Hormonsko zdravljenje v onkologiji

• uvod
• Vrste hormonske terapije
• Napovedovanje učinkovitost hormonske terapije
• Odpornost proti hormonske terapije
• sporna vprašanja

uvod

Hormoni igrajo pomembno vlogo pri nastanku in rasti mnogih vrst raka, vključno z rakom vagine, jajčnikov, ščitnice, trebušne slinavke, in različne gastrointestinalnega, melanoma in meningiomom. Najbolj prepričljiv dokaz pozitivno vplivati ​​na rastnih hormonov tumor povezava med spolne hormone in ciljnih rak organov hormonov, zlasti med estrogenov in progestinov in rak dojke in rak endometrija in androgen prostate. Cilj hormonsko terapijo v malignih tumorjih je zmanjšati vsebnost hormona v krvi, stimuliranje rasti tumorja ali blokirajo vezavo hormona na receptorje v tumorskih celicah. V obeh primerih je mogoče doseči regresijo tumorja z inhibicijo celične proliferacije tumorja in indukcijo apoptoze.

Načela hormonskega zdravljenja malignih tumorjev:

• mogoče doseči zmanjšanje hormona, ki stimulira proliferacijo celic, ali da se blokirajo vezavo hormona s celičnimi receptorji;
• zavirajo proliferacijo celic in povzroči programirano smrt tumorskih celic.

Učinek hormonske nadomestne terapije, je navadno omejena na določeno hormon ciljne organe pa so stranski učinki, povezani z motnjami v delovanju drugih organov, so redka. Je to zaradi boljšega prenašanja hormonsko terapijo v primerjavi s kemoterapijo. Poleg tega, hormonsko terapijo, niti v napredovale maligne lahko dobimo trajne antitumorski učinek. Včasih je tumor, ki je razvil v hormonsko odvisnega telo je odporen na hormonsko terapijo, od začetka ali relapsa ali postopoma izgubi občutljivost na zdravila hormonov v procesu zdravljenja. Tako je pri večini bolnikov z rakom dojk in raka prostate niso občutljivi na hormone, ki umira.

Tumorjev, ki so občutljivi na hormone

Spolni hormoni:

• Dojke in rak prostate, rak endometrija;
• rak ledvic, meningiom. Peptidnih hormonov:
• rak ščitnice, nevroendokrine tumorje, karcinoidni.

Vrste hormonske terapije

ablacijo endokrine

Moški in ženske pred menopavzo glavnega zbirnega spolni hormon mestu so spolne žleze. Po kastracijo kri testosterona pri moških zmanjša več kot 95%, pri ženskah estrogena v menopavzna zmanjšana za 60% (na osnovi ravni na jajčnikih folikularni fazi ciklusa). Te endokrine spremembe povzročajo klinično izboljšanje približno 80% bolnikov z metastatskim rakom prostate in 30-40% pred menopavzo bolnikov z daleč napredovalega raka dojke. Ooforektomija raka dojk pri ženskah v postmenopavzi je neučinkovita, saj količino estrogena, ki ga jajčnikov rahlo sintetiziranih.

V napredovalega raka dojke pri ženskah po menopavzi je začela izvajati adrenalektomiji in hipofizektomije, glede na to, da je pri ženskah po menopavzi, so estrogeni nastaja v nadledvičnih žlezah. Klinični učinek po teh posegov so opazili pri tretjini pacientov, vendar operacija je povezan z velikim tveganjem zapletov in poleg spolnega hormona in odpravlja drugih hormonov. Doseganje klinični učinek se pojavi ne pri vseh bolnikih, in nepopravljiva škoda hormonskega profila po odstranitvi endokrinega organa je bila spodbuda za razvoj alternativnih metod zdravljenja, zlasti zdravila, ki je bolj specifični vzrok reverzibilne spremembe hormonskih ravneh. Torej, če je terapija neučinkovita, odprava drog vodi k ponovni vzpostavitvi normalnih ravni hormonov in tako pomaga preprečevati resne neželene učinke.

