Ginekologija in ginekologiya- nove možnosti terapevtskega delovanja kombiniranega peroralnega kontratseptivovklinicheskaya predavanje

Predstavleniyaob uporabljajo kombinirane kontraceptive (sistem sledenja) z namenom prepovedi kontraceptiva obdelana pomembnejša Napredek in WSS prisotna oblika pojavile v zadnji 5-10 let.Shiroko trenutno obravnava vprašanja zdravljenje seboreja izpuščaja iugrevoy sodobnih sledenja. Ta temelji na totfakt, da:
1), ki ima enako učinkovitost ustraneniikamedonov, papul in pustul, kot tudi antibiotiki, KOC harakternyhdlya antibiotiki imajo stranske učinke;
2) zelo učinkovite pri preprečevanju COC nezaplanirovannoyberemennosti;
3) imajo pozitiven nekontratseptivnoedeystvie sistem sledenja v zvezi ginekoloških bolezni vključno ginekologicheskiyrak, benigne bolezni dojk, izboljšanje techenieanemii itd
Pojav seborrhea in akne pri ženskah svyazanos spremembe v odnosu med androgenov in estrogenov. Chaschevsego Zaznali hiperandrogenizma (jajčnikov ali nadpochechnikovogoproiskhozhdeniya) v kombinaciji z hypoestrogenism. Pomembna vloga vpatogeneze seborrhea in akne hormonskih dejavnikov kažejo naslednje:

• Nastop med polovogosozrevaniya-
• Povezava z menstruatsiey-
• povezava s kršitvami menstrualnogotsikla-
• razvoj aken in seboreja posleberemennosti, splav.

Sl. 1. Testosteron Presnova

Sl. 2. selektivnostirazlichnyh gestageni indeks (H.Kloosterboer sod., 1988)

Sl. 3. Gibanje GSPGna ob kombinirane kontraceptive (D.Mangoi s sod., 1996)

Sl. 4. Indeks androgennostina ozadje COC (Mango D. et al .., 1996)

Seboreya- boleče težave s kožo, povezanega z sebuma žlez giperproduktsieysalnymi spremenjenih kemična sostava.Acne vulgaris je večfaktorska bolezen označena zlorabo proces roženenja procesi v ustih volosyanogofollikula in ščiti površino kože biološkega sistema sperifollikulyarnoy vnetne reakcije. Glavni pomen se pripisuje vrazvitii akne disfunkcija spolnih žlez z androgenizma (jajčnikov in / ali nadledvično izvora), povečanje kolichestvagormonalnyh receptorje v koži, poveča občutljivost na androgenski salnyhzhelez dražljaje. To vodi do motenj funktsiisalnyh hipersekrecije žleze in sprememb v fizikalno-himicheskihsvoystv kopičenje sebuma prostih maščobnih kislin obladayuschihrazdrazhayuschimi lastnosti in prispevajo k nastanku komedonov.Klyuchevuyu vlogo pri vnetnem fazi bolezni poskusil Propionibacteriumacnes, ki proizvajajo hemotaksicheskiefaktory in ima hidrolitično encime, ki uničujejo follikulyarnyyepitely.
Tabela 1. Razvrstitev aken (Smernice skrbi za acnevulgaris. Odbora o smernicah za nego. Ameriška akademija ofDermatology, 1990)

Tabela 2. afinitete razlichnyhsteroidov do vezavnih globulina (R.K. Siiteri, F. Febres, 1979)

Tabela 3. Razpršilec testosteronaiz zaradi globulin,

transportiranje spolnih steroidov (A.Phillips, D.Hahn, J.McGuire, 1990)

Tabela 4. antiandrogeno indeksysovremennyh kombinirani peroralni kontraceptivi racschitannye glede biološkega dostupnostivhodyaschih progestogensko komponente

