Sinteza in izločanje presnove ščitnice hormona

Folikularni celice sintetizirajo velike prekurzorski proteinski hormon (tiroglobulin), predelan iz krvi in ​​jodid kopičijo in izražajo receptorje na njihovi površini, ki se vežejo ščitnico stimulirajočega hormona (tirotropina, TSH), ki stimulira funkcijo rasti in biosintetičnih thyrocytes.

Video: Metabolic Diet

Sinteza in izločanje ščitničnih hormonov

Sinteza T₄ in T₃ tiroidni prehaja šest glavne korake:

1. aktivna prometna I^- skozi bazalne membrane v celico (krčev);
2. jodida oksidacijo in jodiranje ostankov tirozin v molekuli tiroglobulina (organifikacijo);
3. povezava dveh jodiranih ostankov tirozin, da se tvori iodothyronines T₃ in T₄ (Kondenzacija);
4. proteoliza tiroglobulin donosom proste iodotyrosines in iodothyronines v krvi;
5. dejodiranju od iodothyronines v thyrocytes ponovno prostega jodida;
6. intracelularni 5`-dejodiranju T₄ da se tvori T₃.

Za sintezo hormonov ščitnice zahteva prisotnost Nys funkcionalno aktivne molekule, tiroglobulina in ščitnice peroksidazo (TPO).

tiroglobulin
Tiroglobulin je velik glikoprotein sestavljen iz dveh podenot, od katerih je vsak sestavljen iz 5496 aminokislinskih ostankov. V tiroglobulina molekula vsebuje okoli 140 ostankov tirozin, ampak le štiri izmed njih so urejeni tako, da jih je mogoče pretvoriti v hormonov. Vsebnost joda tiroglobulina v območju od 0,1 do 1 masni%. V tiroglobulina, ki vsebuje 0,5% joda, obstajajo tri molekule T₄ in ena molekula T₃.
Tiroglobulin gen, ki se nahaja na daljšem kraku kromosoma 8, sestavljen iz približno 8500 nukleotidov in kodira prekurzor protein monomer a, ki vključuje signalni peptid 19 aminokislin. Izražanje gena tiroglobulina urejeno TTG. Po thyreoglobulin mRNA prevajanje v grobem endoplazemski retikulum (RER) tvorjen proteina vstopa v aparat Golgi, kjer je podvržen glikozilacijo in njene dimeri ekzotsitoznye pakiran v stekleničke. Potem, ti mehurčki varovalko z apical membrane celic, in tiroglobulin se sprosti v lumen folikla. Na meji koničnem membrano koloida zgodi in jodiranje ostankov tirozin v molekuli tiroglobulinskim.

ščitnice peroksidazo
TPO membrano vezan glikoprotein (MW 102 kDa), ki vsebujejo hem skupino, katalizira oksidacijo jodida ali joda s kovalentno vezavo tirozilnih ostankov tiroglobulina. TTG TPO gen poveča izražanje. Sintetizirano TPO razširja rezervoar delnico iz ekzotsitoznye mehurčkov (v aparaturo Golgi) in prenese na celično membrano apical. Tu, na meji z koloid, TPO katalizira jodiranje ostankov tirozilne tiroglobulina in kondenzacije.

Promet jodida
Promet jodid (T) s pomočjo thyrocytes kleti membranskih izvedenih NYS. Membranski vezan NYS napaja z energijo ionskih gradientov (pridobljen Na⁺, K⁺ -ATPaze), določa koncentracijo proste ščitnice jodida človeku 30-40-krat večja od njegove koncentracije v plazmi. Pod fiziološkimi pogoji NYS aktivirana TSH in patološko (Gravesova bolezen) - protitelesa, stimulira receptor TSH. NYS se sintetizira v rak žlez, želodca in dojke. Zato imajo tudi sposobnost jodid koncentracije. Vendar pa je njegova akumulacija v odsotnosti teh žlez preprečuje organifikatsii- TSH stimulira aktivnost Nys ni v njih. Velike količine jodida Nys inhibirajo aktivnost in izražanje njegovega gena (presnove avtoregulacijo mehanizem joda). Perklorat NYS tudi zmanjšuje aktivnost, ter se zato lahko uporablja v hipertiroidizma. NYS transportira v thyrocytes ne samo jodida, vendar pertehnetata (TCO₄^-). Radioaktivni izotop tehnecij v obliki Tc^99mO₄^- uporablja za skeniranje ščitnico in oceno absorbira aktivnosti.
Na apical membrano thyrocytes proteina lokalizira druge transportne jodid - pendrin ki nosi jodida koloid, kjer sintezo ščitničnih hormonov. Mutacije gena pendrina rešuje funkcijo proteina, povzroči sindrom golša s prirojeno gluhost (Pendred sindrom).

