Onkologiya-

B.P.Kopnin

Ruski Cancer Research Center. Blokhin RAMS, Moskva

vir RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
7. Vloga onkogenov in zaviralnih v imortalizacije neoplasticheskihkletok

Da se tvori enocelični prednikov prvo tumor in nato in metastaz, zelo veliko število celic zahtevane deleniy.Mezhdu je znano, da je mehanizem ogranichivayuschiychislo oddelki večini normalnih celic (namerno isklyucheniesostavlyayut izvornih celic). Tako v in vitro epitelne celice kultur fibroblastyi človeku po 50-60 pregradami (tako imenovani"številka Hayflick") Stalno ustavili G1 iliG2-fazah celičnega cikla [198] (ta pojav imenujemo"replikativnega senescenco") (Cm. Ocene [199-202]). Vosnove obratovanje takšnega štetja, ki omejuje mehanizem je progressivnoeukorochenie dolžina telomere zaradi nepopolnega replikacije kontsevyhuchastkov kromosomi v vsaki od mitotićnih ciklov [203-205]. Posuschestvuyuschim ideje obuslovlenaobrazovaniem ustavi celični ciklus "lepljiv" kromosom zaključi, da vyzyvaetih Spojina ter naprej reakcije podobne tistim pri deystviiDNK poškodbeni sredstvi [200]. Vendar pa v celicah z aktivno encima telomerazoy- opravljanje razteznostni de novo telomerični povtorovDNK, ali aktiviranje drugega, tako imenovani "alternativnyhmehanizmov podaljšanje telomeres"Na podlagi, zlasti njihove naneretsiproknoy rekombinacije strani [206.207] lahko proiskhoditotmena omejitve glede števila oddelkov - "imortalizacije"(Pridobivanje nesmrtnosti) [201.202.208.209]. Ta svidetelstvuyutdve filter dejstva: a) za razliko od normalnih tkivnih celic večina tumorjev chelovekav kot izvornih celic, telomerazaaktivna [201,208-210], in b) vektorjev transdukcije ekspressiruyuschihkataliticheskuyu podenota telomeraze (TERT), poveča prodolzhitelnostzhizni normalnyx nekaj človeških celic krayneymere na liniji za nadaljnjih 20 pregradami [211.212].

Nedavno je ugotovilo, da je aktivnost telomeraze kontroliruetsyaonkobelkom myc genskega prepisovanja, ki povečujejo TERT [212] - podenote, ki določa stopnjo ekspresije encimske aktivnosti v normalnyhkletkah [211.212]. Zanimivo je, da številni drugi celični in virusnyhonkobelkov (aktiviran Ras, Mdm2, ciklin D1, Cdc25A, E7 HPV) ne aktivira telomeraze [212], ker ima E6 HPV16 takoysposobnostyu [213], in je natančno povezana z sposobnostyuetogo virusnega proteina za povečanje ekspresije myc [212]. Možno je, da aktivacija telomeraze limfocitov stimuliranih z mitogeni, kot tudi proliferativne folikli območja las in kishechnyhkript (glej. Pregled [209]) je prav zaradi izražanja njej belkaMyc [212]. (Opomba: v kulturah bolj razširjeni normalnyhkletok telomeraze ponavadi neaktivna [201,210]).

Vendar le en aktivacijski mehanizmi ovira ukorocheniyutelomer očitno ne zadošča za imortalizacije kletok.Tak, transdukcijo ali terc. E6, odstranitev omejitev števila kletochnyhdeleny v nekaterih celičnih linij, vendar ne povzroča kimmortalizatsii fibroblastov IMR-90 [212], keratinociti in epitelialnyhkletok dojke [214], čeprav jih povzroča aktivatsiyutelomerazy in telomere raztezek. Imortalizacije take kletkahnastupaet le dodatno inaktivacijo tumorja funkcionalni supresor opredelennyhopuholevyh [201]. Poleg tega so za različne tipe kletoktrebuetsya očitno, inaktivacijo različne dušilne člene [208] .tak mlečne epitelijskih celicah človeka in keratinocitih zhelezyimmortalizatsiya opazuje z pretvorniškim in terc. odnovremennoyinaktivatsii bodisi PRB ali p16INK4a, ker izločanja r53ili p19ARF ni povzročil takega učinka [214 ]. Po drugi strani pa v mišjih celicah, ki so večinoma razliko chelovecheskihtelomeraza konstitutivno aktivirano [215], da imortalizacije običajno vodi natančno inaktivacijo p53 in p19ARF (glej. Mnenje [13]), čeprav je na njem prezgodnjega staranja (mimogrede, po chelovecheskihkletkah) se lahko s povečano aktivnostjo povzroča na katerikoli upomyanutyhopuholevyh supresorski - p53 p19ARF, p16INK4a, PRB in takzhep21WAF1 [216-219].

Konstitutivna aktivacija telomeraze v mnogih vrst miši in normalnyhkletok večje začetne velikosti telomeres (20.000. Parosnovany (KB), medtem ko je v človeških celicah kolebletsyaot dolžino 5 do 15 kb) lahko razloži povečano sposobnost myshinyhkletok ovekovečena in preoblikoval razlichnyhkantserogennyh dejavnikov. Na podlagi tega se zdi verjetno, da matične celice bolj razširjeni, kar tudi konstitutivnoaktivirovana telomeraze sme biti več kot differentsirovannyekletki, pod pogojem, da neoplastične transformacije.

Nedavno je možnost široko ispolzovaniyapotentsialnyh inhibitorjev telomeraze za tumorsko terapijo. Odnakoseriya delo z transgenih miših, ki so bile knockoutiran genRNK podenoto telomeraze, je prinesla nepričakovane rezultate, stavyaschiepod vprašljiva to metodo zdravljenja (gl. Pregled [219]). Kot je znano v replikacije staranje, obstajata dve fazi: tako imenovani "ranniykrizis" (Povezanega z aktivacijo p53 in / ali inhibitorjev CDK, morda kot odgovor na telomere skrajšanja do določene kritične razmeraili koli drugih signalov), in tako imenovane "geneticheskayakatastrofa" (Očitno je, da zaradi popolne disfunkcijo telomeres kromosomov zlepljeni skupaj). Ugotovljeno je bilo, da inaktivacija p53 (Upoštevajte, da je značilna za številne različne tumorje)"zgodaj kriza"kljub "knockout" telomerazyi skrajšanje telomeres, ni opaziti. Hkrati blokirovanietelomerazy v teh celic še dodatno poveča geneticheskuyunestabilnost. V tem primeru, "genetski katastrofa" VTAK celice (vsaj murine) ne pride, ker je verjetno vključeno alternativne mehanizme raztezne telomer.V povzroči telomeraze gena inaktivacijo pri miših (konvencionalna ali c dodatno izničeni p53 gena) ne povzroča predotvrascheniyurazvitiya tumorjev in za povečanje njihove pogostnosti pojavljanja [ 219]. Hkrati je knockout miši tumorja supressoraInk4a z dodatnimi telomeraze gen knockout nabyudalos snizheniechastoty tumorjev. V zvezi s tem je mogoče chtoblokirovanie telomeraze lahko zagotovi terapevtsko effektv zoper nekatere tumorje, zlasti konzerviranih funktsiyur53 [219].