Lasje salnyyfollikul vključuje folikularni enote in loj zhelezu.Follikulyarny naprava sestoji iz droga vključeno v volosyanoykanal. lasnih mešičkov imajo lojnice lobules žleze kotoroyvpadayut v kanalu las. Vrednost lojnic, njihova kolichestvoi globina razlikujejo. Največji imeyutsyau žleza osebe od 17 do 25 let. Max žleze (od 400 do 1000 na cm²) Naschityvaetsyana kožo obraza, zgornja polovica telesa in lasišča, v ušesih, vzdolžne osi prsih in interskapularne oblastispiny. Takšna anatomska lokacija žlez lojnic opredelyaetlokalizatsiyu akne. Sebuma tvorjen posredstvompolnoy smrt odsek žleze celice (sebocitov). Pri razvoju aknenemalovazhnoe pomembna je velikost žlez lojnic na obrazu onobratno sorazmerna z velikostjo las. Vir lojnic akne yavlyayutsyafollikuly.
V lojnice proizvajajo maščobe, masti neobhodimyydlya kožo. Sebuma sestavljajo sebotsitovi lojnic lipidov. Glavni dejavniki, ki vplivajo na kolichestvoproizvodimogo sebum, so: starost, spol, temperaturaokruzhayuschey okolje. Od začetka androgene aktivnosti, o na8 let življenja, izločanje žlez lojnic povečuje. Osnovnymgormonom sodeluje pri urejanju dejavnosti lojnice, je testosteron. Najverjetneje, da vpliva na žlez proliferativnuyuaktivnost žleza in lipogenezo. Kot pri drugih hormonov, testosterona kroži v krvi veže na beljakovine neaktivnomsostoyanii. Na prostem stanju, in ki zagotavlja biologicheskiyeffekt približno 2-4% proizvedeni spolnih steroidov.Ostalnye 96-98% veže na protein, vključno globulin spolni hormoni (SHBG). Glavna pot je metabolizmatestosterona njegova pretvorba z encimom 5a-reduktaze v dihidrotestosteron (sl. 1). Izkazalo se je, da imajo ženske, še posebej aktivnoeobrazovanie dihidrotestosteron pojavi na koži in njenih priveskov.
celice žlez lojnic so vysokochuvstvitelnyek testosterona receptorje. Delovanje testosterona in njegov metabolitovna reproduktivni sistem in razvoj sekundarnih spolnih priznakovrassmatrivayut tako androgene in vpliv na somatskih tkiva, kot so anabolični.
Znano je, da seborejo in akne - bolezen je značilno za najstnike. V 85% primerov proyavlyayutsyaot 12 do 25 let in dosegla vrhunec v 13-16 letih. To obyasnyaetsyadeterminizmom puberteto spremembe pri izredno pomembno za razvoj telesa pripada androgene določanje pikrosta, zorenje dolge kosti zaprtje diaphyseal-epifizarnyhhryaschey, videz dlačica na tip ženske. Androgeni v etotperiod so glavni vir estrogena. V nadaljevanju, z zmanjšano občutljivostjo na učinke hipotalamus estrogena, se postopno povečevanje ravni gonadotropin sproščujočega gormonovs povečano izločanje LH in follikulostimuliruyuschegogormona hormonsko postavitev homeostat. Pri starosti 25-35let akne se pojavi pri 11% oseb v starosti 40 - lishv 5% primerov.
Klinično sliko aken vulgaris (akne vulgaris) polimorfna: obstajajo komedoni, papule, pustule površinsko iglubokie s tvorbo abscesov in fuzijo iz trdnih infiltrirovannyeochagi lezij, včasih fistul, cist in brazgotinjenje (tabela 1). V glavnem prizadene obraz in druge tako nazyvaemyeseboreynye mesto.
Tudi blage primere aken in seboreja boleznivyzyvayut pomembno čustvene stiske, in strožje najstniki. Rezultati nedavne vremyarabot dovoljujejo sklep o alternativnih ispolzovaniyanizkodozirovannyh kombiniranih peroralnih kontraceptivih pri zdravljenju aken in seboreja.
Sestavek vključuje OSD estrogenyi sintetične gestageni, ki strukturo v bližini naravne in aktivnostznachitelno zgoraj. Glavna sestavina estrogen COC yavlyaetsyaetinilestradiol. V skladu s priporočili načrtovanja Mezhdunarodnoyfederatsii ne semisoderzhanie dolzhnoprevyshat etinilestradiol 35 ug, ki je priključen suvelicheniem venska tromboza tveganja v COC soderzhaniemetinilestradiola s 50 mikrogramov ali več (izjave IMAP na steroidne oralcontraception, 1998). Z dohodni komponentuKOK so pripravki progestogen razdeljeni v:

• prva generacija s SIRS sestavek noretinodrel, noretinodrona acetat etinodioladiatsetat-
• Drugi vsebuje kachestveprogestagena norgestrel, noretisteron in levonorgestrel
• tretje generacije soderzhaschiegestoden, dezogestrela in norgestimat.