jodiranje tiroglobulina
Na meji z koloid tireotsitov jodidom v hitro oksidira peroksid vodoroda- to reakcijo katalizira TPO. Rezultat je aktivna oblika jodida, ki združuje tirosil ostanke tiroglobulina. Potrebna za reakcijo dobljeno količino vodikovega peroksida, po vsej verjetnosti z delovanjem NADPH oksidaze v prisotnosti kalcijevih ionov. Ta proces je spodbudila tudi TSH. TPO je sposobna, da katalizira jodiranje tirozilnih ostankov v drugih proteinov (npr, albumin in tireoglobulina fragmenti), temveč sta pripravljeni učinkoviti hormoni v teh proteinov.

Kondenzacija yodtirozilnyh ostanke tiroglobulin
TPO katalizira in združenje yodtirozilnyh ostanke tiroglobulin. Predpostavlja se, da je v tem postopku intramolekularno oksidacijo dveh jodiranega ostankov tirozin blizu drug drugega, ki je zagotovljena terciarno in kvarterno zgradbo tiroglobulina. Potem iodotyrosines hinolovy nastane intermediat ester, katerega cepitev povzroči pojav iodothyronines. Kondenzacija dveh ostankov diiodotyrosine (dit) v molekuli tvorjena tiroglobulin T₄, in DIT s kondenzacijo z ostankom monoiodotyrosine (MIT) - T₃.
Tiosečnina derivati ​​- propylthiouracil (PTU) in metimazol carbimazole - na principu kompetitivne inhibicije TPO. Zaradi svoje sposobnosti, da blokirajo sintezo ščitničnih hormonov, se ta orodja uporabljajo pri zdravljenju hipertiroidizma.

Proteolizo tiroglobulinskim in ščitničnega hormona izločanja
Mehurčki nastanejo na koničnem membrano thyrocytes, prevzamemo s pinocitozo tiroglobulina in prodrejo v celice. So združi v lizosome vsebujejo proteolize-litična encimov. Proteoliza tiroglobulin vodi do sproščanja T4 in T3, kot tudi neaktivne jodiranih tirozinov, peptidov in posamičnih aminokislin. Biološko so aktivni T4 in T3 razdeli v krov- DIT in MIT-Deyo diruyutsya in jodida hranijo v žlezi. TSH stimulira in presežek jodida in litijev zavira izločanje ščitničnih hormonov. V normalnih thyrocytes iz krvi se sprosti in majhna količina tiroglobulina. Ko število ščitničnih bolezni (tiroiditis, ščitnice gomoljev in Gravesova bolezen), je njena koncentracija v serumu močno povečala.

Dejodiranju v thyrocytes
MIT in DIT, tvorjen med sintezo ščitničnega hormona in proteoliznim tiroglobulina izpostavljena vnutritireoidnoy deiodinase (NADPH odvisen flavoprotein). Ta encim prisoten v mitohondrijih in mikrosomih in katalizira dejodiranju le MIT in DIT, vendar ne T₄ ali T₃. Glavni del poteče jodida ponovno uporabi pri sintezi tiroidnih hormonov, toda majhno količino še pronicanje iz thyrocytes v krvi.
Ščitnice je prisotna tudi 5`-deiodinase, ki pretvarja T₄ pri T₃. Ko se aktivira odpoved jodid in hipertiroidizem tega encima, kar vodi do povečane količine izločajo T₃ in s tem za izboljšanje metabolne učinke ščitničnih hormonov.