Zdravljenje z visokim odmerkom hormona agonistov

Gonadoliberin - luteinizirajoči (LH) in folikle stimulirajoči hormon (FSH) hormon - stimulira sintezo hormonov jajčnikih estrogena. Sinteza in izločanje gonadotropnega hormona, ki ga hipofize, v zameno ureja hipotalamus gonadoliberin (ali moteniiziruyuschim sproščujoči hormon). Visoko aktivne agonisti GnRH z zamenjavo njej napačni aminokisline sintetizirane. Pri dodeljevanju teh agonisti za kratek čas, povzročijo hitro sproščanje gonadotropinov, ampak dolgoročna naloga zmanjša občutljivost hormonskih receptorjev v hipofizi. Zaradi tega v krvi gonadotropinov padci zatreti njihovo pozitivno vplivati ​​na jajčnikih, koncentracija spolnih hormonov v krvi doseže raven označeno na kastracijo. Trenutno so na voljo pripravki agonistov GnRH, z dolgotrajnim delovanjem injekcijo, kar eden za doseganje in ohranjanje dolgoročnega učinka medicinska kastracija. Uporaba agonistov GnRH pri raku na dojki pri ženskah pred menopavzo in rak prostate omogoča pridobitev protitumorskega učinka ustreza kirurško kastracijo.

Podoben mehanizem delovanja pri hormonsko odvisnih tumorjev je osnova protitumorskega učinka farmakoloških doz spolnih hormonov, kot so:

• estrogeni (DES);
• progestini (medroksiprogesteron in megestrol);
• androgenov (fluoksimesteron in testolaktona).

Nižje, fiziološke odmerki teh hormonov lahko pospešijo rast tumorja.

Poleg specifičnega učinek hormona, kaže na zmanjšanje občutljivosti receptorjev v tarčnih organih, ta zdravila imajo lahko nespecifične učinke in poveča nagnjenost k venske tromboze. Poleg tega lahko svoje naloge sprva pospeševanje rasti tumorja. Kljub temu, da so učinkoviti pri klinično uporabo (npr visoke doze progestini - raka endometrija in raka dojke).

Inhibicija encimov, ki sodelujejo pri sintezi spolnih hormonov

Ta pristop lahko ponazorimo z zaviralci aromataze. Aromataze - encim, ki pretvarja androgene za estrogenov, ki je zadnji člen v sintezi spolnih hormonov. Pri ženskah po menopavzi, so estrogeni predvsem tvorjena z mehanizmom aromataze. Zato inhibicija aromataze - najbolj natančno metodo zatiranja sintezo estrogena. Ker se lahko pojavijo tudi biosinteze estrogenov v ne endokrinega tkiva, kot so maščobno in tumor (zlasti pri ženskah v postmenopavzi), lahko nato z uporabo aromatazni inhibitorji doseganje večje zmanjšanje estrogena, kot ga adrenalektomiji.

Razvili dve osnovni vrsti zaviralci aromataze.

• Steroidov, ali inhibitorji tipa I, - moti vezavo androgene (substrata) s katalitsko mesta encima.
• Nesteroidna ali tipa inhibitorjev II - Zapora sistem interakcijo z encimi citokroma P450.

Farmakološko učinkovitost in specifičnost prvih zaviralcev tipa II, kot aminoglutetimidom, so bile majhne. Ti zaviranje aktivnosti drugih encimov, ki sodelujejo pri metabolnih pretvorb steroidne in ima podobno protetično skupine citokrom P450 zato treba dodeliti nadomestno terapijo. Sodobni inhibitorji aromataze tipa II - triazolne derivate (anastrozol, letrozol, vorozola) - na roki aktivnost 2000 boljša od aminoglutetimidom in imajo različne stopnje afiniteto za citokrom P450 aromataze selektivno inhibira biosintezo estrogena. S temi pripravami dosežemo postmenopavzne estrogena padec koncentracije pod mejno vrednostjo, ne da bi to vplivalo na koncentracijo drugih steroidnih hormonov.