Mnogieissledovateli ne vključuje skupino tretje generacije sistem sledenja preparatys norgestimata (W.Spitzer sod., 1996- M.Lewis et al., 1999-O.Lidegaard et al., 1998). Mednarodna federacija meni svojo moderno planirovaniyasemi samo zato, ker prakticheskiodnovremennogo videz z dezogestrel- in gestodensoderzhaschimiKOK. Glavna razlika je, da je, da sodobna gestageni vysokayaselektivnost in nizka androgenih dejavnost, ki je v sovokupnostipozvolili zmanjšanje vpliva na presnovno COC pokazateli.Meroy selektivnost progestagena sootnosheniyaego najvišja stopnja koncentracije, pri kateri progestagen nachinaetproyavlyat njihovih androgene lastnosti, potrebna minimalna količina za progestagenske odgovor. Z drugimi besedami, chemmenshe količina progestogena potrebno razviti egoprogestagennyh lastnosti in večjo količino ko nachinaetproyavlyat njihovih androgene lastnosti, večja selektivnost progestagena.Chem večja selektivnost progestagensko, manj androgennostyupreparata povezana s stranskimi učinki. . Študija H.Kloosterboer s sodelavci (1988), je relativna vezivna afiniteta za receptorje za progesteronudlya 350% gestoden, 3-keto-dezogestrela (aktivno metabolitadezogestrela) - 260% levonorgestrela - 135%. Chuvstvitelnostk testosterona receptorji za 3-keto-dezogestrela - 6,5%, 13,4% in gestodena- za levonorgestrela - 15,3%, s čimer so študirali drog na androgennoyaktivnosti dani v naslednjem vrstnem redu:
levonorgestrel >gestoden >3-keto-dezogestrel.
Indeks selektivnosti, predstavljeni kot sootnosheniekontsentratsii progestogena potreben za odmik ligandaiz receptorjev progestogena in testosteron sostavildlya 3-keto-dezogestrela 40, gestoden - 25, levonorgestrel - 8,8 (slika 2). Večina progestogene, ki so del modernih kombiniranih peroralnih kontraceptivih, 80-100% ostane aktivnostposle podaja skozi jetra.
Etinilestradiol, namočeno v zgornjem črevesja chastitonkoy izpostavimo konjugat s sulfatov in cherezportalnuyu veno vstopi v jetra, kjer je že glavna svyazannoyformoy so glukuronid. Inaktiviran vodorastvorimyyetinilestradiol zato ne morejo vezati na transportnih Byelkamit izloča v žolču v črevesju, gdeproiskhodit njegov deconjugation obvezuje anaerobne bakterije (predvsem klostridijein Bacteroides vrste,laktozofermentiruyuschimi koliformnih bakterij in nekaterih stafilokoki) In aktivni hormon ponovno absorbira,. kri estrogenyi gestageni se veže na globulin, prenos steroidi: estrogen - z testosteronsvyazyvayuschim beljakovin ali globulina svyazyvayuschimpolovye hormonov, progestogeni - kortizol z beljakovinami (DRG) .Polovye steroidi so različne stopnje afiniteto za svyazyvayuschimglobulinam (tabela 2).
Presnovna stopnja potrditve spolnih steroidovnahoditsya v obratnem sorazmerju z njihovo afiniteto za gormonsvyazyvayuschemubelku. Z neenako afiniteto za estradiola in testosterona (DHT), vpliva količina SHBG iandrogenov estrogenov interakcijo s cilji tkiv.
ravni SHBG poveča pod vplivom delovanja kombinirani peroralni kontraceptivi estrogenov.Eto dovolj izražene in se šteje za vsebino antiandrogennoe.Uvelichenie estrogen zavezujočo belkovprivodit zmanjšanje prostih androgenov in gestageni, imeyuschihopredelennoe pomen v patogenezo aken inducirane, čeprav je mehanizem te vliyaniyado še vedno nejasna. Številne študije so pokazale, da pri 20-30 mikrogramov etinilestradiola vodi vsaj dva do trikratno povečanje ravni SHBG. Vstop dezogestrelsoderzhaschihpreparatov spremlja znižanjem serumskih androgenov.
Upoštevajte, da 3-keto-dezogestrelobladaet najboljše afiniteto za SHBG in celo pri visokih kontsentratsiyahne premakne povezavo s androgenov (Tabela. 3). Tako kombinacija etinilestradiola in dezogestrela ne izključuje indutsirovannomuetinilestradiolom povečuje SHBG stopenj, ki so povezane s serumom snizheniemkontsentratsii aktivnih androgenov.
Sposobnost dezogestrelsoderzhaschih COC povyshaturoven zmanjšanje SHBG in prosti testosteron obyasnyaetih terapevtski učinek proti kožne bolezni giperandrogennogoharaktera. Estrogeni tudi zmanjša tvorbo androgenov vyaichnikah z neposrednim zaviranja izločanja gonadotropina. Progestagenyokazyvayut zavira 5a-reduktaze in s tem antiandrogeni učinek. Učinki sintetičnih estrogena in progestagenovv glede akne lahko predstavimo kot sledi:

estrogeni
Stimulacija proteinske sinteze v jetrih (SHBG) in s tem povezano zmanjšanje svobodnyhandrogenov

gestageni

Ravni zmanjšanje androgen posredovana zatiranju sekretsiigonadotropinov
Zmanjšano aktivnost 5-a-reduktaze
Na splošno, se uporabi naslednji matematicheskoymodeli antiandrogeno delovanje kombiniranega peroralne biološke kontratseptivovc upoštevamo progestagensko komponentaKOK zdi primerno:

V bistvu, če je biološka uporabnost dezogestrela med začetnim prehod cherezpechen 62-81%, bi bilo COC netočne Štetje antiandrogennyyindeks, ki temelji na 150 ig dezogestrela, od katerih je le okolo93-122 jug doseže sistemski obtok (tab. 4).
Nobenega dvoma ni, da dezogestrelsoderzhaschieKOK in bolj trifazni, ugodni v primerjavi s tistimi v vozmozhnostyahlecheniya seborrhea in akne na drugih sodobnih sledenja. To je posledica:

• z najnižjo androgenih aktivnostyui višji indeks selektivnosti dezogestrela comparisonwith modern (tretje generacije) progestagenami-
• z najnižjo afiniteto za vezavo globulin sex gormony-
• z optimalno kombinacijo dezogestrelas etinilestradiol, ki omogoča ne motijo ​​indutsirovannomuetinilestradiolom povečanjem koncentracije SHBG povezane s serumom snizheniemkontsentratsii aktivnih androgenov.

Terapevtska deystviedezogestrelsoderzhaschih kombinirana kontracepcijo preparatovbylo potrjeno klinično. V študijah M.Levrier et al. (1988), M.Erkkola sod. (1989), C.Charoenvisal sod. (1996) Učinkovitost kombinacije dezogestrela in etinilestradiola z vysokodozirovannymi (50 g etinilestradiolom) tsiproteronatsetatsoderzhaschimi preparatamipri zdravljenje aken pokazala nobenih pomembnih razlik. D.Mangoi coavt. (1996) so pokazali visoko vsebnost SHBG v kombinaciji fonepriema 30 ug etinilestradiola in 150 xg dezogestrelapo v primerjavi s 30 ug etinilestradiola in 75 ug gestodena. Statisticheskidostovernoe povečanje opazili po 3 mesecih jemanja droge, in pri 9 mesecih je bilo pomembno le v skupini žensk, prinimayuschihdezogestrelsoderzhaschy COC (sl. 3).
Prišlo je značilno zmanjšanje androgennogoindeksa predlagani S.Z.A.Babawy (1982) (Fig. 4).
Tako, danes nizkodozirovannyytrehfazny kombinirani peroralni kontraceptivi "Tri-Mercy"Vsebuje progestagen novo pokoleniyadezogestrel, da je zdravilo prve izbire za najstniških deklet, ki trpijo zaradi aken in seboreja.