8. onkogeni, tumorski valov in motenj celične diferenciacije

Kršitve celično diferenciacijo - Značilnost opuholevyhkletok pogosto uporablja za diagnozo tumorjev. Osobennoyarko se kaže v hematoloških malignih bolezni običajno predstavlyayuschihsoboy celic klone, kot če "zamrznjeni" iliinoy na stopnji zorenja. To je splošno sprejeto stališče, soglasnokotoromu manjše zrelosti levkemična celic ni sledstviemdedifferentsirovki zrele celice, ki so v postopku neoplasticheskuyutransformatsiyu in izraža svoje poreklo iz nezrele celice, ki so postopki še naprej blokirali razlikovanje (Slika 9). Ta določba je bila zelo močna eksperimentalni dokazi: pretvorniškim himernega gena PML / rara kot inekotoryh drugi onkogeni (MYC, myb, proti-Erba), nezrele gemopoeticheskiekletki prejemnik dejansko izgubi sposobnost (Njegovo izobraževanje otvetstvennoza razvoj akutno promielocitno levkemijo, tabela 1). differentsirovatsyapod izpostavljenost retinojske kisline, tudidrugih posebne citokinov induktorji zorenja [76,220-222]. Zanimivo je, da izražanje proteina PML / rara mieloidnoydifferentsirovke ne le preprečuje, ampak tudi razlikovanje megakariocit indutsiruemoyv ustreznih izvornih celic trombopoetin [222].

Sl. 9. modeli pojasnjujejo izvor neoplastične celice iznezrelyh določeno stopnjo diferenciacije, v kotoryhlibo ohranjenih ali blokirana možnost za nadaljnje zorenje (pojasnilo v besedilu)

Opozoriti je treba, kljub temu, da je diferenciacija avtobusne ni dovolj za razvoj levkemije. To je razvidno zlasti totfakt da onkogena proti-Erba (kodira preoblikovali jedrska retseptortireoidnyh hormonov, ki imajo prevladujoč negativen učinek), z vezavo na specifične odzivnih elementov številnih genov popolnoma blokira tvorbo rdečih krvnih celic iz eritroblastov, vendar kljub temu ne povzroča razvoja erythroblastosis. To zabolevanievoznikaet samo v primeru hkratnega stimulacije proliferatsiieritroblastov jih povzroča na primer ti dodatni onkogeni ekspressieyv sprožitev Ras-Raf-MAP kinaze kaskade in / iliaktivatsiyu AP-1 [220] transkripcijske kompleksov.

Poleg tega je razlikovanje blok - ni pogoj dlyaopuholevogo rasti, tudi v primeru levkemije. Tako kronična mieloidnyyleykoz je posledica kromosomske translokacije v nezreloynekommitirovannoy celici vodi izražanje v njem himernogobelka p210BCR / ABL. Izražanje tega proteina stimulira proliferatsiyui inhibira apoptozo (glej. Stopnja 2), kar vodi do povečanja števila (včasih močno) mielodnyh popolnoma zrela celica. Zanimivo je, da potomci predniki-celično levkemijo skupaj z mieloidnymimogut biti zrelih celic drugih vrst diferenciacije v chastnostilimfotsity in histiocytes [223,224]. Hkrati pa je treba poudariti, da kronične mieloične levkemije ne teče dobrokachestvennoi pridobi pravo malignosti le kogdav posledica dodatne genetske spremembe pride, klon, v kateri je diferenciacija blokiran (tako imenovani "blastnyykriz").

Ohranjanje zmožnost razlikovanja zaslediti v mnogihsolidnyh tumorjev, v nasprotju s zorenje levkemije kletokne preprečuje pridobitev maligni fenotipi. Primeramietogo lahko služi keratinizing skvamozne kožni rak ivysokodifferentsirovannye debelega črevesa adenokarcinom, ki se pojavljajo, verjetno niti iz tako imenovane "pomnoževanje" celice (potomci izvornih celic, ki se najprej razdeli večkrat, nato razlikovati) ali iz zavzeto nezrelih celic [225]. Treba je poudariti, da je izvor nezrelih kletokne v nasprotju z idejo, da lahko tumorske celice opravi določeno hodeprogressii dedifferentiation, izgublja predvsem tiste diferenciacije označevalce pritrjene celice otsutstviekotoryh selektivne prednosti (steroidnyhgormonov receptorje v raka dojke in drugi.). Po drugi strani, upoštevajte kakspravedlivo G.I.Abelev S.Sell in [226], skupno poteripriznakov tkanine dodatki v tumorjih skoraj nikogdane opazili, verjetno zaradi harakteromekspressii tkivno specifično nekaj onkogenov ali drugih genov funktsionirovaniekotoryh treba ohraniti neoplastični preobrazbo.

Ko ekspresijo onkogenov ovirati diferenciacijske procese, aktiviranje supresorski tumorja, nasprotno, lahko indutsirovatsozrevanie celice. Tako je intenzivnost opisanega B-celic, eritroidnih, enterotsitarnoy, epidermalne in mišic drugihdifferentsirovok številom p53 [227-230], p21WAF1 [231-234] in pRb [235]. Predpostavlja se, da je stimulacija supresor belkamidifferentsirovki povezan predvsem z njihovo sposobnostjo vyzyvatostanovku celičnega cikla v G0 / G1, ki je potreben usloviemdlya zorenje različnih vrst celic, [236]. Vendar pa ne isklyuchenavovlechennost in morebitne dodatne mehanizme. Tako lahko p53 kaktranskriptsionny faktor aktiviranje ekspresije genov produktykotoryh vključen sklop ene ali druge posebne diferenciacijo.

Ena bi domnevala, da je tožba onkogenov na differentsirovkutakzhe predvsem zaradi sprememb v ureditvi proliferatsii.Odnako učinkov celic, ki jih povzročajo niso tako jasni. Najprej je treba poudariti, da so zelo odvisna od prinadlezhnostikletok tkiva. Znano je, da aktivira Ras ali myc stimuliruyutproliferatsiyu in povzroči diferenciacijo blok v mnogih vrstah kletok.Odnako monoblastah v njihovi ekspresija vodi do inhibicije stimulacije razmnozheniyai prehod monocitov [237]. Konstitutivna ekspressiyaMyc spodbuja transgene živali in terminalske differentsirovkukeratinotsitov s spodbujanjem delitev in prenos izvornih celic"razširitev" [225].

Drugič, mehanizmi delovanja onkogeni o diferenciaciji neizčrpen, seveda, njihov učinek na širjenje. Na primer, Spi1 (PU.1) - član družine transkripcijskih faktorjev ETS - prinadlezhitk kategorijo tako imenovanih "geni vladarji" ("mastergenes") Diferenciacija reguliranje bolshogonabora gen aktivnosti, določanje sozrevaniekletok obvezo rodove in nadalje v eno ali drugo smer. Spi1 otvetstvennayakstati delu in supresor aktiviranje za proliferacijo na p21WAF1 deystviirazlichnyh diferenciacije dražljaj [238] predstavlja normo mieloidnuyudifferentsirovku celice in popačenje funkcije tega proteina v nekommitirovannyhgemopoeticheskih celic vodi do razvoja eritrolevkemija [76] .Leykozogennoe akcijske oncoproteins myb, ki povzroča diferenciacijo blok nezrelih mieloidnih celic zaradi, očitno, da ureditev razobscheniemmehanizmov celične proliferacije in ekspresijo proteinov v njej gruppydifferentsirovochnyh. Protoonkogena izdelek myb, yavlyayastranskriptsionnym dejavnik, ki neposredno aktivira transkriptsiyugenov mieloperoksidaze, nevtrofilne elastaze, CD34, CD13, itd [76,221]. Vendar, njegovi derivati, ki so posledica onkogenih perestroekutrachivayut take funkcije, medtem ko ohranja antiapoptoticheskieaktivnosti (protein-myb transactivates z BCL 2 gen) in sposobnostpromotirovat vhodom v S-fazi [221].

