Sodobna razumevanje mehanizma urejanja eritropoezo

Struktura in presnova osnovnih lastnosti eritropoetina

Video: Socialna psihologija. Gustave Le Bon in psihologijo množic

Posebno vlogo pri EPO pripada sialne kisline, ki je terminalni ostanek v oligosaharida povezani, kot protetičnega skupine v polipeptidni verigi molekule hormona. Odstranitev sialne kisline s pomočjo Sialidaze (nevraminidaze) vodi do tvorbe desializirovannogo EPO. Desializirovanny ali asialo-EPO izgubil biološko aktivnost in vivo, vendar ne izgubi vitro. Sialne kisline v EPO molekuli ali prevoz zaščitno funkcijo, ki preprečuje inaktivacijo ali izločanje hormona.

Sintetiziran v ledvicah (ali zunajledvičnega) EPO vstopi v krvni obtok, ki se jih uporablja celice, ki imajo na površini EPO-R in podvržemo inaktivacijo in odstranitev plazme.

Katabolizma EPO v jetrih, ki je mesto cepitve in odstranjevanje plazme gliko-proteinov iz obtoka. V J. Fisher laboratoriju smo dobili prepričljiv dokaz encimsko mehanizma inaktivacijo EPO, ki je povezana z jetrno E-lizosomska. Mehanizem potrditve EPO iz obtoka ni jasno. Očitno je podoben mehanizem odstranitve iz krvi in ​​druga obtočna glikoproteinskega hormona veže z desializatsiey. Študije, ki uporabljajo izoliramo škropili podganjih jeter so pokazale, da EPO desializirovanny hitro odstraniti iz perfuzijske mediju, ker nepoškodovanem EPO - mnogo počasneje.

Normalna koncentracija EPO v krvnem serumu giblje od 5 do 30 IU / L in je zadostna za vzdrževanje ravni hemoglobina v območju od 120-160 g / l. titer seruma EPO lahko doseže 10.000 IU / l ali več, huda hipoksijo.

eritropoietinski receptor

Interakcija EPO s eritropoetinchuvstvitelnymi celicami (ECHK) izvedemo s pomočjo interakcije s specifičnim receptorjem na zunanjih membran ECHK - eritropoetinski receptor (EPO-R). Človeška EPO-R je kloniran leta 1990, 15 let po ligand - EPO. EPO-R pripada velika družina citokinskih receptorjev tipa I: za IL-2, IL-7, IL-9, G-CSF, GM-CSF. Večina receptorjev za polipeptidnih hormonov vključno z EPO-R, ki se nahajajo na celični membrani zunanji. V zadnjih letih so bile te receptorje najdemo v obliki topnih izooblik. EPO-R enojna beljakovina verigo, sestavljeno iz 484 aminokislin z molekulsko maso 56-57 kDa.

Video: Seminar "Sodobna psihoanaliza H.Spotnitsa. nevrobiološke pristop", Chuprov MG

EPO-R molekula vključuje zunajcelično, transmembranska in citoplazemska odseke. Distalni del 8 vsebuje funkcionalno ostanke tirozina so potrebni za prenos signala preko neke kinaze. Interakcija EPO z EPO-R začne JAK2 - STAT5-signalov mehanizem, ki je velik in določa proliferacije, diferenciacije in zorenja eritroidnih predniških celic do zrelih eritrocitov. Čas, potreben za pretvarjanje eritroidne celice, ki tvorijo kolonije v retikulocitov je približno 7 dni in 4-6 zaporednih delitve celic. Znatno retikulocitoza pojavi 3-4 dni po povečanju serumu EPO.

Pomembna vloga EPO-R je prikazano na miših, ki ne izražajo tega receptorja. Kot rezultat eritropoezo konča v stopnji eritroidno kolonijo tvori enoto, in ni tvorba eritrocitov. Ta preizkus je pokazal absolutno nujnost EPO-R za učinkovito eritropoeze.