Reference:
1. WK plemeniti Mikrobiologija človeške kože: Per.s angl.-M., Medicine 1986.
2. Adlercreutz H., Pulkkinen M.O., HamalainenE.K., Korpela J.T. Študije o vlogi črevesne bacteriain presnovi sinteti ~ nih in naravnih steroidnih hormonov // J SteroidBiochem 1984-1920: 217-29.
3. Smernice ameriški. Smernice za nego foracne vulgaris. Odbor za smernicami Care. Ameriški Academyof Dermatology // JAAD 1990- 22: 676-80.
4. Azziz R. Gay F. Obravnava hyperandrogenismwith peroralnih kontraceptivov // Semin Reprod Endocrinol 1989- 7: 246-54.
5. Nazaj D.J., Bates M., Breckenridge A.M. et al. In vivo presnovo etinilestradiola, mestranol andlevonorgestrel človeška jejunal sluznico // Br, J Clin Pharmacol 1981-11: 275-8.
6. Nazaj D.J., Breckenridge A.M., Crawford F.E.et al. Učinek peroralnih kontracepcijskih steroidov in encimskih inducingdruds na spolnega hormona globulin zmogljivosti pri ženskah // Br JClin Pharmacol 1980- 9: 115.
7. Badawy S.Z.A., Cittadino R. Marshall L.Testosterone: testosteron-estradiola razmerje vezavni globulin inevaluating hirsute ženske // Intern J Fertil 1982 27: 166.
8. Coenen C.M.H., Thomas C.M.G., Borm C.F. et al. Spremembe androgenov med zdravljenjem s štirimi kontraceptivov nizkih doz // Contraception1996- 53: 171-6.
9. Cullberg G. Vpliv majhnih odmerkov dezogestrela-ethinylestradiolcombination o hirzutizma, androgeni in spolnim hormonom vezavo globulinin ženskam sindroma policističnih jajčnikov // Acta Obstet. Gynecol.Scand 1985- 63: 195-202.
10. Dewis P., Petsos P. Newman M. s sod. Thetreatment od hirsutizma s kombinacijo dezogestrela in etinilestradiola // ClinEndocrinol 1985- 22: 29-36.
11. Dibbelt L., Knuppen R., Kuhnz W., JuttingG. Farmakokinetika in beljakovin dinding gestodena pod treatmentwith kombinaciji z nizkim odmerkom peroralnega kontraceptiva za tri mesece // ArzneimForsch 1992- 42: 1146-52.
12. Erkkola R., Hirvonen E., Luikko J. et al.Ovulation inhibitorji vsebujejo ciproteron acetat ali desogestrelin zdravljenje hiperandrogenih simptomov // Acta Obstet GynecolScand 1991- 69: 61-5.
13. Goldzieher J.W. Vpliv na kožo // Pharmacologyof kontracepcijskih steroidov / eds. Goldzieher J.W., Fotherby K.-NewYork: Raven Press, 1994- 271-6.
14. Griffin J.P. interakcije zdravil occuringduring absorpcije iz gastrointestinalnega trakta // Pharmacol.Ther 1981 15: 79-88.
15. Guillebaud J. Kontracepcija vaš questionsanswered.-3. Ed.-Edinburg: Churchill Livingstone, 1999.
16. Hammond G.L., Langley M.S., Robinson P.A.et al. Serum steroid veže koncentracija proteinov, distributionof gestageni, in biološko uporabnost testosterona v treatmentwith kontracepcijskih sredstev, ki vsebujejo dezogestrela ali levonorgestrel // FertilSteril 1984- 42: 44-51.
17. Helton E.D., Williams M.C., Goldzieher J.W.Human sečil in jetrne konjugati 17a-etinilestradiol // Steroids1976- 27: 851-67.
18. IMAP izjava o steroidne oralno kontracepcijo // IPPFMedical Bulletin 1998- 32: 1-5.