V zaključku tega oddelka, je treba opozoriti, da so mehanizmi diferenciacije regulyatsiikletochnoy se vsaj študiral aspektomdeystviya onkogeni in tumor valov. Verjetno v blizhayshiegody bo ta problem je, da bi pritegnili najbližje vnimanieissledovateley.

Zaključek.

Tako karcinogenezi - večstopenjski proces mutatsiyi drugo kopičenja genskih sprememb, ki vodijo do motenj regulyatsiikletochnogo cikel, apoptoza, diferenciacije, morfogeneticheskihreaktsy celice, in verjetno neučinkovit funktsionirovaniyufaktorov specifično in nespecifično protivoopuholevogoimmuniteta. Ključno vlogo pri nastajanju teh lastnosti neoplasticheskoykletki igrajo disfunkcija zaviralnih in protoonkogenov.Issledovaniya zadnjih letih so ugotovili signalnyeputi imela večino teh genov. Ugotovljeno je bilo od teh chtomnogie uravnavajo aktivnost istih poteh za signalizacijo raznyhetazhah. Ugotovljeno je bilo tudi, da so nekateri od načinov takihsignalnyh hkrati sodelujejo pri regulaciji fizioloških procesov neskolkihvazhneyshih. Na primer, aktiviranje Raf-MAPkinaznogo kaskadi ne stimulira le vstopa v fazo a vyzyvaetizmeneniya obliko in gibljivost celic, in v nekaterih kletochnyhkontekstah - in preprečevanju apoptoze. Po drugi strani pa yavlyayutsyamestami produktynekotoryh od protooncogenes in zaviralnih križišču različnih signalnih poti. Tako p53 aktiviruyasv odgovor na različne škodljivo, stresno in normalnyeregulyatornye izpostavljenosti komunicira z različnimi mishenyamii krmiljenjem apoptoze in spodbujanje celičnem ciklusu, stabilnostgenoma morfogenezo reakcije in celično diferenciacijo. BelkiRas aktivira svoj cilj - Raf, PI3K, RalGDS, klyuchevuyurol igrajo pri regulaciji sektorja, preživetje in diferenciacijo celic, njihove interakcije z ekstracelularnega matriksa in premikanje. Otsyudastanovitsya razumljivo pogost pojav sprememb gena p53 IRAS v različnih tumorjev - njihove mutacije omogočajo zaodin korak za premagovanje več pomembnih faz napredovanja tumorja neoplastične celice, da dobimo več zaželene lastnosti.

Istočasno, za več tumorjev, in zlasti dlyaleykozov, označen s genetskimi spremembami nastalo tolkopri te bolezni. Ti vključujejo predvsem hromosomnyetranslokatsii, ki se premikajo proto-onkogeni in / ali zaviralnih drugem mestu genoma. Posebnost teh sprememb je pojasnil, očitno, iz treh glavnih razlogov. Prvič, v opredelennyhtipah celice se lahko močno poveča verjetnosti nekotoryhgeneticheskih preureditve. Tako je med razločevanjem B limfotsitovproiskhodit programira gensko prerazporeditev napake immunoglobulinov.Zakonomernoy so take preureditve kromosomske translokacije povezujejo imunoglobulinskih genov protoonkogena myc soderzhaschimv ki vsebujejo specifične signalne sekvence kotoryeraspoznayutsya rekombinaza genovimmunoglobulinov uspešne preureditev. Razumljivo je, da predpostavimo, da v limfocitov predshestvennikahV kot translokacije moti normalno regulyatsiyubelka myc, pogosteje kot drugi mutacij, ki vodijo do skhodnymbiologicheskim posledice. Drugič, izraz tkivno specifično ali mogutbyt učinek določene onkogenov / opuholevyhsupressorov. In tretjič, za pridobitev malignih vrst fenotiparaznye celic lahko zahteva neenaka kompleti biologicheskihsvoystv. Na primer, za hematopoetske celice v primerjavi z kletkamidrugih tkivo se zdi manj pomembno pridobitev takihpriznakov kot izgube inhibicije stikov in razmnoževanje lokomotornyyfenotip. Odločilni za njihova maligne transformacije, očitno, stimulacija celične proliferacije, inhibiranje apoptoze in diferenciacije blokirovaniespetsificheskoy. Zato je razvoj selektivnega vrednosti gemoblastozovosoboy so očitno prilagoditev tipaPML / Rara, ki lahko neposredno pripisujejo nekatere vrste celic etitri pomembne lastnosti.

Kljub napredku v zadnjih letih znatno progressv razumevanje osnovnih mehanizmih rakotvornosti, veliko vprašanj ostayutsyaneyasnymi. Med njimi zasedajo pomembno mesto mehanizme tkanespetsificheskogodeystviya onkogenov in tumorskih razbijal. Ena morda misliš chtoissledovanie bo ta problem v bližnji prihodnosti eden naiboleeburno razvoju področja onkologije.

Reference

1. Bishop, J.M. (1991) Celi, 64, 235-248.

2. Levine, A. J. (1993) Annu. Rev. Biochem., 62, 623-651.

3. kunci, T.H. (1994) Nature, 72, 143-149.