Kršitve sintezo in izločanje ščitničnih hormonov

Jod pomanjkljivost v prehrana in dednih napak
Razlog za nezadostno proizvodnjo ščitničnih hormonov lahko je pomanjkanje joda v prehrani in okvar genov, ki kodirajo proteine, ki sodelujejo pri biosintezi T₄ in T₃ (Disgormonogenez). Pri nizkih vsebnosti joda, in splošno proizvodnje zmanjšanje tiroidnih hormonov povečati razmerje MIT / DIT tiroglobulina in povečuje sorazmerno izločajo žleze T₃. Hipotalamus-hipofiza sistem reagira s pomanjkanjem hormonov ščitnice povečano izločanje TSH. To poveča velikost ščitnice (golša), ki more nadomestiti pomanjkanja hormonov. Vendar, če je tako nadomestilo ne zadošča, da razvije hipotiroidizem. Pri dojenčkih in majhnih otrocih lahko pomanjkanje ščitničnega hormona povzroči nepopravljivo škodo živčnega in drugih sistemov (kretenizem). Posebne dednih napak sintezo T₄ in T₃ podrobneje v poglavju o nestrupeno golša.

Učinek presežne joda na biosintezo ščitničnega hormona
Čeprav jodid potreben za ščitničnega hormona, da presežek zavira tri glavne faze njihovih proizvodov, zajemanje jodida jodiranje tiroglobulina (učinek Wolff-Chaikoff) in sekrecijo. Vendar pa normalno ščitnice Po 10-14 dneh "uhaja" iz inhibitorne učinke presežne jodida. Autoregulatory učinki jodida ščiti funkcijo ščitnice pred vplivi kratkoročnih nihanj vnosu joda.

} {Modul direkt4

Učinek presežne jodida ima pomembne klinične posledice, odvisno podlaga joda inducirane motnje delovanja ščitnice, in prav tako dovoljuje uporabo jodida za zdravljenje večjega števila bolezni svoje funkcije. Avtoimunski tiroiditis ali nekatere oblike dednih disgormonogeneza ščitnice izgubil sposobnost "pobeg" izpod zaviralnega učinka jodida in prebitka slednje lahko povzroči hipotiroidizem. Nasprotno pa nekateri pacienti z multinodular golše, Gravesova bolezen latentna in včasih celo v odsotnosti začetnih motenj v delovanju ščitnice, obremenitev jodida lahko povzroči hipertiroidizem (jod-Basedow pojav).

Promet ščitničnih hormonov

Oba hormonov v krvnem obtoku veže na beljakovine v plazmi se tvori. Obvez, ali prosto, je le 0,04% T₄ in 0,4% T₃, in ti zneski lahko prodrejo tarčne celice. Tri glavne transportne beljakovine teh hormonov so tiroksina vezavni globulin (TBG), transtiretin (prej znan kot tiroksina vezave prealbumin - LSPA) in albumin. Vezave na plazemske proteine ​​določa dostavo v vodi slabo topna iodothyronines do tkiva, njihovo enakomerno porazdelitev v ciljnih tkivih, kot tudi njihove visoke ravni v krvi s stabilnim 7-dnevni t_1/2 plazma.

Tiroksina globulina, ki veže
TBG se sintetizira v jetrih in je glikoprotein družine serpinov (zaviralcev serinske proteaze). Sestoji iz enojni polipeptidni verigi (54 kDa), na katerega sta vezana, štiri ogljikohidratnih verig, običajno vsebujejo okoli 10 ostanke sialične kisline. Vsaka molekula TSH vsebuje eno vezavno mesto za T₄ ali T₃. Koncentracija TSH v serumu je 15-30 mg / ml (280-560 nmol / L). Ta protein ima visoko afiniteto za T₄ in T₃ in se veže približno 70% prisotnega v krvi ščitničnih hormonov.
Vezava ščitničnih hormonov s TSH vznemirja prirojenih okvar njene sinteze, v nekaterih fizioloških in bolezenskih stanj, kot tudi pod vplivom številnih zdravil. ZTP okvare pojavi pri frekvenci 1: 5000, in za nekatere etnične in rasne skupine značilnih posebnih izvedb tega patologije. Podedovali kot-X vezana recesivna lastnost, da pomanjkanje TSH veliko bolj pogosta pri moških. Kljub nizki ravni celotne T₄ in T₃, vsebnost prostih ščitničnih hormonov ostane normalna, kar določa evtirotične nosilci poškodbe. Prirojeno pomanjkanje TBG je pogosto povezana s prirojenim pomanjkanjem kortikosteroidi veže globulin. V redkih primerih, prirojeno TBG presežek celotne ravni krvnega ščitničnega hormona povečana, vendar je koncentracija prostega T₄ in T₃ Še enkrat, še vedno normalno, in državni mediji napaka - kljub normalnemu delovanju ščitnice. Nosečnost, so-estrogen izločajo tumorjev in estrogensko terapijo spremlja povečanje vsebnosti sialne kisline na molekulo TSH, ki upočasnjuje presnovni pred in povzroči povečano seruma. V večini sistemske bolezni TSH vodne tehtnice snizhaetsya- levkocitov proteaze cepitev proteina in zmanjša afiniteto za ščitničnega hormona. Tako zmanjšali celotno koncentracijo ščitničnega hormona v hude bolezni. Nekatere snovi (androgenov, glukokortikoidi, danazol, L-asparaginaza) zmanjša koncentracija TSH v plazmi, medtem ko drugi (estrogena, 5-fluorouracil) se poveča. Nekateri izmed njih [salicilate, visokih odmerkov fenitoina fenilbu-tazon in furosemid (intravensko dajanje)] sodeluje z TBG izpodrine T₄ in T₃ iz zvezi s tem proteinom. V takšnih okoliščinah je hipotalamus-hipofiza sistem ohranja koncentracijo prostih hormonov v normalnih mejah z zmanjšanjem celotne serum. Povečanje stopnje prostih maščobnih kislin pod vplivom heparinom (stimulirajočega lipoprotein lipaze) vodi tudi k premikom tiroidnih hormonov pri vezavi z TBG. In vivo lahko zmanjša splošno raven ščitničnih hormonov v krvi, vendar vitro (npr pri izboru krvi skozi kanilo napolnjene s heparinom), vsebnost prostega T₄ in T₃ povečuje.