Kraj izobraževanje eritropoetin

Glavno mesto tvorbe EPO so ledvice. Vendar pa je zarodka in zgodnje poporodna doba EPO proizvaja predvsem v jetrih. Ledvična proizvodnja EPO "vklopljen" v kasnejšem obdobju med 2-4 tednov. neonatalno obdobje in doseže vrhunec v 5. tednu. Postopno povečanje ledvično proizvodnjo EPO onemogoči nastajanje hormona v jetrih, ki se proizvaja le 10% odraslih ljudi EPO.

raziskava AD Pavlova izvede tudi pred detekcijo ekspresije gena EPO in določanje EPO mRNA v tkivnih homogenatov in situ hibridizacijo histoloških vzorcev, ki lahko sklepali, da tvorba EPO poteka z de novo sintezo hormona pri ledvicah. V teh poskusih se je pokazalo, da je proizvodnja EPO v odgovor na hipoksične dražljaj, ki ga spremlja povečano sintezo RNA razreda, ki vključuje mRNA. Na podlagi teh dejstev, je bilo ugotovljeno, da je tvorba EPO v ledvicah - DNA-odvisno od sintezo hormona na polyribosomes obsega očitno derepression mehanizem RNA specifične za EPO BIOGENESIS.

Na voljo so podatki o sintezo EPO v živčni, reproduktivni sistem, kožo in drugih organov in tkiv v telesu. Vendar vloga zunajledvičnega strani v modulacijo ledvic proizvodnje EPO trenutno ni dokazan.

Vpliv različnih dejavnikov na proizvodnjo eritropoetina

Simpatično živčevje je očitno vpleten v regulacijo eritropoezo eritropoetinom, pod stresom. Tako športniki pri visokih obremenitvah fizični stres, aktiviranje simpatičnega živčnega sistema lahko povzroči znatno povečanje stopnje EPO v plazmi.

Najbolj izrazit učinek na eritropoeze imajo hipofiznih hormonov, ščitnice, nadledvičnih in spolnih žlez. Opredeljeni so bili mehanizmi delovanja teh hormonov, ampak vključuje takih učinkov, ki spreminjajo metabolizem in tkivo potrebuje O₂ ali moduliranje interakcijo EPO s ciljnimi celicami. Povečanim izločanjem ali uvedba nekaterih hormonov lahko povzroči razvoj sekundarnih policitemije zaradi prevelike proizvodnje EPO. Po drugi strani, ko je endokrini insuficienca in zmanjšano izločanje teh hormonov razvila anemija, ki lahko povzroči zmanjšano proizvodnjo EPO. anemija pri srčnem endokrinega sistema (razen odpoved jajčnikov) Primerno odziv k zmanjšanju potrebe telesa za kisik.

Predstavitev kortikotropin, tirotropin in rastni hormon hypophysectomized podgane povzroči znatno stimulacijo eritropoeze izmerjeno z vključitvijo 59Fe v eritrocite. Ker seruma anti-EPO popolnoma blokira Eritropoetski učinek hipofiznih hormonov, lahko sklepamo, da je povezana s tvorbo EPO.

Merjenje stopnje EPO v hypothyroid in hyperthyroid bolnikom z zelo občutljiv ELISA sistem (ELISA) je pokazala, da so bile koncentracije EPO serumu bistveno večji hyperthyroid bolnikih. Čeprav je spodbujevalni učinek ščitničnih hormonov na eritropoezo prek njihovega presnovna, kalorij gena ukrepa ni mogoče izključiti, številni raziskovalci verjamejo, da ščitnični hormoni povečanje proizvodnje EPO in eritropoezo predvsem nekalorigennym način.

Adrenalektomiji pri poskusnih živalih in hypofunction iz skorje nadledvične žleze pri bolnikih z Addisonovo boleznijo spremlja, na eni strani, razvoj zmerno anemijo, ki je popravljena za nadomestno zdravljenje s kortikosteroidi.

Video: Kultura

Uvedba glukokortikoidi intaktnih živalih je tako stimulacijski in zaviralni učinek na eritropoezo, odvisno od izbranega odmerka in trajanja tečaja, čeprav jasna povezava ni bil najden med odmerkom in učinkom. V študijah EF izvedenih Morschakova s ​​sod., Je bila neposredna povezava med odmerkom deksametazona dajemo laboratorijskih živalih, in povečanje proizvodnje EPO.