4. Weinberg, R.A. (1995), Ann. NY Akad. Sci., 758, 331-338.

5. Hunter, T. (1997) Cell, 88, 333-346.

6. Hooper, M.L. (1998) EMBO J., 17, 6783-6789.

7. Dyson, N., Buchkovich, K., Whyte, P. in Harlow, E. (1989) Princesa Takamatsu Symp., 20, 191-198.

8. Sugden, B. (1993) gibanja Biochem. Sci., 18, 233-235.

9. Hoppe-Seyler, F., in Butz K. (1995) J. Mol. Med., 73, 529-538.

10. Flint, J., in Shenk, T. (1997) Annu. Rev. Gen. Genet., 31, 177-212.

11. Scarpa, A., in TOGNON, M. (1998) Int. J. Mol. Med., 1, 1011-1023.

12. Sanchez-Garcia, I. (1997) Annu.Rev.Genet., 31, 429-453.

13. Sherr, C. J. (1998) Genes Dev., 12, 2984-2991.

14. PRIVES, C. (1998) Celi, 95, 5-8.

15. Ruas, M. in Peters, G. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1378, F115, F177.

16. Morgan, D.O. (1997) Annu.Rev.Cell Dev. Biol., 13, 261-291.

17. Mittnacht, S. (1998) Curr. Mnenji. Genet. Dev., 8, 21-27.

18. Helin, K. (1998) Curr. Mnenji. Genet. Dev., 8, 28-35.

19. Porter, ac, in Vaillancourt, R.R. (1998) Oncogene, 17,1343-1352.

20. Campbell, S.L., Khosravi-Far, R., Rossman, K. L., Clark, G.J. in Der C. J. (1998) Oncogene, 17, 1395-1414.

21. Pawson, T. in Saxton, T. (1999) Celi, 97, 675-678.

22. Dhanasekaran N. in Reddy, E.P. (1998) Oncogene, 17, 144-1455.

23. Galaktionov, K., Chen, X., in Beach, D. (1996) Nature, 382,511-517.

24. Alevizopoulos, K., Vlach, J., Hennecke, S., in Amati, B. (1997) EMBO J., 17, 5322-5333.

25. Fashini, L.M. in Penn, L.Ž. (1998) FASEB J., 12, 633-651.

26. Dang, C.V. (1999) Mol.Cell.Biol., 19, 1-11.

27. Sherr, C. J. (1996), Science, 274, 1672-1677.

28. Giaccia, A.J. in Kastan, M.B. (1998) Genes Dev., 12, 2973-2983.

29. Maheswaran, S., Englert, C, Bennett, str Heinrich, G., andHaber, D.A. (1995) Geni Dev., 9, 2143-2156.

30. Ouchi, T., Monteiro, A.N.A., avgust, A., Aaronson, S.A. in Hanafusa, H. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci, 95, 2302-2306.

31. Zhang, H., Somasundaram, K., Peng, Y., Tian, ​​H., Zhang, H., Bi, D., Weber, B.L. in El-Deiry, W.S. (1998) Oncogene, 16, 1713-1721.

32. Garkavtsev I., Grigorian, I.A., Ossovskaya, V.S., Chernov, M.V., In Gudkov, A.V. (1998) Nature, 391, 295-298.

33. Englert, C, Maheswaran, S., Garvin, A.J., Kreidberg J. in Haber, D.A. (1997) Cancer Res., 57, 1429-1434.

34. Datto, M.B., Hu, P.P., Kowalik, T.F., Yingling, J., Wang, X.F. (1997) Mol. Cell. Biol., 17, 2030-2037.

35. Grau, A.M., Zhang, L., Wang, W., Ruan, S., Evans, D.B., Abbruzzese, J.L. Zhang, W., in Chiao, P. J. (1997) Cancer Res., 57, 3929-3934.

36. Miyazaki, M., Ohashi, R., Tsuji, T., Mihara, K., Gohda, E., in Namba, M. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 246, 873-880.

37. Massagué, J., in Polyak, K. (1995) Curr. Mnenji. Genet. Dev., 5, 91-96.

38. Sun, P., Dong, P., Dai, K., Hannon, G.J. in Beach, D. (1998) .Science, 282, 2270-2272.

39. Xiao, Z.X., Chen, J. Levine, A.J., Modjtahedi, N., Xing, J., prodajalci, W.R., in Livingston, D.M. (1995). Nature, 375, 694-698.

40. Derynck, R., Zhang Y. Feng, X.-H. (1998) Celi, 95,737-740.

41. Kretzschmar, M. in Massagué, J. (1998) Curr. Mnenji. Genet.Dev., 8, 103-111.

42. Bullions, L.C. in Levine, A.J. (1998) Curr. Mnenji. Oncol., 10, 81-87.

43. Tetsu, O., in McCormick, F. (1999) Nature, 398, 422-426

44. On, T.-C., Sparks, AB, Rago, C, Hermeking, H., Zawel, L. Da Stroški, A LT, Morin, PJ, Vogestein, B., in Kinzler KW (1998) Science, 281, 1509-1512.

45. Rubinfeld, B., Robbins, P., El-Gamil, M., Albert I., Porfiri, E., in Polakis, P. (1997), Science, 275, 1790-1792.

46. ​​Polakis, P. (1997) Biochim.Biophys. Acta, 1332, F127, F147.

47. Morin, P. J., Sparks, A.B., Kořínek, V., Barker, N., Clevers, H., Vogelstein, B., in KINZLER, K.W. (1997), Science, 275, 1787-1790.

48. Willert, K., in Nüsse, R. (1998) Curr. Mnenji. Genet. Dev., 8, 95-102.

49. Zelena, D.R. (1998) Celi, 94, 695-698.

50. Evan, G., in Littlewood, T. (1998), Science, 281, 1317-1322.

51. Dragovich, T., Rudin, C.M. in Thompson, C.B. (1998) Oncogene, 17, 3207-3213.

52. Nunez, G., Benedikt, M.A., Hu, Y. in Inohara, N. (1998) Oncogene, 17, 3237-3245.

53. Adams, J. M., in Cory, S. (1998), Science, 281, 1322-1326.

54. Chao, D.T. in Korsmeyer, S.J. (1998) Annu. Rev. Immunol., 16, 395-419.

55. Reed, J.C. (1998) Oncogene, 17, 3225-3236.

56. Agarwal, M.L., Taylor, W.R., Chernov, M.V., Chernova, O.B. in Stark, G.R. (1998) J. Biol., 273, 1-4.

57. Amundson, S.A., Myers, T.G. in Fornače, A.J.Jr. (1998) Oncogene, 17, 3287-3299.

58. Nikiforov, M.A., Hagen, K., Ossovskaya, V.S. Connor, T.M.F. Lowe, S.W., Deichman, G.I. in Gudkov, A. (1996) Oncogene, 13,1709-1719.

59. Ko, L.J., in PRIVES, C. (1996) Genes Dev., 10, 1054-1072.

60. Polyak, K., Xia, Y., Zweller, J.L., KINZLER, K.W. in Vogelstein, B. (1997) Nature, 389, 300-306.

61. Wu, G.S., Burns, T.F., McDonald, E.R. III, Jiang, W., Meng, R., Krantz, ID, Kao, G., Gan, dd, Zhou JY, Muschel, R., Hamilton, SR, spinner, NB, Markowitz, S. Wu, G ., in El-Deiry, WS (1997) Nat. Gen. Genet., 17, 141-143.

62. Sheikh, M.S., Burns, T.F., Huang, Y., Wu, G.S., Amundson, S., Brooks, K.S., Fornače, A.J. Jr., in el-Deiry, W.S. (1998) Cancer Res., 58, 1593-1598.

63. navzdol, J. (1998) Curr. Mnenji. Genet. Dev., 8, 49-54.

64. Jarpe, MB, Widmann, C, Knall, C, Schlesinger, TK Gibson, S., Yujiri, T., tj Fangerjevega, GR, Gelfand, EW, in Johnson, GL (1998) Oncogene, 17, 1475 -1482.

65. Khwaja, A. (1999) Nature, 401, 33-34.

66. Lacasse, E.C., Baird, S., Korneluk, R.G. in MacKenzie, A.E. (1998) Oncogene, 17, 3247-3259.

67. Wang, C.Y., Guttridge, D.C., Mayo, molekulska in Baldwin, A.S.Jr. (1999) Mol. Cell. Biol., 19, 5923-5929

68. Marsh, DJ, Coulon, V., Lunetta, KL, Rocca-Serra, P., Dahia, PL, Zheng, Z., Liaw D. strešico, S., Duboue, B., Lin, AY, Richardson, AL, Bonnetblanc, JM, Bressieux, JM, Cabarrot-Moreau, A., Chompret, A., DEMANGE, L., Eeles, RA, Yahanda, AM, Fearon, ER, Fricker, JP, Gorlin, RJ, Hodgson , SV, Huson, S., Lacombe, D. in ang, C. (1998) Hum. Mol. Gen. Genet., 7, 507-515.