Transtiretina (tiroksina vezavni prealbumin)
Transtiretin, kroglaste polipeptid z molekulsko maso 55 kDa, ki je sestavljen iz štirih identičnih podenot, od katerih je vsak sestavljen iz 127 aminokislinskih ostankov. Veže 10% prisotnih krvi v T₄. Njegova afiniteto za T₄ red velikosti večja od T₃. Kompleksi tiroidnih hormonov pri transtiretina hitro disociira, transtiretin, zato vir dostopnih T₄. Včasih je dedna izboljšanje afinitete proteina na T₄. V takih primerih, raven celotnega T₄ postavljeno, vendar koncentracija prostega T₄ To je še vedno normalno. Evtirotične hyperthyroxinemia opazili tudi v zunajmaternične proizvodnjo transtiretina pri bolnikih s tumorji trebušne slinavke in jetra.

albumin
Albumin veže T₄ in T₃ z nižjo afiniteto, kot TSH ali transtiretin, vendar zaradi svoje visoke koncentracije v plazmi je povezana s to kar 15% tiroidnih hormonov, prisotnih v krvi. Hitra disociacija kompleksov T₄ in T₃ albumina omogoča pomemben vir beljakovin za hormonsko brez tkiva. Hypoalbuminemia, značilna nefrozo ali cirozo povezana z nižjimi stopnjami splošnega T₄ in T₃, vsebina pa je brez hormonov še naprej normalno.

Ko disalbuminemicheskoy hyperthyroxinemia družinsko (avtosomno dominantna napaka) 25% albumina imajo večjo afiniteto za T₄. To vodi v povečanje skupne ravni testosterona₄ serumska koncentracija ob vzdrževanju normalne euthyrosis in prostega hormona. Afiniteto albumina na T₃ V večini teh primerov ne spremeni. Variante ne vežejo albumin, so tiroksin analogi uporabljajo v številnih sistemov, imunološko določanje prostega T₄ (St.₄) - tako raziskava imetnikov povezanih napak lahko dobimo lažno zvišane kazalnike ravni prostega hormona.