Aromatazni inhibitorji tipa I formestan in eksemestanom štejejo "na samomor" inhibitorji pod učinkovanjem aromataze, so razdeljeni v aktivne intermediate, blokira. Biosinteza estrogenov se lahko nadaljuje šele po oblikovanju aromataze molekul de novo.

Antagonisti steroidnih spolnih hormonov

Ta skupina zdravil blokira učinki spolnih hormonov ponavadi na njihovi ravni receptorjev. Estrogenski antagonisti so bili sintetizirani, progestin in androgenih receptorjev. Najpomembnejši izkušnje je pridobil o uporabi anti-estrogen tamoksifen za raka na dojki. Tamoksifen veže na estrogenske receptorje in blokira učinke endogenih estrogenov. Klinični učinek tega je večja verjetnost za tumorje, ki imajo estrogenske receptorje.

Tamoksifen je nepopolna blokada estrogena in prehrambenega ukrepov lahko kaže delno estrogensko aktivnost, še posebej kadar nizko količino endogenega estrogena. Razlog za to je zaščitni učinek tamoksifena na kosti (preprečuje osteoporozo), kot tudi nezaželene stimulativni učinek na proliferacijo endometrija, kar lahko povzroči nastanek polipov in (redko) raka endometrija. Pripravki pripravimo z višjim "čisti" antiestrogen dejavnosti, na primer fulvestrant popolnoma blokira regulacijski učinek na estrogenski receptor-transkripcije. To zdravilo lahko učinkoviti pri nekaterih bolnikih z rakom dojke s odporni na tamoksifen.

Antiandrogeni, kot je flutamid, Casodex in so učinkoviti za raka na prostati. Anti-progestini kot RU-486 in onapriston, ki so bili uporabljeni za zdravljenje raka dojke in endometrija.

Izberite vrsto hormonske terapije za

• Kastracija (kirurške ali medicinski).
• Blokade sinteze, npr aromataze reakcijo.
• Blokado spolnih hormonov receptorje.
• Kombinirana terapija.

Video: O hormonsko nadomestno zdravljenje

Samostojno in kombinirana terapija hormon

Glede na dejstvo, da je kemoterapija je v številnih tumorjev bolj učinkovito kot monotorapiya, je verjel, da bo tudi v kombinaciji hormonsko zdravljenje bolj učinkovito od monoterapije. V resnici, v večini primerov v kombinaciji imenovanje več hormonske terapije vodi le k povečanju njihove strupenosti brez večjega vpliva na učinkovitost zdravljenja. Vendar pa obstaja nekaj izjem od tega pravila.

rak dojke

V napredovalega raka dojke pri ženskah pred menopavzo je kastracija v kombinaciji z je tamoksifen bolj učinkovito kot posamezen tretma.

Kombinirani tamoksifen in inhibitorji aromataze v napredovalem raku nimajo nobene prednosti pred imenovanjem le zaviralci aromataze v naprednih procesu ali adjuvantno terapijo.

Z nasledstva vrst hormonov po predhodno neuspešno zdravljenje raka daleč šli dodelitev drugega in tretjega pripravkov je lahko učinkovito.

rak prostate

Kastracija v povezavi z imenovanjem anti-androgena nima bistvene prednosti pred izvajanjem le kastracijo.

Dopolnitev po kastracijo antiandrogenom v postopnem rast tumorja lahko učinkoviti.

Napovedovanje učinkovitost hormonske terapije

Ker je hormonsko zdravljenje učinkovito, če niso vsi tumorji, ga dodelite vsem bolnikom brez razlikovanja - pomeni, da za bolnike s tumorji, odpornih proti nepotrebnemu tveganju za pojav neželenih učinkov, in zamude pri zdravljenju drugih, morda bolj učinkovite metode, kot kemoterapije.

