Onkologiya-

ML Hershanowitsch

Onkološki inštitut. prof. NN Petrov, St. Petersburg

vir RosOncoWeb.Ru

Kronična mieloična levkemija (KML) v fazi stabilnost harakterizuetsyamassivnoy širitev mieloične niza celic, ohranjanje diferenciacijo in nadzor sposobnostk preko citostatiki in mieloksana (Myleran), hidroksisečnine (Hydrea) in interferona a (reaferon, realdiron, intron velferon, Roferon et al.). Vendar pa je eden ali drug način, CML, kljub včasih zelo dolgo obdobje, še vedno yavlyaetsyaprintsipialno neozdravljivo bolezen zaradi pojava v razlichnyesroki (v povprečju 3 leta od začetka) udarni krize, vrste protekayuschegopo akutne levkemije (mieloične ali limfoblastno) in trebuyuschegospetsialnogo zdravljenja. V izvedbenem mieloično trobljenje kriza (primernou 2/3 bolnikov), odgovor na indukcijsko kemoterapijo je vsego20%. Pri bolnikih z limfni (limfoblastno) tip vstrechayuschimsyav povprečno 1/3 odgovor na kemoterapijo doseže 50%, noremissii je zelo kratkotrajna.

V resnici je samo alogensko presaditev kostnega mozga (stvolovyhkletok) je menil, daleč najbolj učinkovit način lecheniyaHML predvsem trobljenje kriz, vendar se izkaže, vozmozhnoytolko pri 20-25% bolnikov (starost faktor, izbor adekvatnogodonora, gospodarske težave, in drugi.). Vendar tudi metoda zdravljenja prietom blastni 5-letno preživetje ni prevyshaet6% (Gratwohl A. et al, 1996- Clift R.A. et al, 1996- DrukerB. Et.al., 2001). ruker B. et al, 2001). _ Clift R.A. et al, 1996- D_, tudi s to metodo zdravljenja blastni letnyayavyzhivaemost 5 ne presega 6% (_zhde celotne blast krize, nookazyvaetsya možna le v 20-25% bolnikov (starostne faktorIzucheniepatogeneza CML z dolgo znano dejstvo kromosomov narusheniypri omenjeni bolezni, in sicer rezultat detekcijo somaticheskoymutatsii specifično kromosomsko translokacijo med 9 in 22 oyhromosomami (9- 22) s prihodom ti Philadelphia (Ph) kromosom, ki se pojavljajo pri večini pacientov, je pokazala Postopek chtoetot konjugiran s tvorbo proteinov p 185 in str 210kak izdelki Bcr-abl gen z izrazito eno od omenjenih deystviem.Odin onkogeni BCR-ABL protein p 210 pojavi pri bolnyhHML 95% in 20% odraslih akutno limfoblastno levkemijo (ALL), str 185 ± 10 % v vseh. tako himerni bcr-abl proteina obladayuttirozinkinaznoy aktivnost, ki je, kot pojasnjeno obuslavlivaetih transformacijski vpliv na sposobnost leykopoez eksperimenteindutsirovat CML pri miših.

Začetne poskuse za popravek molekulsko narusheniyv opisani kot metoda terapevtskih učinkov pri CML yavilospolozhenie da je treba slednje obravnavati kot prichinuvozniknoveniya CML in tirozin kinaza aktivnost Bcr-Abl kot proteinov- "cilj" za intervencijo farmakologicheskihagentov uporabi inhibitorjev tirozin kinaze encima. Ena od prvega shagovv tej smeri je bila pripravljena pri F. Yaish (1988) sintezirovavshimt.n. tyrphostins (tyrphostins) ingibitorovrazlichnyh kot specifične tirozin kinaz. Kasneje v razredu presejanja 2-fenilaminopirimidinovputem temelji na študiju strukture, ki veže ATP radikalaproteinkinaz novega zdravila smo izbrali PSR 57148, obladayuschiynaibolee izrazito in selektivno inhibitorno aktivnost votnoshenii Bcr-abl tirozin kinaze (Anafi M. et al, 1993, Druker B . et al, 2001). Ta droga, kasneje preimenovan STI 571 (Signal transdukcijo inhibitorja") (Glivec Novartis, Basel) je pokazala v poskusu številne pričakovane lastnosti kotoryemogli obdelamo z nizko stopnjo toksičnosti, kot predposylkidlya nujnih kliničnih raziskavah pri CML.