69. Stambolich, V., Suzuki, A. de la Pompa, J.L., Brothers, G.M., Mirtsos, C, Sasaki, T., Ruland, J., Penninger, J. M., Siderovski D.P., In Mak, T.W. (1998) Celi, 95, 29-39.

70. Gotoh, A., in Broxmeyer, H.E. (1997) Curr. Mnenji. Hematol., 4, 3-11.

71. Amarante-Mendes, G.P., McGahon, A.J., Nishioka, W.K., Afar, D.E., Witte, O.N. in Green, D.R. (1998) Oncogene, 16, 1383-1390.

72. Kramer, A., Horner, S., Willer, A., Fruehauf, S., Hochhaus, A., Hallek, M. in Hehlmann, R. (1999) Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 96, 2087-2092.

73. Yuan, Z.M., Huang, Y., Ishiko, T., Kharbanda, S., Weichselbaum, R., in Kufe, D. (1997) Proc. Nat. Akad. Sci. U S A 94, 1437-1440.

74. Huang Y. Yuan, Z.M., Ishiko, T., Nakada, S., Utsugisawa, T., Kato, T., Kharbanda, S., in Kufe, D.W. (1997) Oncogene, 15,1947-1952.

75. Kharbanda, S., Yuan, Z.-M., Weichselbaum, R. in Kufe, D. (1998) Oncogene, 17, 3309-3318.

76. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J. D. in Zhang, D.-E. (1997) v krvi, 90, 489-519.

77. Quignon, F., de Bel, F., Koken, M., Feunteun, J., Ameisen, J.C., In de, H. (1998) Nat. Gen. Genet., 20, 259-265.

78. Wang, Z.G., Ruggero, D., Ronchetti, S., Zhong, S., Gaboli, M., Rivi, R. in Pandolfi, P.P. (1998) Nat. Gen. Genet., 20, 266-272.

79. Wang, Z.G., Delva, L., Gaboli, M., Rivi, R., Giorgio, M., Cordon-Cardo, C, Grosveld, F., in Pandolfi, P.P. (1998), Science, 279, 1547-1551.

80. Cleaver, J.E. (1968) Nature, 218, 652-656.

81. Bol, SA, van Steeg, H., Jansen, JG van Oostrom C. de Vries, A. de Groot, AJ, Tates, AD, Vrieling H. van Zeeland, AA in Mullenders, LH (1998) Cancer Res., 58, 2850-2856.

82. De Vries, A., Dolle, MG, Broekhof, JL, Muller, JJ, Kroese, DE, van Kreijl, CF, Capel, PJ, Vijg, J. in vanSteeg, H. (1997) Karcinogeneza, 18, 2327-2332.

83. Lengauer, C, Kinzler, K.W. in Vogelstein, B. (1997) Nature, 396, 643-649.

84. Lynch, H.T., limona, S.J., Karr, B., Franklin, B., Lynch, J. F., Watson, P., Tinley, S., Lerman, C in Carter, C. (1997) Rak Epidemiol. Biomarkerji predogled., 6, 987-991.

85. Lynch H.T., Fusaro, RM in Lynch, J.F. (1997), Ann. NY Akad. Sci., 833, 1-28.

86. Angioli, R., Estape, R., Mason, M. in Peñalver, M. (1998) Int. J. Oncol., 12, 1029-1034.

87. Kolodner, R. (1996) Genes Dev., 10, 1433-1442.

88. Blackwood, M.A., in Weber, B.L. (1998) J. Clin. Oncol., 16, 1969-1977.

89. Bertwistle, D. in Ashworth, A. (1998) Curr. Mnenji. Genet.Dev., 8, 14-20.

90. Marmorstein, L.Y., Ouchi, T., in Aaronson, S.A. (1998) Proc, 95, 13.869-13.874.

91. Zhang, H., Tombline, G., in Weber, B.L. (1998) Celi, 92,433-436.

92. Wang, Q. Zhang, H., Kajino, K., in Greene, M.I. (1998) Oncogene, 17, 1939-1948.

93. Murray, A.W. (1995) Curr. Mnenji. Genet. Dev., 5, 5-11.

94. Elledge, S.J. (1996), Science, 274, 1664-1672.

95. Murakami, H. in Okayama, H. (1997) Exp. Mol. Med., 29,1-11.

96. Paulovich, A.G., Toczyski, D.P. in Hartwell, L.H. (1997) Celi, 88, 315-322.

97. Lanni, J.S. in opore, T. (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 1055-1064.

98. Sablina, A., Ilyinskaya, G., Rubtsova, S., Agapova, L., Chumakov, P., in Kopnin, B. (1998) J. Celi Science, 111, 977-984.

99. Khan, S.H. in Wahl, G.M. (1998) Cancer Res., 58, 396-401.

100. Di Leonardo, A., Linke, VP, Clarkin, K., in Wahl, G.M. (1994) Geni Dev., 8, 2540-2551.

101. Linke, VP, Clarkin, K., Di Leonardo, A., Tsou, A., andWahl, G.M. (1996) Genes Dev., 10, 934-947.

102. Agarwal, M.L., Agarwal, A., Taylor, W.R., Chernova, O., Sharma, Y. in Stark, G.R. (1998) Proc. Nat. Akad. Sci. U SA, 95, 14.775-14.780.

103. Taylor, W.R., Agarwal, M., Agarwal, A., Stacey, D.W., andStark, G.R. (1999) Oncogene, 18, 283-295.

104. Rudner, A. D. in Murray, A. W. (1996) Curr Opin Mobilni Biol.8, 773-80.

105. Cahill D.P., Lengauer, C, Yu, J., Riggins, G.J., Willson, J.K.V., Markowitz, S.D., Kinzler, K.W. in Vogelstein, B. (1998) Nature, 392, 300-303.

106. Orr-Weaver, T.L. in Weinberg, R.A. (1998) Nature, 392,223-224.

107. Linke, VP, Harris, tal, Neugebauer, S., Clarkin, K., Shepard, H.M., Maneval D.C. in Wahl, G.M. (1997) Oncogene, 15, 337-345.

108. Levine, A.J. (1997) Celi, 88, 323-331.

109. Fukasawa, K., Choi, T., Kuriyama, R., Rulong, S., in VandeWounde, G.F. (1996), Science, 271, 1744-1747.

110. Harvey, M., pesek, A.T., Weiss, R.S., Heig, M.E., Wiseman, R.W., Pantazis, P., Clovanello, B.O., Tainsky, M.A., Bradley, A., In Donehower, L.A. (1993) Oncogene, V.8, 2456-2467.

111. Agapova, L. S., Ilyinskaya, G.V., Turovets, N.A., Ivanov, A.V., Chumakov, P.M., in Kopnin vrel (1996) Mut. Res., 354,129-138.

