterona reguliran. Ta učinek se posreduje ledvičnih mineralokortikoidov receptorje. V in vitro pogojih afinitetno glukokortikoida in mineralokortikoidne receptorjev za kortizol enaka. Vendar vivo, tudi majhne spremembe v spremembah izmenjavo natrija kalija aldosteron v ledvicah, ker je prosta in biološko aktiven kortizola odvzeta tak učinek, kljub temu, da je njena koncentracija v krvi precej višje koncentracije aldosterona. Ta paradoks je mogoče razložiti z delovanjem znotrajceličnih encima - 11-hidroksisteroid-dehidrogenaze tipa 2 (11 -HSD2), ki pretvarja kortizola na neaktivne kortizona in s tem ščiti mineralokortikoidov receptorje iz kortizola interakcije. Vendar pa pri zelo visokih nivojih kortizola v krvi (npr pri hudi Cushingovim sindromom) se premaga ta zaščitni mehanizem. Aktivacija kortizola mineralokortikoidov receptorjev poveča zunajcelične prostornine, hipertenzija in hipokaliemijo. Aktivna učinkovina sladki koren (glitsirizinovaya kislina) inhibira 11 -HSD2 kortizola in omogoča prost dostop do ledvičnih mineralokortikoidne receptorje, ki povzročajo hipokaliemijo in krvni tlak. Poleg tega je v nekaterih tkivih prisoten izoencim 11-hidroksisteroid-dehidrogenaze (11 -HSD1) pretvorbo neaktivnega kortizona kortizolu. Izražanje tega encima v koži pojasnjuje učinkovitost kortizon mazila. Pomembneje je, da 11 -HSD1 je izražen v jetrih. Torej, če ledvic inaktiviran kortizol, kortizon pri struženju, je možno obraten proces v jetrih. 11 -HSD1 izraz v maščobnem tkivu lahko pojasni razvoj trebušne debelosti in metabolnega sindroma, pri kateri so vrednosti kortizola ni zvišani.

Presnova in izločanje androgenih
Med presnovi pride do androgenih ali njihovo razgradnjo in inaktivacija ali pretvorbo v več aktivnih spojin - testosteron in dihidrotestosteron. V nadledvične žleze se sami DHEA zlahka pretvorimo DHEA-sulfata, ki sodi v prvo mesto med androgenov v teh žleze. Jetra in ledvice preoblikuje tudi DHEA sulfat v DHEA ali ⁴-androstendion. DHEA sulfat ali izloči preko ledvic v nespremenjeni obliki ali pretvorimo v 7 - 16 in hidroksiliran derivate in po zmanjšanju 17-položaju - v ⁵-in androstenediol sulfat. Androstenediona ali testosteron transformiramo ali (po redukciji 4,5-dvojne vezi) v etioholanolon ali androsterone, iz katerega ga je znižanje 17-položaju tvorjena vsakokrat etioholandiol in androstenediol. ciljne androgen tkiva se je testosterona zmanjša na 5-položaju, spreminja v dihidrotestosteron, ki je, potem ko vosstanavleniju ZA legi oblike androstenediol. Metaboliti androgenov v obliki glukoronidov ali sulfati se izloči z urinom.