Video: Hormonsko zdravljenje hipotiroidizem - hormonska terapija, debelost s hipotiroidizmom

Trenutno še nismo razkrili absolutne biološke označevalce, ki natančno napovedujejo učinkovitost hormonske terapije. Pri raku dojk najpogosteje uporabljajo napovedni so estrogenski receptor (ER). Pri 60-75% bolnikov z rakom na dojki, je ER tumorja, biokemijski ali Imunohistokemične metodami zaznana. Napredna ER-pozitivnih tumorjev je mogoče hormonsko terapijo, v dveh tretjinah primerov, medtem ko hormonsko terapijo je ER-negativni tumorji učinkovita je manj kot 10% primerov. Najbolj pogosto občutljivi na hormonsko terapijo tumorjev, katerih celice izražajo tako estrogena in progesterona receptorjev (Pr). Večina ER-negativna tumorjev, ki so občutljive na hormonsko terapijo, je PR-pozitivna.

Pomen drugih označevalcev, npr receptorje progesterona v raku endometrija, ni dovolj jasna, in vlogo androgenih receptorjev pri napovedovanju učinkovito in hormonsko nadomestno zdravljenje pri raku prostate še ni bila dokazana.

Odgovor na hormonsko terapijo že izvaja in trajanje obdobja brez recidiva ne more napovedati učinkovitost hormonsko terapijo drugi vrstici. Čeprav napredovanje tumorja med zdravljenjem s hormonskimi drog prve vrste kažejo, da bo razmeroma odporne na drugih hormonskih zdravil, učinki hormonskih zdravil doseže drugo vrstico v 30-40% primerov, in tretji - v 20-30%.

Odpornost proti hormonske terapije

Odpornost na hormonsko terapijo lahko primarna (odziv na hormonsko terapijo, ki manjkajo v začetku) in pridobili (kljub začetni odziv na hormonsko terapijo pri zdravljenju tumorja začne spet naraščati). Več mehanizmi odpornosti.

primarna odpornost

Kot posledica mutacije začne hormonsko neodvisen proliferacije tumorskih celic z izgubo hormonskih receptorjev ali brez nje.

hormonski prenosnega signalni poti se ohrani, vendar zaznavanje signala je pretrgana (npr zaradi mutacije hormonskimi receptorji).

Stimulacija nehormonskih poti prenosa signalov, kot so "hrup", povezano s prisotnostjo številnih receptorja rastnega faktorja [vitro dokazano možnosti medsebojnega ER motenj in receptorji epidermalnega rastnega faktorja (EGFR) pri raku dojk].

pridobljena odpornost

Klonske selekcije poti prenosa signalov zgoraj omenjeno.

Povečana produkcija hormona ali hormonskega receptorja.

Prekinitev interakcije med hormona in njegov receptor, celice Paradoksalno odgovor ukrepom hormon antagonista (to potrjuje kliničnih opazovanj bolnikih z napredovalega raka dojke, tamoksifen pri prevrne, ter za bolnike z napredovalim rakom prostate pri prevrnitvi blokatorje androgenih receptorjev).

Indukcija encimov, ki sodelujejo pri antagonista biotransformacija hormonov, kar vodi do zmanjšanja njenega znotrajcelične koncentracije.

sporna vprašanja

Trajanje adjuvansom zdravljenja

Če odvzem hormonsko terapijo s citostatiki, vendar ne citotoksičnih, da ne bi bilo treba prekiniti. Ugovor tega pristopa - sposobnost za razvoj odpornosti na hormonskih zdravil z dolgotrajno uporabo njo povezani s spremljajočimi spremembe v fenotipu tumorskih celic. Zato lahko večji učinek doseže tako, da prekliče nekatere pripravke in nadaljuje hormonsko zdravljenje z drugimi zdravili, pri katerih ni navzkrižne odpornosti.

terapija Himiogormonalnaya

Učinkovitost hormonske terapije in kemoterapije v kombinaciji koristi od zagotovila podlago za imenovanje zdravljenju onkoloških bolnikov himiogormonalnoy za. Vendar, hormonskih sredstev, inhibicijo rasti tumorskih celic, ki lahko oslabijo učinek kemoterapevtikov, ki se pojavlja aktivnost predvsem v povezavi z ločujejo celice. Veljavnost takih pomislekov indiciran za adjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom dojke. Na splošno velja, kemoterapija in hormonsko najbolje opravi v zaporedju in ne istočasno, in hormonsko terapijo se daje po zaključku kemoterapije.