112. Fukasawa, K., Wiener, F., woud, G.F.V. in Mai, S. (1997) Oncogene, 15, 1295-1302.

113. Lee, J. M., Abrahamson, L.A., Kandel, R., Donehower, L.A. in Bernstein, A. (1994) Oncogene, 9, 3731-3736.

114. Livingstone, L.R., bela, A., Sprouse, J., LIVANOS, E., Jacks, T., in Tlsty, T.D. (1992) Celi, 70, 923-935.

115. Yin Y. Tainsky, magistrirala, Bishoff, F.Z., Močan, L.C., andWahl, G.M. (1992) Celi, 70, 937-948.

116. Elias GV Pugacheva SL, sokovi OI, PM Chumakov, Kopnin BP (1995), genetika, 31, 622-627.

117. Agapova, L. S., Ivanov, A.V., Sablina, A.A.Frost, Kopnin, P.B., Sokova, O.I., Chumakov, P.M., in Kopnin vrel (1999) Oncogene, 18, 3135-3142.

118. YA Rivne (1998), Biochemistry, 63, 1204-1221.

119. Dietrich, C, Wallenfang, K., Oesch, F., in Wieser, R (1997) Oncogene, 15, 2743-2747.

120. Wieser, R.J., Faust, D., Dietrich, C in Oesch, F. (1999) Oncogene, 18, 277-281.

121. St Croix, B., Sheehan, C, Rak, J.W., Florenes, V.A., Slingerland, J. M., In Kerbel, R.S. (1998) J. Cell. Biol., 142, 557-571.

122. Guilford, P., Hopkins, J., Harraway, J., McLeod, M., McLeod, N., Harawira, P., Taite, H., Scoular, R., Miller, A., in Reeve, AE (1998) Nature, 392, 402-405.

123. Tlsty, T.D. (1998) Curr. Mnenji. Cell. Biol., 10, 647-653.

124. Rapp, L., in Chen, J.J. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1378, F1-F19.

125. Fang, F., Orend, G., Watanabe, N., Hunter, T. in Ruoslahti, E. (1996). Science, 271, 499-502.

126. Kumar, C.C. (1998) Oncogene, 17, 1365-1374.

127. Wu, R.C. in Schönthal, A.H. (1997) J. Biol. Chem., 14,29091-29098.

128. Kawada, M., Yamagoe, S., Murakami, Y., Suzuki, K., Mizuno, S., in Uehara, Y. (1997) Oncogene, 15, 629-637.

129. Tanimura, S., Chatani Y. Hoshino, R., Sato, M., Watanabe, S., Kataoka, T., Nakamura, T. in Kohno, M. (1998) Oncogene ,, 17, 57-65.

130. Khwaja, A., Lehmann, K., Marte, B.M. in navzdol, J. (1998) J. Biol.Chem., 273, 18793-18801.

131. Herrera, R (1998) J. Celi Sci., 111, 1039-1049.

132. Potempa, S., in Ridley, A.J. (1998) Mol. Biol. Cell., 9,2185-2200.

133. Taylor, G. A., Jeffers, M., Webb, č.p., Koo, H.M., Anver, M., Sekiguchi, K., in Vande Woudejem, G.F. (1998) Oncogene, 17,1179-1183.

134. Jeffers, M., Fiscella, M., Webb, č.p., Anver, M., Koochekpour, S., in Vande Woudejem, G.F. (1998) Proc. Nat. Akad. Sci. U S A 95, 14.417-14.422.

135. Anand-Apte, B., in Zetter, B. (1997) izvornih celic, 15, 259-267.

136. Graf, K., Xi, X.P., Yang, D., Fleck, E., Hsueh, W.A., andLaw, R.E. (1997). Hipertenzija, 29, 334-339.

137. Adam, L., Vadlamudi, R., Kondapaka, S.B., Chernoff, J., Mendelsohn, J. in Kumar, R. (1998). J. Biol. Chem., 273, 28.238-28.246.

138. Choudhury, G.G., Karamitsos, C, Hernandez, J., Gentilini, A., Bardgette, J., in Abboud, H.E. (1997) Am.J. Physiol., 273,931-938.

139. Xie, H., Pallero, MA, Gupta, K., Chang, P., Ware, MF, Witke, W., Kwiatkowski, DJ, Lauffenburger, DA, Murphy-Ullrich, JE, in Wells, A. ( 1998) J. Celi Sci., 111, 615-624.

140. Gloushankova, N.A., Alieva, N.A., Krendel M.F., bonder, E.M., Feder, H.H., Vasiliev, J.M. in Gelfand, i.m. (1997) Proc.Nalt. Akad. Sci. ZDA, 91, 8597-8601.

141. Gloushankova, N., Ossovskaya, V., Vasiliev, J., Chumakov, P., in Kopnin, B. (1997) Oncogene, 16, 536-539.

142. Serrano, M., Lin, A.W., McCurrach, M.E. Beach, D., andLowe, S.W. (1997) Celi, 88, 593-602.

143. Zohn, I., Campbell, S., Khosravi-Far, R., ROSSMAN, K. L., in Der, C. J. (1998) Oncogene, 17, 1415-1438.

144. Rodriguez-Viciana, P., Warne, P.H., Khwaja, A., Marte, B.M., Pappin, D., Das, P., Waterfield, doktor, Ridley, A., in navzdol, J. (1997) Celi, 89, 457-467.

145. On, H., Watanabe, T., Zhan, X., Huang, C., Schuuring, E., Fukami, K., Takenawa, T., Kumar, C.C., Simpson, RJ in Măruţă, H. (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 3829-3837.

146. Khosravi-Far, R., Šolski, P.A., Clark, G.J., Kinch, M.S. in Der, C. J. (1995) Mol. Cell. Biol., 15, 6443-6453.

147. Khosravi-daleč, R., bela, M.A., Westwick, J.K., Šolski, P.A., Chrzanowska-Wodnicka, M., Van Aelst, L., Wigler M.H. in Der, C. J. (1996) Mol. Cell. Biol., 16, 3923-3933.

148. Okazaki, K. in Sagata, N. (1995) Oncogene, 10, 1149-1157.

149. Oldham, s.m., Clark, G.J., Gangarosa, L.M., Coffey, R.J.Jr. in Der, C. J. (1996) Proc. Nat. Akad. Sci. U S A 93, 6924-6928.

150. Greulich, H. in Erikson, R. L. (1998) J. Biol. Chem., 273,13280-13288.

151. Topol, L.Ž., Marx, M., Calothy, G., in Blair, D.G. (1995) Cell Rast razlikujejo., 6, 27-38.

152. Van Aelst, L., in D`Souza-Schorey, C. (1997) Genes Dev., 11, 2295-2322.

153. Cobellis, G., Missero, C in di Lauro R. (1998) Oncogene, 17, 2047-2057.

154. Okuno, H., Suzuki, T., Yoshida, T., Hashimoto, Y., Curran, T., In Iba, H. (1991) Oncogene, 6, 1491-1497.

155. Ljungdahl, S., Linder, S., Franzen, B., Binetruy, B., Auer, G., And Shoshan, M.C. (1998) Cell Rast razlikujejo., 9, 565-573.

156. Dong, Z., Lavrovsky, V., in Colburn, N.H. (1995) Karcinogeneza, 16, 749-756.

157. Malliri, A., Symons, M., Hennigan, r.f., Hurlstone, A.F., Lamb, r.f., Wheeler, T. in Ozanne, B. W. (1998) J. Celi Biol., 143, 1087-1099.

