Jedrnih receptorjev za steroidne hormone: estrogen, progesteron, androgena

Jedrnih receptorjev za steroidne hormone (estrogenskih receptorjev - ER, receptorju progesterona in androgen receptorje) so liganda inducibilen transkripcijski faktorji, ki regulirajo ekspresijo ciljnih genov, odgovornih za presnovo in razmnoževanje procesi. Pripadata naddružine receptorjev jedrskih hormonov, in so v strukturi in funkciji zelo podobna. Drugi člani te superdružine vključujejo receptorje za glukokortikoid, mineralokortikoidov, ščitničnega hormona, 1,25-hidroksivitamin D3, retinojske kisline in receptorje neznanega, kar povečuje vse znesek, vendar s podobno strukturo liganda še niso našli.

znotraj naddružine jedrni receptorji tri glavne skupine glede na njihovo funkcijo in lastnosti priznanje tip 1 (steroidne receptorje podrazreda), tip 2 (podrazred tiroidni / retinoid / D3-receptorjev) in tip 3 (podrazred neznanega receptorji).

Receptor tipa 1 (steroidna ali klasično). Ti vključujejo ER in progesterona receptorje, androgen, glukokortikoidov in mineralokortikoidov. Ne morejo vezati na DNK v odsotnosti liganda in tako ostanejo funkcionalno tiho. Receptorji so predstavljeni citoplazmatski / Jedrska večdimenzionalno komplekse povezane s toplotnega šoka proteinov (npr Hsp90, Hsp70 in HSP56). Za aktivacijo receptorjev zahteva vezavo nanj liganda in disociacijo toplotnega šoka proteinov.

Receptor tipa 2. Ti vključujejo receptorje za ščitničnih hormonov, vitamina D3 in retinojska kislina in retinoidnega-X-receptor. V odsotnosti liganda, ti receptorji so sposobni vezave na DNK in imajo učinek represor ali zaviranje ustreznih promotorjev. V nasprotju s tem steroidne receptorje, receptor tipa 2 vežejo samo odzivnih elementov in z zmožnostjo tvorbe heterodimerov z retinoid-X-receptor. Taka interakcija lahko modulira intenzivnost transkripcijske odziv na ligand.

Večina naše razumevanje mehanizma delovanja steroidni hormoni tvorjena na osnovi študij in vitro ter in vivo, ki smo ga uporabili kot ligand označeno radioaktivnega estradiola. Vloga ER v razvoj raka na dojki je dobro raziskana v zadnjih 40 letih-ER je bil prvi steroid receptor je opisano v začetku leta 1960. Te študije kažejo številne skupne mehanizme delovanja steroidnih hormonov. Na splošno, vse protein jedrskih receptorjev ima podobno zgradbo - so sestavljene iz petih funkcionalnih domen, kot je prikazano na sl. 2-10, kot tudi.

Domain N-terminalni transaktivacije (A / B regija). Ta domena družine jedrnih receptorjev najbolj spremenljiva glede na zaporedje in dolžino. Lahko vsebuje od 20 (receptorja za vitamin D3) in 600 aminokislinskih ostankov (k mineralokortikoidov receptor). Značilno je, da obsega tako imenovano (TAT-1) za aktiviranje prepis funkcijo, ki sodeluje z drugimi komponentami jedrske transkripcijske strojev (npr coactivators) za začetek transkripcije ciljnega gena.

Osrednja domena DNA vezavni (P-regija). Regija, je aktivirati transkripcijo potrebna. To kodira dve motivi "cinkovega prsta" in označen z zelo visoko stopnjo homologije med vsemi jedrske receptorja. hormon vezanja na receptorje povzroča določene konformacijske spremembe v tej regiji, da se omogoči stik s ciljno gormonspetsifichnym gena receptorja elementa. Aminokislinska sekvenca nahaja med prvim in drugim "cinkov prst" (to je vijačnice prepoznavanja), ki je odgovorna za ustvarjanje določenega stik z DNA. Drugi "cinkov prst" stabilizira ta stik in poveča afiniteto receptorja za DNA.

Pritrdilni regija (D-regija). Drugo ime za to regijo - "tečaj regija" - poudarja, da je na tem mestu rotacijo, ki omogoča protein za spremembo svojega telesa po vezavi na ligand. Ta regija ustvari radarskega signala, pomembno receptor za prehod na jedra v odsotnosti liganda, ter vsebuje jedro lokalizacijo domeno (glukokortikoidni in receptorje progesterona) in / ali transaktivacije domeno (receptor za ščitničnega hormona ali glukokortikoidni).

Domena C-terminalni vezava ligandov (E regija). Ta regija je odgovorna za vezavo ustreznega liganda in receptorja dimerizacijo ali heterodimerizacijo. Prav tako vsebuje vezavno mesto toplotnega šoka proteinov in funkcijo transaktivacije (TAT-2), ki lahko sproži transkripcijo aktivnost. Za razliko od TAT-1 transkripcijske aktivnosti je odvisna od vezave na hormon. Konformacijske spremembe, ki so se pojavili po vezavi na ligand, zagotavljajo interakcijo z coactivators ali corepressors.