Androgeni spodbujajo in estrogeni zavirajo eritropoezo. Spodbujevalni učinek androgenov na eritropoeze jasno razvidno pri uporabi velike farmakološke doze. Ta lastnost testosterona in njegovih metabolitov eritropoetina aktivnosti je dobro znan v klinični praksi, in androgene terapija je bila uporabljena pri boleznih, kot so kronične ledvične bolezni skupaj z anemijo in aplastično anemijo. V nasprotju s tem, androgenov, estrogenov izvaja inhibitorni učinek na eritropoeze. Uvedba velikih živali farmakoloških odmerkov estrogena povzroči razvoj zmerno ali hudo anemijo. Fiziološki odmerki estradiola in drugih estrogeni imajo tudi inhibitorni učinek na eritropoeze pri podganjih samcih. Estrogeni tudi zmanjša stimulacijo eritropoeze z eksogeno EPO inducirane, slednji pa po drugi strani zmanjšuje inhibicijo eritropoeze estrogen inducira. Y. Ikeda et al. (2012) so pokazale, da estrogeni inducirajo GPR30 - VMRb odvisne izraz hepcidin mRNA v jetrnih celicah. Ta mehanizem je učinek estrogena na presnovo železa, po mnenju avtorjev, pojasnjuje kopičenje železa v telesu, ko estrogendefitsitnyh države, na primer, pri ženskah po menopavzi.

Proinflamatornih citokinov, kot sta TNF in infra- TRF-, imajo inhibitorni učinek na eritropoeze.

Nonerythropoietic biološka funkcija eritropoetina

Pod fiziološkimi pogoji, normalna raven proizvodnje EPO podpira tvorbo do 2 x 1011 zrelih eritrocitih na dan. V zadnjih 10 letih, je bilo, da poleg svoje primarne funkcije - stimulacijo eritropoeze - EPO izvaja številne pomembne fiziološke funkcije, ki niso povezani z eritropoeze. EPO in EPO-R, v prvem trimesečju parenhimskih celic najdemo v jetrih in vmesnih celic proksimalnega cevkami na ledvicah, mrežnice in fetalni nadledvične skorje. Podatki o sintezi EPO v živčnem in reproduktivnega sistema. V obstajajo tkiva teh sistemov parakrin in / ali avtokrin sistem hormona, ki niso odvisne od endokrinih (ledvic [jeter] - KM) EPO sistema. V centralnem živčnem sistemu, glavni proizvajalec EPO so astrocitov. EPO proizvaja jih veže na EPO-R, ki se nahaja na možganskih nevronih (parakrin sistem), ter jih ščiti pred poškodbami različnih tipov. Hipoksija bistveno poveča stopnjo EPO in EPO mRNA v ledvicah in možganih. Vendar je ravni serumskega EPO in ledvična EPO mRNA hitro zniža zadel teku hipoksijo.

EPO-R najdemo v celicah sinovialne membrane sklepov pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. Dokaz EPO in EPO-R na žleznih epitelnih celic endometrioze dovoljeno S. Matsuzaki et al. da sklepati o morebitni vlogi EPO v patofiziologijo te bolezni.

EPO-R so odkrili na površini rakavih celic. V prihodnosti, ti podatki so osnova za izjave nekaterih avtorjev o možnem vplivu rhEPO na rast tumorjev in utemeljitve škodljivih učinkov zdravljenja rhEPO, pridobljenih v več kliničnih preskušanjih. Vendar pa je analiza sodobne literarne dokazi kažejo, da EPO-R na rakave celice koncentracija desetkrat nižja kot v eritroidnih. Poleg tega so nefunkcionalne in zelo verjetno nespecifični za EPO. Z uporabo postopka iz monoklonskih protiteles, S. Elliot et al. (2011) je dalo EPO-R na površini normalnih in malignih celic dojke, pljuč, debelega črevesa, grla, jezika in kožo. Metaanaliza J. Vansteenkiste sod. (2012) je pokazala, da so priprave rhEPO zmanjšanje potreb po transfuziji brez povečanja smrtnosti.