Presnova ščitničnih hormonov

Normalna ščitnica izloča dan približno 100 nM T₄ in okoli 5 nmol T₃- dnevnih izločanje biološko neaktivnega povratne T₃ (pT₃) Je manj kot 5 nM. Osnovni znesek T₃, prisotna v plazmi, ki ga tvori 5`-monodeyodirova-vanje zunanjega obroča T<sub>4</sub> v perifernih tkivih, zlasti v jetra, ledvice in skeletnih mišicah. od T<sub>3</sub> Ima večjo afiniteto za jedrnih receptorjev ščitnice hormonov kot T<sub>4</sub>, 5`-monodeyodirova-niz slednjih vodi do tvorbe hormona iz večjega metabolične aktivnosti. Po drugi strani pa, 5 notranjim obročem dejodiranju T₄ vodi do tvorbe 3,3`, 5`-trijodotironina ali pT₃, brez metabolične aktivnosti.
Tri deiodinase ki katalizirajo te reakcije se razlikujejo v svoji tkivni lokalizacije, specifičnost substrata in dejavnostjo po fizioloških in bolezenskih stanj. Največje število 5`-deiodinase tipa 1 najdemo v jetrih in ledvicah, ter nekoliko nižja - v ščitnici, skeletnih in srčne mišice in drugih tkiv. Encim vsebuje selenotsisteinovuyu skupino, pri čemer, morda je njegova aktivna središče. To 5`-deiodinase tipa 1 tvori glavni znesek T₃ plazma. Aktivnost tega encima povečuje z hipertiroidizma in hipotiroidizem zmanjšane. PTU tiosečnina derivata (vendar ne metimazol) in antiaritmiki amiodaron in jodirani rentgenskega kontrastnega sredstva (npr natrijeva sol iopodovoy kislina) zavira 5`-deiodinase tipa 1. Transformacija T<sub>4</sub> pri T<sub>3</sub> zmanjša in pomanjkanje selena v prehrani.
Encimski 5`-deiodinase tipa 2 je izražena predvsem v možganih in hipofize in zagotavlja konstantno intracelularni T₃ v centralnem živčnem sistemu. Encim je zelo občutljiva na raven T₄ v plazmi in zmanjšanje te stopnje se spremlja hitro povečanje koncentracije 5`-deiodinase tipa 2 pri možganov in hipofize, in da vzdržuje učinek koncentracije T<sub>3</sub> v nevronih. Nasprotno, ko je raven T<sub>4</sub> Vsebnost plazma tipa 5`-deiodinase 2 zmanjša in možganskih celicah so deloma zaščitena pred učinki T₃. Tako hipotalamusa in hipofize, da se odzove na nihanja v stopnji T₄ sprememba plazemske aktivnosti 5`-deiodinase tipa 2. Aktivnost tega encima v možganih in hipofize vpliva tudi pT<sub>3</sub>. Alfa-adrenergični spojine stimulirajo 5`-deiodinase tipa 2 pri rjavega adipoznega tkiva, a jo je fiziološki pomen tega učinka ni jasen. Skozi posteljico horionskega membrane in glialne celice CŽS prisoten 5-deiodinase tipa 3, ki pretvori T₄ RT₃, in T₃ - v 3,3`-diiodothyronine (T₂). Stopnja Tip deiodinase 3 narašča z hipertiroidizma in hipotiroidizmom zniža, ki ščiti plod in možgane od viška T₄.
Na splošno velja, deiodinase opravlja trojno fiziološke funkcije. Prvič, nudijo priložnost za lokalno tkivo in modulacijo znotrajcelične delovanja ščitničnih hormonov. Drugič, prispevajo k prilagajanju telesa za spreminjanje pogojev, kot so kronične ali jod bolezni pomanjkanja. Tretjič, uravnavajo delovanje ščitničnih hormonov v zgodnjih fazah razvoja številnih vretenčarjev - od dvoživk na ljudi.
Dejodiranju podvržemo do okoli 80% T₄35% pretvorimo T₃ in 45% - Tadžikistanu₃. Preostali del je inaktiviran, povezuje z glukuronsko kislino v jetrih in izloča v žolču, kot tudi (v manjši meri), ki ga povezuje z žveplovo kislino v jetrih ali ledvicah. Druga presnovna deaminacija Reakcijsko vključujejo alaninske stranske verige (Nastalo derivati ​​tirouksusnoy kisline, tvorjene z nizko biološko aktivnostjo) dekarboksilacijo ali delitev estrske vezi, da se tvori neaktivne sestavine.

Zaradi vseh teh presnovnih transformacij dnevni izgubil okoli 10% celotne (približno 1000 nmol) T₄, je vsebovala ščitnice, t_1/2 plazma je 7 dni. T₃ veže na plazemske proteine ​​z nižjo afiniteto, zato rotacija pojavi hitreje (t_1/2 plazma - 1 dan). Skupaj pT₃ telo ni zelo razlikuje od T₃, vendar je posodobljen hitreje (t_1/2 v plazmi samo 0,2 dni).