158. Li, J., Hu, S.X., Perng, G.S., Zhou Y. Xu, K., Zhang, C, Seigne, J., Benedikt, W.F., Xu, H.J. (1996) Oncogene, 13, 2379-2386.

159. Folkman, J. (1995) v molekularni Podlaga za raka (MendelsonJ., Howley P.M., Izrael M.A. in Liotta L.A., eds), W.B.SaundersPress, NY, pp.206-232.

160. Damerona, K.M., Volpert, O.V., Tainsky, M.A., in Bouck, N. (1994), Science, 265, 1582-1584.

161. Adolf, K.W., Liska, D.J. in Bornstein, P. (1997), Gene, 193, 5-11.

162. Sugihara, T., Kaul, S.C., Mitsui, Y. in Wadhwa, R. (1994) Biochim. Biophys. Acta, 1224, 365-370.

163. Mukhopadhyay, D., Tsiokas, L., in Sukhatme, V.P. (1995) Cancer Res., 55, 6161-6165.

164. Graeber, T.G., osmanskem, C, opore, T., Housman, D.E., Koch, C. J. Lowe, S., in Giaccia, A.J. (1996) Nature, 379, 88-91.

165. Volpert, O.V., Damerona, K.M., in Bouck, N. (1997) Oncogene, 14, 1495-1502.

166. Grugel, S., Finkenzeller, G., Weindel, K., Barleon, B., in Marme, D. (1995) J. Biol. Chem., 270, 25.915-25.919.

167. Raka, J., Mitsuhashi, Y., Bayko, L., Filmus, J., Shirasawa, S., Sasazuki, T., in Kerbel, R.S. (1995) Cancer Res., 55, 4575-4580.

168. Saez, E., Rutberg, S.E., Mueller, E., Oppenheim, H., Smoluk, J., Yuspa, S.H., in Spiegelmana, B.M. (1995) Celi, 82, 721-732.

169. Arbiser, JL, Mojzesu, MA, Fernandez, CA, Ghiso, N., Cao Y. Klauber, N., Frank, D., Brownlee, M., Flynn, E., Parangi, S., Byers , HR, in Folkman, J. (1997) Proc. Nat. Akad. Sci, 94, 861-866.

170. Meade-Tollin, L.C., Boukamp, ​​P., Fusenig, N.E., Bowen, č.p., Tsang, T.C. in Bowden G.T. (1998) Br. J. Cancer, 77, 724-730.

171. Giambernardi, T.A., Grant, G.M., Taylor, G.P., seno, R.J., Maher, V.M., McCormick, J.J. in Klebe, R.J. (1998) Matrix Biol., 16, 483-496.

172. Himelstein, vrel, Lee, E.J., Sato, H., Seiki, M., in Muschel, RJ (1997) Oncogene, 14, 1995-1998.

173. NEWBERRY, E.P., Willis, D., Latifi, T., Boudreaux, J. M., in Towler, D.A. (1997) Mol. Endocrinol., 11, 1129-1144.

174. Christofori G. in Hanahan, D. (1994) Semin. Rak Biol., 5, 3-12.

175. Richards, F.M., Webster, A.R., McMahon, R., Woodward, E.R., Rose, S., in Maher, E.R. (1998) J. Intern. Med., 243, 527-533.

176. Wizigmann-VOOS, S., Breier, G., Risau, W., in ploščo, K.H. (1995) Cancer Res., 55, 1358-1364.

177. Seimeister, G., Weindel, K., Mohrs, K., Barleon, B., Martiny-Baron, G., in Marme, D. (1996) Cancer Res., 56, 2299-2301.

178. Nikiforov, M.A., Kwek, S.S., Mehta, R., Artwohl, J.E. Lowe, S.W., Gupta, T.D., Deichman, G.I. in Gudkov, A. (1997) Oncogene, 15, 3007-3012.

179. Deichman, G.I., Matveeva, V.A., Kashkina, L.M., Dyakova, N.A., Uvarova, E.N., Nikiforov, M.A., in Gudkov, A.V. (1998) .int. J. Cancer, 75, 277-283.

180. Mashimo, T., Watabe, M., Hirota, S., Hosobe, S., Miura, K., Tegtmeyer, P. J., Rinker-Shaeffer, C.W. in Watabe, K. (1998) Proc. Nat. Akad. Sci. USA, 95, 11.307-11.311.

181. Guo, X.Z., Friess, H., di Mola, F.F., Heinicke, J. M., Abou-Shady, M., Graber, H.U., Baer, ​​H.U., Zimmermann, A., Korc M. in Buchler, M.W. (1998) Hepatology, 28, 1481-1488.

182. Sho, M., Adachi, M., Taki, T., Hashida, H., Konishi, T., Huang, Cl, Ikeda, N., Nakajima, Y., Kanehiro, H., Hisanaga, M. , Nakano, H. in Miyake, M. (1998) Int. J. Cancer, 79, 509-516.

183. Huang, IS, Kohno, N., Ogawa, E., Adachi, M., Taki, T. in Miyake, M. (1998) Am. J. Pathol., 153, 973-983.

184. Friess, H., Guo, X.Z., Berberat, P., Graber, H.U., Zimmermann, A., Korc, M. in Buchler, M.W. (1998) Int. J. Cancer, 79, 349-355.

185. Higashiyama, M., Kodama, K., Yokouchi, H., Takami, K., Adachi, M., Taki, T., Ishiguro, S., Nakamori, S., Yoshie O. in Miyake, M . (1998) Cancer, 83, 466-474.

186. Gao, izmenični tok, Lou, W., Dong, J.T. in Isaacs, J.T. (1997) Cancer Res., 57, 846-849.

187. Takaoka, A., Hinoda Y. Satoh, S., Adachi Y. itoh, F., Adachi, M., in Imai, K. (1998) Oncogene, 16, 1443-1453.

188. Takaoka, A., Hinoda, Y., Sato, S., itoh, F., Adachi, M., Hareyama, M., in Imai, K. (1998). Jpn. J. Cancer Res., 89, 397-404.

189. Sherbet, G.V. in Lakshmi, M.S. (1998) Anticancer Res., 18, 2415-2421.

190. Ambartsumian, NS, Grigorian, M, S., Larsen, če KARLSTRÖM, O., Sidenius, N., Rygaard, J., Georgiev, G., in Lukanidin, E. (1996) Oncogene, 13, 1621 -1630.

191. Maelandsmo, GM, Hovig, E., Skrede, M., Engebraaten, O., Florenes, VA, Myklebost, O., Grigorian, M., Lukanidin, E., Scanlon, KJ in Fodstad, O. ( 1996) Cancer Res., 56, 5490-5498.

192. Lloyd, B.H., Platt-Higgins, A., Rudland, P. S., in Barraclough, R. (1998) Oncogene, 17, 465-473.

193. Keirsebilck, A., Bonne, S., Bruyneel, E., Vermassen, P., Lukanidin, E., Mareel, M., in van Roy, F. (1998) Cancer Res., 58, 4587-4591 .

194. Andersen, K., Maelandsmo, G.M., Hovig, E., Fodstad, O., Loennechen, T., in Winberg, J.O. (1998) Anticancer Res., 18,3299-3303.

195. Kriajevska, M., Tarabykina, S., Bronstein, I., Maitland, N., Lomonosov, M., Hansen, K., Georgievu, G., in Lukanidin, E. (1998). J. Biol. Chem., 273, 9852-9856.