19. Kloosterboer H.J., Vonk-Noordegraaf C.A., Turpijn E.W. Selektivnost v progesterona in androgene receptorski od progestagenov uporabljenih v peroralnih kontraceptivih // Contraception1988- 39: 325-32.
20. Lemay A., Dodin Dewailly S., Grenier R., Huard J. Slabljenje blago hiperandrogene aktivnosti v postpubertalacne iz telesa s trifaznim peroralnega kontraceptiva z nizkimi odmerki ofethinylestradiol in D, L-norgestral // J Clin Endocrinol Metab 1990-71 : 14/08.
21. Ročica L. Marks R. Trenutni pogledi na theaetiology, patogenezo in zdravljenje aken vulgaris // Drugs1990- 39: 681-92.
22. Lewis M.A., MacRae K.D., Kuhl-Habich et al. Diferencialni tveganje peroralnih kontraceptivov: vpliv offull v zgodovini izpostavljenosti // Hum Reprod od leta 1999 14: 1493-9.
23. Lidegaard O., Edström B., Kreiner S. Oralcontraceptives in vensko tromboembolijo, primerov in kontrol študija // Contraception1998-57: 291-301.
24. MacDonald P.C., Edman c.d., Kerber I.J., Siiteri P.K. Plazma predhodniki estrogena. III. Pretvorba ofplasma dehydroisoandrosterone v estrogen pri mladih nonpregnantwomen // Gynecol Invest 1976- 165-75.
25. Mango D., Ricci S., Manna P. et al. Clinicaland hormonski učinki etinilestradiol v kombinaciji z gestodeneand dezogestrela pri mladih ženskah z aken // Contraception1996- 53: 163-70.
26. McGuire J.L., Phillips A., Hahn D.W. et al. Farmakološkega in farmakokinetične lastnosti norgestimateand njegovih metabolitov // Am J Obstet Gynecol 1990- 163: 2127-31.
27. NAPPI C Farace M.J., Leone M. s sod. Effectof kombinacije etinilestradiola in dezogestrela v adolescentswith oligomenorrea in androgenizma jajčnikov // Eur J ObstetGynecol Reprod Biol 1987- 25: 290-19.
28. Olsen T.G. Zdravljenje aken // Med Clin Northam 1982 66: 851-71.
29. Orme M., Back D.J., Ward S., Green S. Thepharmacokinetics od ethynylestradiol v prisotnosti in absenceof gestodena in dezogestrela // Kontracepcija 1991- 43: 305-16.
30. Phillips A., Demarest K., Hahn D.W. et al.Progestational in androgeni receptor vezivne afinitete inpri vivo aktivnosti norgestimata in drugih progestinov // Contraception1990- 41: 399-410.
31. Phillips A., Hahn D.W., McGuire J.L. Relativebinding afinitete norgestimata in drugih progestinov za humansex-hormona globulin // Steroidi 1990- 55: 373-5.
32. Sahlberg B.L., Axelson M. Collins D.J., Sjovall J. Analiza izomer etinilestradiol glucuronidesin urinu // J Chromatogr 1981 217: 453-61.
33. Selmanoff M.K., Brodkin L.D., Weiner R.I., Siiteri P.K. Aromatization in 5alpha-zmanjšanje androgenov Nepodijeljen hipotalamusa in limbični regijah moških in femalerat // endokrinologije leta 1977 101: 841-8.
34. Siiteri P.K. Endogeni estrogen productionin mlado // Pediatrija od leta 1978 62: 1134-7.
35. Siiteri R.K., Febres F. jajčnikov hormonesyntesis, promet in mehanizmi delovanja // endokrinologijo / Ed.De Croot L.J.- New York: Grüne & Stratton 1979- 3: 1401-1417.
36. Spitzer W.O. Lewis M.A., Heinemann L.A.J.et al. Tretje generacije peroralni kontraceptivi in ​​tveganje venousthromboembolic disoardes: mednarodna študija primerov in kontrol // BrMed J 1996- 312: 83-8.