Zdravilo STI 571, zlasti inhibira in vitro proliferatsiyukletochnyh linije pozitivne besede, inhibirana postavitev Bcr-abl kolonije na 92-98% perifernih krvnih celic in kostnega mozgaot CML rasti bolniki Bcr-abl-pozitivnih tumorjev inokulyatsiizhivotnym brez vpliva na normalno strukturo in hematopoetska funkcijo.

Do danes (septembra 2001) objavila rezultate študije dvuhklinicheskih na STI 571 v CML: v prvi fazi, ki se je začela junija 1998 in končala maja 2000, in pilotnogoprotokola za fazo II (april 1999-marec 2000 .), posebej provodivshegosyas vključujejo bolnikov s CML blast krize. Rezultati teh issledovaniyvpervye objavljenih leta 2001 (Druker B., Talpaz M. et.al.- DrukerB., Sawgers Ch. Et al New Engl J., Meg., Vol.344, # 14, 2001, str. 1031-1037, 1038-1042).

Klinične študije faze izvedemo v skupini 83 je bolnyhHML blastni krizi (<15% бластных клеток в периферическойкрови и костном мозге, 55 мужчин и 34 женщины в возрасте от 19до 76 лет), при медиане продолжительности заболевания 3,8 г. иКлиническиеисследования по I фазе проведены в группе из 83 больных ХМЛ внебластного криза (<15% бластных клеток в периферической кровии костно в периферической крови (лейкоцитах) и фармакокинетики.

Dnevne doze zdravila, dana oralno, B14 podskupine spreminja v širokih mejah: od 25 do 1000 mg / sut.vnutr s trajanjem zdravljenja od 17 do 607 dni (310 dni srednem-). V teh študijah, zaradi relativno majhne toksichnostipreparata največje prenašajo, odmerek ni bil ustanovlena.Pri odmerki do 500 mg / dan. registrirane neželeni učinki običajno ne presegajo 1-2 stopinj in sta bila slabost (43%), mialgija (41%), edem (39%), driska (25%), omotica (20%), kožni izpuščaji (19 %), bruhanje (18%), trombocitopenija (16%), nevtropenija (14%), artralgija (13%). Hkrati je zaregistrirovanapolnaya hematološki remisijo v 53 54 (98%) bolnikov, poluchavshihSTI 571 v odmerku 300 mg / dan. ali več, z začetkom odziva od prvega do 4nedeli zaužitju. V 29 54 bolnikov (54%) imelmesto pozitiven citogenetični odziv, vključno 17 (31%) - vyrazhennyyi pri 7 (13%) - polni. Med sledenjem (17 do 468 dni, povprečno - 265 dni), popoln hematološki remisije sohranilisu 51 (96%) 53 pacientov. Priporočeno za odmerek fazyterapevticheskaya II je bil odločen, da bo 400 mg / dan. peroralnobez ločitev.

Nič manj zanimivi so rezultati pilotnega issledovaniyapo faze II, ki se izvajajo v skupini 58 bolnikov (35 moških in 23zhenschin starih od 24 do 76 let, povprečna starost - 48 let) v udarni krize državnega (v 66% primerov - mieloično, v 17% - limfoidno ali tudi 17% pri akutni Ph-kromosoma pozitivnogolimfoblastnogo levkemijo). Pogoj za izbiro bolnikov sluzhiloobnaruzhenie Ph kromosom. Prejšnja neuspešno zdravljenje levkemije povoduostrogo izvedemo pri 42% bolnikov z mieloidno tipomkriza in 70% - s limfoblastno. Večina bolnikov (50 od 58) je bilo pridobljeno v STI 571 peroralno v odmerku 400-500 mg / dan. (N = 17) ali 600-1000mg / dan. (N = 33). V zadnjem primeru so doze 800-1000 mg / dan. 2 razdelyalisna sprejem. Poleg tega se uporablja alopurinol. Zlomi lecheniiosuschestvlyalsya le celularnosti kostnega mozga vsaj 10% norme za povečanje absolutnega števila nevtrofilcev >1000 1mm3 (brez sprememb pri odmerkih trombocitopenija).