196. Deichman, GI, Kashkina, LM, Misenina, OA, Gorojanskaya, EG, Nikiforov, MA, Gudkov, AV, Dyakova, NA, Komelkov, AV, Prilutskaya, MO, Kushlinsky, NE in Tatosyan, AG (1996) Int . J.Cancer, 66, 747-752.

197. Deichman, G.I., Kashkina, L.M., Kluchareva, T.E., Matveeva, V.A., Uvarova, E.N. in Burdelya, L.G. (1997) Adv. Exp. Med.Biol., 400A, 473-477.

198. Hayflick, L. (1965) Exp. Cell. Res., 37, 614-636.

EL 199. Duncan, Reddelich RR (1997) Aeioeiey, 62, 1477-1490.

200. H. Vaziri (1997) Aeioeiey, 62, 1528-1533.

201. Shay, J.W. (1997) J. Cell. Physiol., 173, 266-270.

202. Garkavtsev I., trupa, C in Riabowol, K. (1998) Exp. Gerontol., 33, 81-94.

203. Olovnikov, A.M. (1973) J.Theor.Biol., 41, 181-190.

204. Harley, C.B., Futcher, A.B. in Greider, C.B. (1990) Nature, 345, 458-460.

205. Hastie, n.d., Dempster, M., Dunlop, M.G., Thompson, A.M., zeleno, D.K. in Allshire, R.C. (1991) Nature, 346, 866-868.

206. Holt, S.E., Wright, W.E. in Shay, J.W. (1997) Eur. J.Cancer, 33, 761-766.

207. Reddelich RR, Brian TM, Murnane DR (1997). Aeioeiey, 62, 1254-1262.

208. Wynford-Thomas, D. (1997) Eur. J. Cancer, 33, 716-726.

209. Greider, C.W. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci. USA, 95, 90-92.

210. Števec, C.M., Avilion, A.A.Frost, LEFEUVRE, C.E., Stewart, N.G., Greider, C.W., Harley, C.B. in Bacchetti S. (1992) EMBO J., 11, 1921-1929.

211. Bodnar, A.G., OUELLETTE, M., Frolkis, M., Holt, S.E., Chiu č.p., Morin, G.B., Harley, C.B., Shay J.W., Lichtsteiner S., in Wright W.E. (1998), Science, 279, 349-352.

212. Wang, J. Xie, L.Y., Allan, S., Beach, D. in Hannon, G.J. (1998) Genes Dev., 12, 1769-1774.

213. Klingelhutz, A.J., Foster, S.A. in McDougall, J.K. (1996) Nature, 380, 79-82.

214. Kiyono, T., Foster, S.A., Koop, J.I., McDougall, J.K., Galloway, D.A., In Klingelhutz, A.J. (1998) Nature, 396, 84-88.

215. Chadeneau, P., Siegel, P., Harley, C.B., Muller, W.J., andBacchetti, S. (1995) Oncogene, 11, 893-898.

216. Sugrue, M.M., Shin, D.Y., Lee, S.W. in Aaronson, S.A. (1997) Proc. Nat. Akad. Sci. ZDA, 94, 9648-9653.

217. Xu, H.J., Zhou, Y., Ji, W., Perng, G.S., Kruzelock, R., Kong, C.T., Bast, R.C., Mills, G.B., Li, J. in Hu, S.X. (1997) .Oncogene, 15, 2589-2596.

218. Vogt, M., Haggblom, C, Yeargin, J., Christiansen-Weber, T., and Haas, M. (1998) Celi Rast razlikujejo., 9, 139-146.

219. De Lange T. in opore, T. (1999) Celi, 98, 273-275.

220. Stunnenberg, H.G. Garcia-Jimenez, C in Betz J.L. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1423, F15-F33.

221. Weston, K. (1998) Curr.Opin Genet.Dev., 8, 76-81.

222. TESTA, U., Grignani, F., Hassan, HJ, Rogaia, D., Masciulli, R., Gelmetti, V., Guerriero, R., Macioce, G., Liberatore, C, Barberi, T. , Mariani, G., Pelicci, PG in Peschle, C. (1998) levkemije, 12, 563-570.

223. Anastasi, J., Feng, J., Dickstein, J.I., Le Beau, M.M. Rubin, C.M., Larson, R.A., Rowley, J. D. in Vardiman, J.W. (1996) levkemije, 10, 795-802.

224. Anastasi, J., Musvee, T., Roulston, D., Domer, P.H., Larson, R.A., In Vardiman, J.W. (1998) levkemije, 12, 233-237.

225. Watt, F.M. (1998) Philos.Trans.R. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol.Sci., 353, 831-837.

226. Abelev, G.I., in prodaja S. (1999), Semin. Rak Biol., 9,61-65.

227. Rotter, V., Aloni-Grinstein, R. Schwartz, D., Elkind, NB, Simons, A., Wolkowicz, R., Lavigne, M., Beserman, P., Kapon, A., in Goldfinger , N. (1994) Semin. Rak Biol., 5, 229-236.

228. Reichlin NT, Volodin Yu L Smirnova EA, PerevoschikovA.G., PM Chumakov, Kopnin BP (1995) Archives Pathol., 57, 34-38.

229. Kremenetskaya, O.Š., Logacheva, N.P., Baryshnikov, A.Y., Chumakov, P.M., in Kopnin vrel (1997) Oncol. Res., 9, 155-166.

230. Shick, L., Čarman, JH, Choi, JK, Somasundaram, K., Burrell, M., Hill, DE, Zeng, yx, Wang, Y., Wiman, KG, Salhany, K., Kadesch, TR , Monroe, MP, Donehower LA in El-Deiry, WS (1997) Celi rast razlikujejo., 8, 121-131.

231. Steinman, R.A., Hoffman, B., Iro, A., Guillouf, C, Liebermann, D.A., in El-Houseini M.E. (1994). Onkogena, 9, 3389-3396.

232. Tron, V.A., Tang, L., Yong, W.P. in Trotter, M.J. (1996) Am. J. Pathol., 149, 1139-1146.

233. Gartel, A.L., Serfas, M.S., Gartel, M., Goufman, E., Wu, G.S., El-Deiry, W.S. in Tyner, A.L. (1996) Exp. Cell. Res., 227, 171-181.

234. Mugita, N., Honda, Y., Nakamura, H., Fujiwara, T., Tanaka, K., Omura, S., Shimbara, N., Ogawi, M., Saya H. in Nakao, M . (1999) Int. J. Mol. Med., 3, 127-137.

235. Stiegler, P., Kasten, M. in Giordano, A. (1998) J. CellBiochem. Suppl., 30-31, 30-36.

236. Alani, R.M., Hasskarl, J. in Munger, K. (1998) Mol. Carcinog., 23, 226-233.

237. Maher, J., Baker, D., Dibb, N., in Roberts, I. (1996) levkemije, 10, 83-90.

238. Nakano, K., Mizuno, T., Sowa, Y., Orita, T., Yoshino, T., Okuyama Y. Fujita, T., Ohtani-Fujita, N., Matsukawa Y. Tokino T., Yamagishi, H., Oka, T., Nomura, H. in Sakai, T. (1997) J.Biol. Chem., 272, 22.199-22.206.