Celoten odziv na zdravljenje je na mieloično Stroke - 55% (21 od 38 bolnikov), vključno z: 19% (4/21) kot popolno remisijo pri limfoblastno - 70% (14 20), vključno z: 4 od 14 (28.5%) -C popolno remisijo. Zmanjšanje števila eksplozije 50% ali več otmechenou 46 58 (79%) bolnikov, ki se začne že cherez1 teden opazili odziv.

Trajanje zdravljenja je v razponu od 1-349 dni (vsrednem 74 dni). Recidivov pojavila pri 9 od 21 (43%) bolnikov z mieloblastnymkrizom hrbet 42-194 (povprečje - 84) 7 bolnikov z podnevi območju sledenje do 101+ 349+ dni ostal v remisiji (5 bolnyhbyli izključena iz opazovanj). Ko limfoblastne retsidivyvoznikli Stroke 12 14 (86%) bolnikov v obdobju od 42 do 193 dni (58 dni mediana-). Stranski učinki so bili nekoliko bolj izrazita kot v prejšnji raziskavi, vendar ne življenjsko nevarne: neytropeniya3-4 stopnjo - na 26-40%, trombocitopenijo, razred 3-4 - na 36-33% bolnikov z bistveno ne, odvisno od dnevnega odmerka. Splošna toksičnost (ocena 3-4), poleg hematoloških, je potekala v obliki slabost (55%), bruhanje (41%), edem (41%), mišicah (21%), driska (17%), kožni izpuščaji (17 %), omotica (10%) in anoreksija (10%).

Celoten kompleks raziskave kažejo, da je: STI571 nedvomno učinkovito zdravilo za zdravljenje hronicheskogomieloleykoza v krizi fazo stabilnosti in blast, obladayuschimsposobnostyu s hitro vračanje molekul "lomov"z regresijo kliničnih in hematološke manifestacij bolezni.Preparat STI 571 (Glivec), (Glivec), esomnenno, preparatomdlya učinkovito zdravljenje kronične mieloične levkemije pri stabilnosti fazo in blastnogokriza ki ima sposobnost za hitro vračanje molekularni"lomov" z regresijo kliničnih znakov bolezni in gematologicheskihproyavleny. Px (Glivec), esomnenno, preparatomdlya učinkovito zdravljenje kronične mieloične levkemije pri stabilnosti fazo in blastnogokriza ki ima sposobnost za hitro vračanje molekularni"lomov" z regresijo kliničnih in gematologiSTI 571prodlyaet življenja bolnikov s CML ne zavrne uporabe matičnih celic autologichnoytransplantatsii. Vendar pa so zadnje učinkovitost perspektivypovysheniya v kombinaciji z STI 571 t.k.preparat očitno zmanjša število blastov v kateri je več kot 50% pri 79% bolnikov, celo v odsotnosti dokazljivega obscheprinyatymkriteriyam remisije. Na podlagi podatkov STI571 mehanizem delovanja, ni več kot na vprašanje učinka mogoče literapevtichesky nje z drugimi maligno opuholyah.Tolko da objavljene informacije o označenem učinek STI 571u bolnika z absolutno neozdravljivih stromalni tumor metastaze zheludkas, ki jih je mogoče pripisati vplivu zdravila na c-kittirozinkinazu (Joensuu H. et al, 2001). Kljub temu, da selektivnostvliyaniya STI 571 na molekularnem nivoju omogoča rasschityvatna širok spekter protitumorsko aktivnost začela klinicheskieispytaniya drogo ko tumorji na drugih mestih (raklegkogo, prostate, možganski tumorji), vpolneopravdany.